2型糖尿病的胰岛素治疗课件.ppt

2型糖尿病的胰岛素治疗,中山大学附属第二医院内分泌科杨川,胰岛素的发现者,Macleod and Clowes,Banting and Best,第一个胰岛素的应用者（1）,第一个胰岛素的应用者（2）,14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射-注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射-血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素的生物合成,翻译,储存在同一个分泌颗粒中，总储存量为300U,胰岛素结构基因,mRNA,前胰岛素原,核糖体,胰岛素原(86个氨基酸),内质网,折叠,锌-胰岛素原六聚体,锌-胰岛素六聚体C肽(31个氨基酸),酶,高尔基体,酶,胰岛素的分泌,通过细胞胞泌作用，释放入血液基础分泌量：24U，进餐刺激：24UCa+增加微管微丝活动，加速细胞颗粒的移动细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式,胰岛素的分泌时相,第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右,时间 (分钟),血浆胰岛素U/L,影响胰岛素释放的因素 I,营养物葡萄糖：有效刺激阈浓度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳反应浓度范围：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增强葡萄糖对胰岛素分泌的刺激作用。神经系统植物神经系统：交感神经兴奋，升糖激素释放增大，血糖升高；副交感神经(迷走神经)兴奋时，如餐后血糖升高刺激迷走神经可引起胰岛素分泌增大，血糖下降；中枢神经神经肽,内分泌激素胰岛激素：胰升血糖素、生长抑素；胃肠激素：胰泌素、胆囊收缩素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺等药物：如离子通道活性剂钾离子通道激动剂：如多种降压药、长压定、利尿剂钾离子通道阻滞剂：如磺脲药；钙离子通道激动剂钙离子通道阻滞剂：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等,影响胰岛素释放的因素 II,其它：饥饿：糖代谢减慢，胰岛素分泌减少运动：使外周组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛素分泌减少；年龄：衰老使胰岛B细胞葡萄糖的反应性下降，胰岛素快速反应迟钝。,影响胰岛素释放的因素 III,胰岛素的代谢与分解,结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长半衰期4-5分钟清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2,药用胰岛素种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰岛素 胰岛素类似物,胰岛素按作用时间分类,超短效速效胰岛素类似物： Aspart(诺和锐), Lispro(优泌乐)短效胰岛素可溶性胰岛素:中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液长效胰岛素锌悬浊液: PZI长效胰岛素类似物 : Detemir，Glargin,胰岛素使用适应证,1型糖尿病2型糖尿病口服药无效者急性并发症或严重慢性并发症应激情况(感染,外伤,手术等)严重疾病 (如结核病)肝肾功能衰竭妊娠糖尿病各种继发性糖尿病(胰腺切除,肾上腺皮质激素增 多症,慢性钙化性胰腺炎等等),胰岛素治疗观念的改变,胰岛素治疗不再被认为是长期口服降糖药联合治疗失败后的最终手段，而是为了达到血糖控制目标而宜早使用的治疗方法；短期胰岛素强化治疗具有快速控制血糖和显著改善胰岛功能的作用；胰岛素治疗方式力求模拟生理性胰岛素分泌模式。,2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案,20,10,0,10,20,30,2 型糖尿病的自然病程,Adapted from International Diabetes Center (IDC). Minneapolis, Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,UKPDS 研究中 细胞功能的渐进恶化,0,20,40,60,80,100,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,1,2,3,4,5,6,年限,-细胞的功能 (% ),Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理,UKPDS研究中HbA1c的变化,Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.,9,8,7,6,正常范围,ADA控制目标,ADA 建议行动目标,0,0,3,6,9,随机化后的年限,12,18,常规治疗,强化治疗,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,Median HbA1c (%),在2型糖尿病中严格的血糖控制的临床益处,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.Ohkubo Y, Kishichikawa H, Araki E, et al. