外周神经系统药物课件.ppt

编辑版ppt,1,植物神经系统（自主神经系统）,运动神经系统,交感神经,副交感神经,外周神经系统,传入神经系统,传出神经系统,第三章 外周神经系统药物,外周神经系统由 12对脑神经，31对脊神经和内脏周围神经系统组成。,中枢神经系统包括位于椎管内的脊髓和位于颅腔内的脑，是反射活动的中心部位。,内脏周围神经系统包括交感神经和副交感神经。,节前纤维：胆碱能神经节后纤维：肾上腺素能神经,节前纤维：胆碱能神经节后纤维：胆碱能神经,胆碱能神经,编辑版ppt,2,Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素,乙酰胆碱和去甲肾腺素是传出神经系统的神经递质,编辑版ppt,3,外周神经系统药物按作用分为：,拟胆碱药（胆碱受体激动剂）抗胆碱药（胆碱受体拮抗剂）拟肾上腺素药（肾上腺素能激动剂）抗肾上腺素药（多用于治疗心血管疾病）抗组胺药（包括抗过敏药和抗溃疡药）局部麻醉药（作用于传入神经）,抗过敏药即H1受体阻断剂抗溃疡药即H2受体阻断剂,抗肾上腺素药属于循环系统药物；抗溃疡药属于消化系统药物。,编辑版ppt,4,第一节 拟胆碱药,拟胆碱药：是一类与乙酰胆碱作用相似的药物，能激动胆碱能神经支配的效应器、神经节、神经肌肉接头等部位的胆碱受体，产生拟胆碱作用。,胆碱受体按对其天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同，分为两类：毒蕈碱型胆碱受体，简称M胆碱受体 烟碱型胆碱受体，简称N胆碱受体,编辑版ppt,5,N胆碱受体主要分布在神经节细胞和骨骼肌细胞处，释放乙酰胆碱。又可分为N1和N2两种亚型。 N1：神经节，肾上腺髓质 N2：骨骼肌,M胆碱受体主要分布在节后副交感神经支配的外周效应器组织处和少数释放乙酰胆碱的交感神经节后纤维。也可分为M13三种亚型。M1受体：胃壁细胞、神经节和中枢神经系统 M2受体：心脏、脑、自主神经节和平滑肌 M3受体：外分泌腺、平滑肌、血管内壁、脑和自主神经节,编辑版ppt,6,1.乙酰胆碱,乙酰胆碱为胆碱能神经递质。药用的乙酰胆碱为人工合成品。,分类：胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂,一、药物的分类与发展,（一）胆碱受体激动剂,编辑版ppt,7,乙酰胆碱脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的乙酰胆碱易在乙酰胆碱酶的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,由于乙酰胆碱在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。乙酰胆碱主要作为药理学研究的工具药。,编辑版ppt,8,(1)季氨基部分N原子被P、As、S、Se原子取代后所成的正离子衍生物，活性均降低N原子被C原子取代后活性消失N原子上取代基以甲基为最好，3个甲基逐次被H原子取代形成的叔胺、仲胺、伯胺活性依次降低对于高度柔性的分子，N原子上取代基越大，活性越低，3个甲基均被乙基取代后转为抗胆碱活性；对于刚性分子（如吡咯，哌啶等取代）则相反，叔胺活性大于季铵盐。,2. 对乙酰胆碱进行化学结构修饰：,编辑版ppt,9,(2)亚乙基桥部分五原子规则：N原子与乙酰基末端H原子之间不超过5个原子的距离，主链延长，活性降低亚乙基桥链上的H原子若被烷基取代，活性降低；被一个甲基取代，空间位阻增加，不易水解，作用时间延长；甲基取代在位，对N受体作用大于M受体，取代在位，转变为M受体激动剂,编辑版ppt,10,(3)乙酰氧基部分乙酰氧基被丙酰基、丁酰基取代，活性降低H原子被芳环或大分子量基团取代，转为抗胆碱活性以不易水解的基团取代乙酰氧基，活性增强，可以口服，如卡巴胆碱,乙酰胆碱的分子中氨甲酰基取代乙酰氧基，得到卡巴胆碱,编辑版ppt,11,乙酰胆碱酯酶存在于胆碱能神经突触后膜上、红细胞和肌肉组织中，水解乙酰胆碱速度最快。,（二） 乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药,乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。,乙酰胆碱酯酶抑制剂一般为酯类，与酯酶的亲和力比乙酰胆碱强，从而使酶失去水解能力。,编辑版ppt,12,分类：1. 经典抗胆碱酯酶药，药物本身为胆碱酯酶催化反应的底物，如溴新斯的明2. 非经典抗胆碱酯酶药，药物本身不是胆碱酯酶催化反应的底物，只是在一段时间内占据酶的活性中心，使其不能水解乙酰胆碱,主要治疗青光眼、重症肌无力、老年痴呆。,作为药物，必须是可逆性的抑制剂，如为不可逆抑制剂，会导致乙酰胆碱在体内的长期大量聚积，引起中毒。eg:有机磷农药,编辑版ppt,13,卡巴胆碱是完全拟胆碱药，无选择性，既作用于M受体，又作用于N受体。作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。,1.卡巴胆碱,氯化氨甲酰基胆碱,青光眼是指眼内压力或间断或持续升高的一种眼病。持续的高眼压可给眼球各部分组织和视功能带来损害，造成视力下降和视野缩小。如不及时治疗，视野可全部丧失甚至失明。,二、代表药物,编辑版ppt,14,2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱,氯醋甲胆碱和氯贝胆碱，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M胆碱作用与乙酰胆碱相当，N胆碱作用大大减弱，为选择性M胆碱受体激动剂。氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过速。氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。,结构特点：为季铵盐阳离子，符号五原子规则,编辑版ppt,15,3. 硝酸毛果芸香碱,4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-乙基-二氢-2-(3H)-呋喃酮硝酸盐,是一种从毛果芸香属植物中提取的生物碱，为叔胺类化合物，水溶液稳定，现已能人工合成。,无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味略苦，在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。,结构特点：具有咪唑环和呋喃内酯环，两个手性碳原子，呈顺式构型,编辑版ppt,16,毛果芸香碱遇光易变质。结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，失效。,毛果芸香碱能选择性地激动M胆碱受体，对汗腺、唾液腺的作用特别强，有缩小瞳孔、降低眼内压的作用。临床上用于治疗原发性青光眼。,加热或在碱性溶液中温热可发生差向异构化，得到无活性的异毛果芸香碱。,编辑版ppt,17,4. 溴新斯的明,溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯胺,白色结晶性粉末，无臭，味苦，在水中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中几乎不溶。,结构特点：具有季铵类结构,编辑版ppt,18,可逆性的胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌和骨骼肌的作用。,代谢：口服在胃肠道会部分破坏，所以口服剂量远大于注射剂量,用途： 临床上用于治疗重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等，并可作为肌肉松弛药中毒时的解毒剂。,编辑版ppt,19,溴新斯的明的发现,编辑版ppt,20,合成路线,(CH3)2SO4,NaOH,(CH3)2NCOCl,BrCH3,甲基化反应，羟基和氨基都可发生，但氨基活性更强，优先反应,成盐反应，酚羟基弱酸性，成盐后利于酰化反应,酰化成酯,成盐反应，与溴甲烷成季铵盐,编辑版ppt,21,是从石蒜科植物中提取的一种生物碱。,5. 氢溴酸加兰那敏,能透过血脑屏障，对中枢神经系统作用较强，能明显抑制大脑皮层乙酰胆碱酯酶，提高大脑皮层乙酰胆碱浓度，还可用于治疗老年性痴呆。,是长效胆碱酯酶抑制剂，作用较弱，能够恢复受阻的神经肌肉传导，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。临床上用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。,编辑版ppt,22,开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病（即老年痴呆症）的某些症状。,他克林为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对阿尔茨海默病症状有惊人的改善，1993年被美国FDA批准，成为第一个用于治疗阿尔茨海默病症的药物。,编辑版ppt,23,第二节抗胆碱药,胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用抑制乙酰胆碱的生物合成或释放阻止乙酰胆碱受体的作用的方法治疗。目前主要是第二种。,抗胆碱药与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了乙酰胆碱或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用.,按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为:M受体拮抗剂：用作抑制腺体分泌，解痉止痛药和散瞳药（颠茄类生物碱） N1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病，作降压药N2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药（肌肉松弛药）,编辑版ppt,24,一 M受体拮抗剂1. 