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103-117.,随着糖尿病病程的进展多数的2型糖尿病患者最终都将通过胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制,2型糖尿病 细胞功能缺陷的特征,餐后胰岛素分泌缺陷 第1时相分泌减弱，第2时相分泌延迟；胰岛素脉冲式分泌受损；选择性的葡萄糖刺激的胰岛素分泌缺陷；葡萄糖强化作用下降；血中胰岛素原水平升高。,第1时相分泌,指静脉注射25克葡萄糖（50葡萄糖50ml），分别测定0、3、4、5分钟胰岛素浓度AIR3-5=(I3min+I4min+I5min)/3-I0min,早期胰岛素分泌,在OGTT实验中，口服75克葡萄糖，分别测定0，30，60，120和180分钟胰岛素及血糖浓度；早期胰岛素分泌是指以30分钟胰岛素浓度（增值）和血糖浓度（增值）的比值，实际上包括了第1时相和部分第2时相胰岛素分泌的过程。I30/G30=(I30MIN-I0MIN)/(G30MIN-G0MIN),“休息疗法”的概念,采用抑制 细胞分泌或减少 细胞压力的手段使 细胞休息，从而促进 细胞的功能恢复以达到延缓糖尿病自然病程的进展和稳定糖尿病病情的作用。强制性 细胞休息 二氮嗪及其类似物（ 细胞KATP开放剂）抑制 细胞分泌。减少 细胞负担和降低葡萄糖毒性使 细胞得到休息 胰岛素增敏剂 胰岛素强化治疗,有关“休息疗法”的证据,Ilkova将胰岛素泵用于13例新诊断的2型糖尿病，这些病人饮食运动治疗3-6周血糖控制无效。胰岛素强化治疗2周后，9/13例病人只用饮食及运动控制良好血糖44周；祝方、纪立农等22例新诊断的2型糖尿病强化治疗2周后，15例不用药物控制血糖良好6个月；翁建平等36例2型糖尿病强化治疗2周后，其中35例 细胞功能得到良好的改善。,2002年西太平洋地区2型糖尿病治疗指南中胰岛素的适应症,一线用药：（1）糖尿病发病时表现为非常高的血糖水平，特别是体重减轻明显的患者；（2）口服降糖药物治疗反应差并且伴有体重减轻或持续性高血糖的病人；（3）难以分型的消瘦的糖尿病人；联合用药： 进行合理的饮食治疗和口服降糖药物治疗仍然未达到良好控制目标的患者,一线用药(替代治疗、胰岛素强化治疗),胰岛素强化治疗适应证,1型糖尿病妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型糖尿病病人（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）妊娠合并糖尿病,胰岛素强化治疗的禁忌证,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 b阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者,胰岛素强化治疗的注意点（1）,基础胰岛素设定：NPH:起效时间3小时，达峰时间68小时，持续时间1416小时。NPH睡前剂量设定要个体化，逐渐调至满意剂量。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意基础量设置过大：可能造成夜间低血糖,胰岛素强化治疗的注意点（2）,餐前量的设定：基础铺垫好，餐前R不应过大强化治疗的胰岛素日剂量： 应在生理剂量范围。 过低，不利于血糖控制 过高，外源性高胰岛素血症，易发生低血糖及体重增加,每天二次胰岛素方案（1）,两次注射/日:两次预混胰岛素或自己混合短效中长效胰岛素 优点：简单注意点： 1）早餐后2h血糖满意时11Am左右可能发生低血糖 2）午饭后血糖控制可能不理想，考虑加用口服药，如a糖苷酶抑制剂或二甲双胍， 3）晚餐前NPH用量过大，可能导致前半夜低血糖 4）晚餐前NPH用量不足，可导致FPG控制不满意,每天二次胰岛素方案（2）,Regular,NPH,B,S,L,HS,胰岛素的作用,B,每天二次胰岛素方案（3）,Henry, et al. Diabetes Care. 1993;16:21-31.,200,400,100,300,0,0,200,600,1000,400,800,0600,0600,1800,2400,1200,0600,0600,1800,2400,1200,血浆葡萄糖,B,L,S,mg/dL,pmol/L,B,L,S,预混胰岛素,血胰岛素水平,预混胰岛素,强化治疗方案（2）,三次注射 早餐前 午餐前 晚餐前 R R R + NPH接近生理状态 注意点： 量大时 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前 量小时 FBG控制不好,强化治疗方案（3）,四次注射 R R R NPH 睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗,每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）,Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.,0,300,250,200,150,100,50,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,0800,1200,1600,2000,2400,0400,0800,血浆葡萄糖,血胰岛素水平,R,N,R,R,0,300,200,100,正常对照,OHA治疗,三短一中胰岛素治疗8周,mg/dL,pmol/L,B,L,S,B,L,S,R,N,R,R,HS,HS,强化治疗方案（4）,五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前两次NPH占3050日剂量，三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式,胰岛素强化治疗新模式的基础,胰岛素及其类似物的研究进展；胰岛素给药方式的进展,胰岛素类似物,指氨基酸序列与人胰岛素有少量的改变，但能与胰岛素受体结合，功能及作用与人胰岛素相似的药物主要有超短效胰岛素、超长效胰岛素两大类。