提取得到颠茄类生物碱从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的颠茄生物碱，用于临床的有阿托品()-莨菪碱)、(-)-东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。都是由不同的有机酸与莨菪醇形成的酯。,莨菪醇的基本结构骨架为莨菪烷( 托烷) ，莨菪烷为二环桥烃。,8-甲基-8-氮杂二环3.2.1辛烷,编辑版ppt,25,颠茄科生物碱类构效关系：,上述生物碱的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子结构中6,7位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而6位或莨菪酸位羟基的存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。,6,6,7,因此中枢作用：东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱,7,7,6,编辑版ppt,26,如溴甲阿托品(胃疡平)，对胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。如甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱等药物胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。,2. 半合成改造,天然颠茄碱脂溶性大，对中枢副作用大。为降低中枢副作用，将叔氮原子季铵化，制成季铵盐，不易透过血脑屏障，可以降低中枢副作用。,编辑版ppt,27,分析阿托品和乙酰胆碱的结构：,3. 合成M受体拮抗剂,发现两者有相似性，都有氨基醇酯结构，只是阿托品的酰基部分带有较大取代基苯基，这对M受体阻断功能十分重要。,后来发现酯键并不是抗胆碱活性所必需，可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵，因此设计合成了取代乙酸氨基醇酯类、氨基酰胺类、氨基醇类、氨基醚类等多种全合成抗胆碱药。,编辑版ppt,28,氨基醇酯类全合成抗胆碱药,编辑版ppt,29,氨基酰胺类全合成抗胆碱药,氨基醇类全合成抗胆碱药,盐酸苯海索：抗胆碱药。为中枢M胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症的常用药。,编辑版ppt,30,氨基醚类全合成抗胆碱药,编辑版ppt,31,4. M受体拮抗剂的构效关系,基本结构,()氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性较大，中枢副作用较小。在生理pH条件下，N上均带有正电荷，可与M受体的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。N上取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。,()中间碳链长度n一般在24个碳原子之间，以n=2为最好，延长碳链则活性下降或消失。,编辑版ppt,32,()多数抗胆碱药结构中的x为酯键COO，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，且易水解代谢失活。应用电子等排原理，以醚键、烷基代替酯键，疏水性增大，中枢作用增强，用于治疗帕金森病。,()R1和R2为碳环或杂环，当两个环不同时常常活性更好。在体内与M受体上的疏水区通过范德华力或疏水作用结合，阻碍乙酰胆碱与受体接近和结合而起到抗M胆碱的作用。但环状基团太大，则活性消失，可能是由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合。,R3可以是H、OH、CH2OH或CONH2。当R3为OH或CH2OH时，可与M受体形成氢键，结合力增强，因此抗胆碱作用增强，所以多数M受体拮抗剂的R3含OH。,编辑版ppt,33,总之，M胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点: 分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位结合； 分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合； 这两端由一定长度的结构单元(如酯基)相连接； 分子中存在羟基可以增强药物和受体的结合力。,编辑版ppt,34,1）. 硫酸阿托品,-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3,2,1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物,5. 代表药物,无色结晶或白色结晶性粉末，含一份子结晶水，在空气中易风化，遇光易变化。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，难溶于氯仿、丙酮和乙醚。,编辑版ppt,35,（1）阿托品分子中有一叔胺氮原子，碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。 （2）稳定性：阿托品化学结构中含酯键，在碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.54.0最稳定。,莨菪醇,莨菪酸,所以制备阿托品注射剂时要调整溶液pH值，并加入适量氯化钠做稳定剂，注意灭菌温度，并避光保存。,性质：,编辑版ppt,36,（3）经与发烟硝酸热处理后，水解产生的莨菪酸可转变为紫堇色醌型化合物，为莨菪酸的专属反应。东莨菪碱、山莨菪碱等颠茄生物碱结构中由于结构中均有莨菪酸，亦可发生上述反应。,编辑版ppt,37,为M胆碱受体拮抗剂，能解除平滑肌痉挛，用于治疗各种类型的内脏绞痛，麻醉前给药及散瞳等； 还可以抑制腺体分泌，可用于治疗盗汗； 还有抗心律失常和抗体克作用，临床用于治疗各种感染中毒性休克和心动过缓； 另外，还可以用于有机磷中毒时的解救。,阿托品临床应用,编辑版ppt,38,2）. 氢溴酸东莨菪碱,用途：抗胆碱药，为M胆碱受体拮抗剂。可使平滑肌松弛，并能解除血管痉挛，同时有镇静作用。中枢作用强于阿托品，临床用于抢救感染性中毒休克，治疗血栓，用于全身麻醉前给药，还可用于晕动病、震颤麻痹等。,是从茄科植物山莨菪中提取的一种生物碱氢溴酸盐。,编辑版ppt,39,（1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。,（3）显托烷生物碱类鉴别反应。,性质：,（2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。,编辑版ppt,40,3）. 溴丙胺太林 普鲁苯辛,溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵,溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。,白色或类白色结晶性粉末，无臭，味极苦，微有引湿性，在乙醇、氯仿中极易溶解，在乙醚中不溶。,性质：,用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛等。,编辑版ppt,41,合成：,以邻氯苯甲酸为原料，在氢氧化钠及青铜粉催化下与苯酚反应，制成邻苯氧基苯甲酸，再以浓硫酸脱水环合得到9-呫吨酮，经锌粉还原成呫吨醇。呫吨醇经氰化，水解得呫吨9-甲酸后，与二异丙氨基乙醇在二甲苯存在下共沸脱水成酯，再与溴甲烷反应即得溴丙胺太林。,编辑版ppt,42,二、N1胆碱受体拮抗剂,N1胆碱受体拮抗剂又称神经节阻断药，主要是阻断N1胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降，用于高血压的治疗。由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药，神经节阻断药物已较少使用。,编辑版ppt,43,三、 N2胆碱受体拮抗剂（肌肉松弛药）,肌肉松弛药按临床应用分为外周性肌松药和中枢性肌松药两类。,外周性肌松药作用于神经肌肉接头的N2胆碱受体，可使骨骼肌完全松弛，以便进行外科手术，减少麻醉药的用量，避免因深度麻醉对病人引起一切不良后果。常被称为外周神经肌肉阻断剂，又称骨骼肌松弛药，简称肌松药。,中枢性肌松药主要阻滞中枢内中间神经元冲动传递。,编辑版ppt,44,（一）外周性肌松药,按其作用方式又可分为非去极化型肌松药 去极化型肌松药,非去极化型肌松药可和乙酰胆碱竞争性地与运动终极膜上N2受体结合，从而阻断乙酰胆碱的去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。,去极化型肌松药激动N2受体，使终板膜及邻近细胞膜长期去极化，阻碍神经冲动传导。不易被胆碱酯酶分解破坏，过量时不能用抗胆碱酯酶药解救。,编辑版ppt,45,（1）生物碱类：,较早用作肌松药的d-氯化筒箭毒碱是产于南美洲防己科植物中的一种生物碱，化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类季铵化合物，有两个手性中心，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢，血压下降及麻痹呼吸肌等副作用，已少用。,1. 非去极化型肌松药,编辑版ppt,46,我国开发的生物碱类肌松药有氯甲左箭毒、汉肌松、锡肌松。,编辑版ppt,47,（2）合成肌松药类,分析上述生物碱类肌松药的结构特点，均为双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子，而且多数还含有苄基四氢异喹啉的结构，因此设计并合成了一系列对称的1-苄基四氢异喹啉类药物。