,速效胰岛素类似物,目前药用的胰岛素均为含锌的六聚体，吸收和代谢比单体胰岛素慢胰岛素B链第28位是容易聚合的关键部位(B28是脯氨酸)，使用基因重组技术,将该位置氨基酸进行替换替换后使其表现出单体胰岛素的特性- 与锌离子的亲和力较低, 吸收快, 代谢快，作用时间短,超短效胰岛素类似物的种类,Insulin Aspart, 商品名诺和锐, 丹麦诺和诺德公司生产Insulin Lispro， 商品名优泌乐，美国礼来公司生产,诺和锐单个氨基酸替代,Aspart(诺和锐) 与Lispro的区别,23 24 25 26 27 28 29 30,Insulin,Aspart,Lispro,23 24 25 26 27 28 29 30,胰岛素类似物Insulin Lispro的特性,结构：B链的28和29的Pro与lys调换位置结果：起效快由6聚体变为单体的速度加快，吸收加快,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后1小时和2小时血糖，更好的降低HbA1c 的效果低血糖发生较少更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,长效胰岛素类似物的种类,Insulin Detemir,丹麦诺和诺德公司生产Insulin glargine，安万特公司生产,长效胰岛素类似物-Insulin detemir,长效胰岛素类似物,Detemir可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可与细胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。 上述Detemir -白蛋白复合物延长了胰岛素半衰期。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖,长效胰岛素类似物-Insulin glargine,胰岛素B链C末端延长两个精氨酸；A链第21位天门冬氨酸改为甘氨酸等电点稍微偏移，在生理PH值体液中溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收，血胰岛素浓度相对24小时恒定，无明显高峰,基础量餐时量模式,长效胰岛素类似物加超短效胰岛素类似物；胰岛素泵的应用,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),基础量餐时量模式给药吸收模式,8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素泵治疗,采用连续皮下胰岛素输注方式符合生理需要适用于： 1型糖尿病患者 脆性糖尿病 妊娠糖尿病 糖尿病人大型手术 急危重糖尿病人抢救缺点：费用相对昂贵,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,胰岛素强化治疗组:视网脉病变危险76%,进展54%,增殖性视网脉病变等47%;尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险54%;临床神经病变发生率60%,2型糖尿病胰岛素强化治疗,日本熊本（Kumamoto）110例2型DM 6年研究,INS强化治疗: 强化组 对照组 p视网脉病变发生 7.7% 32% 0.039视网脉病变恶化 19.2% 44% 0.049DM肾病发生 7.7% 28% 0.03原DM肾病加重 11.5% 32% 0.044,英国UKPDS 结果,5102例DM2治疗研究, 强化治疗可使:DM任何并发症发生 25%微血管病变 25% P = 0.0099心肌梗塞 16% P = 0.052白内障摘除 24% P = 0.046视网膜病变 21% P = 0.015白蛋白尿 33% P = 0.0006,胰岛素强化治疗初始剂量的确定,按病情轻重估计:全胰切除病人日需要40-50单位；多数病人可从每日18-24单位国外主张 1型病人按0.5-0.8u/Kg体重,不超过1.02型初始剂量按0.3-0.8u/Kg体重,胰岛素强化治疗，胰岛素一日量分配,早餐多 中餐少 晚餐中量 睡前小RI 2530% RI1520% RI 2025% NPH20%胰岛素泵（CSII） 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量进食),联合治疗（胰岛素口服降糖药）,联合治疗方案,继续保持原有OHA剂量（或最终适当减量），同时增加睡前胰岛素（610U） 130%标准体重,70/30 预混胰岛素 (晚餐)每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素剂量假如 FBG 180 mg/dL，则增加 4 U 假如 FBG 140 mg/dL，则增加 2 U 争取达到血糖控制目标（FBG 120 mg/dL，HbA1c 7) ，假如仍然无法达标，则停用OHA开始每天二次直至每天多次胰岛素治疗,OHA与胰岛素联合治疗的协同或补充作用,磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放二甲双胍（Metformin）：在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取-糖苷酶抑制剂 ：延缓餐后葡萄糖的吸收,白天OHA睡前胰岛素（ BIDS ）, 维持原OHA治疗方案 睡前 (22:00), NPH (H), 0.1u 0.2u/kg （或晚餐时应用预混胰岛素）,在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据,能减少夜间肝糖异生,降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前（10pm）用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7am），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷,0600,1200,1800,2400,0600,BIDS治疗方案,Holman, et al. Diabet Med. 1987;4:457-462.,磺脲类降糖药,正常对照,磺脲类降糖药睡前胰岛素,B,L,S,磺脲/胰岛素联合用药的汇萃分析:,Johnson JL, et al. Arch Intern Med. 1996;156:259-264.,*,P,0.05 vs. baseline value,1.4,-0.6,-0.25,0.8,-2.5*,-1.1*,-3,-2,-1,0,1,2,Fasting Serum Glucose,HbA1c (%),Weight (kg),Change From Baseline Values,Sulfonylurea + Insulin,Insulin Only,胰岛素 + 双胍: Effect on HbA1c,Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.,HbA1c (%),胰岛素 + 双胍:,Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.,Insulin (U/kg),P,Ins +Placebo,15 mg QD,30 mg QD,0.3,1.0,1.3,Placebo-adjusted at 30 mg 1.0%,Placebo-adjusted at 4 mg BID 1.3%,胰岛素 +噻唑唍二酮:Effects on HbA1c,Insulin + Pioglitazone,Insulin + Rosiglitazone,Change of Mean HbA1c (%),Rubin, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A110; Raskin, et al. Diabetes. 1999;48(suppl 1):A95.,Ins +Placebo,2 mg BID,4 mg BID,Change of Mean HbA1c (%),1,0,1,2,1,0,1,2,0.1,0.6,1.2,胰岛素 + 双胍或噻唑唍二酮*:Effects on Plasma Glucose,*Troglitazone was the glitazone used in this study, but is no longer FDA-approved for clinical use.Yu, et al. Diabetes. 1999;48:2414-2421.,0800,1200,1600,2400,0800,Metformin,Continuous insulin infusion,1000,600,400,200,0,Glitazone,Plasma Glucose (mg/dL),800,1000,600,400,200,0,Plasma Glucose (mg/dL),800,0800,1200,1600,2400,0800,Continuous insulin infusion plus metformin,Time of Day,Time of Day,Yki-Jrvinen, et al. Ann Intern Med. 1999;130:389-396.,各种 OHA 睡前NPH方案 (FINFAT Study),0,2,1, 1.9,3.9,0.9,3.6,4.6,24,20,36,53, 2.5, 2.1, 2.0,(2/24),8,(5/24),21,(1/24),4,(0/24),0,4,3,5,3,2,1,0,0,20,40,60,0,5,15,10,25,20,睡前 NPH + :,优降糖,二甲双胍,优降糖 + 二甲双胍,早晨 NPH,HbA1c (%),体重 (kg),退出率 (%),胰岛素剂量 (U),胰岛素补充治疗转换至强化治疗,外源胰岛素用量接近生理剂量时改成替代治疗先停用口服药改为INS 替代治疗INS替代后，日剂量需求大（IR 状态）再联合口服药治疗：如增敏剂，a糖苷酶抑制剂,空腹及餐后血糖达满意控制水平全日胰岛素总量已减少到30u以下空腹血浆C肽0.4nmol/L餐后C肽0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除,2型糖尿病患者短期胰岛素强化治疗后，考虑重新恢复口服药治疗指证,总结：,胰岛素治疗不再被认为是长期口服降糖药联合治疗失败后的最终手段，而是为了达到血糖控制目标而宜早使用的治疗方法。胰岛素在2型糖尿病中可以作为1线用药，也可以联合用药；因人而异，灵活应用。,谢谢大家,