,编辑版ppt,48,泮库溴铵,维库溴铵：泮库溴铵的单季铵盐，其作用强度与泮库溴铵相当，起效快，维持时间短，无引起组胺释放、神经节阻断等副作用。,具有雄甾母核的季铵生物碱，肌松作用为氯化筒箭毒碱的5-6倍。起效及持续时间与右旋氯化筒箭毒碱相似。副作用有心动过速等。,目前临床使用的还有哌库溴铵和罗库溴铵。,编辑版ppt,49,阿曲库铵苯磺酸盐,阿曲库铵苯磺酸盐作用与右旋氯化筒箭毒碱相当，对心、肝、肾功能无影响，可用于肾衰病人，副作用小。临床上用作全身麻醉的辅助药。,编辑版ppt,50,去极化型肌松药是通过对氯筒箭毒碱的构效关系的研究而设计的一系列结构较简单的双季铵化合物，通式为：,2. 去极化型肌松药：,编辑版ppt,51,两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，只有当n912时，距离为1.31.5nm，整个分子成细长型，才呈现箭毒样作用，如十烃溴胺、氯琥珀胆碱。,编辑版ppt,52,氯化琥珀胆碱（司可林）,2,2-(1,4-二亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水合物,白色结晶性粉末，无臭，味咸。在水中易溶，在乙醇或氯仿中微溶，在乙醚中不溶。,本品为去极化型肌松药。具有起效快，持续时间短，易于控制等特点。适用于外科手术的肌肉松弛，大剂量时可引起呼吸麻痹。,编辑版ppt,53,（二）中枢性肌松药,中枢性肌松药主要阻滞中枢内中间神经元冲动传递。,美芬辛,美芬辛,美索巴,司泮托,氯唑沙宗,编辑版ppt,54,第三节 肾上腺素能激动剂,是一类使肾上腺素能受体兴奋 的药物，直接与肾上腺素能受体结合或通过肾上腺素能神经释放介质，产生拟交感样作用。且其化学结构均为胺类，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺，也称为拟肾上腺素药。,根据生理效应的不同，肾上腺素能受体分为-受体和-受体。 -受体可分为 1和 2亚型，-受体亦分为1和2 亚型。,-受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力增大，血压上升。-受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。,编辑版ppt,55,凡是能兴奋-受体及-受体的药物，临床上用于升高血压、抗休克、止血和平喘；具有兴奋-受体，特别是兴奋2-受体的药物，临床上主要用于平喘和改善微循环。,-受体拮抗剂主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎；-受体拮抗剂主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛及降低血压。,相反,编辑版ppt,56,肾上腺素(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚 去甲肾上腺素(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚 多巴胺4-(2-氨基乙基)-1.2-苯二酚,三者的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。,早期发现的肾上腺素能激动剂有：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺 都是肾上腺素能的神经递质,编辑版ppt,57,编辑版ppt,58,编辑版ppt,59,1、必须具有苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。,构效关系,2、多数肾上腺素能激动剂在氨基的位具有羟基，此-羟基的存在，对活性有显著影响。其中R-构型者具较大活性。,如R-肾上腺素的支气管扩张作用比S-构型异构体强45倍；R-异丙肾上腺素比其S-构型异构体活性强约800倍。(为什么？),编辑版ppt,60,S-肾上腺素与受体结合,R-肾上腺素与受体结合,由图可见，S型肾上腺素只有两个基团与受体结合，因而生理活性很弱；而R型肾上腺素可与受体经三点相互结合，故作用较强。,一般认为，肾上腺素受体激动剂结构有三部分，即：氨基、带有酚羟基的苯环和-醇羟基，与受体结合模式如下。,编辑版ppt,61,3、苯环3,4-二羟基的存在可显著增强、受体活性，但此类具儿茶酚胺结构的药物常常不能口服。,如去甲肾上腺素和肾上腺素，口服后其间位羟基迅速被儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）酶甲基化而失活。,而当儿茶酚型的二个羟基的位置被改变为3,5位二羟基或保留4位羟基，将3位羟基改变为3位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留受体活性，且由于不易被COMT酶催化代谢而可口服、长效。,美布特罗,特布他林,克仑特罗,三者均为2受体选择性较强，口服有效的平喘药。,编辑版ppt,62,3-位酚羟基比4位重要，4-酚羟基化合物作用较弱；当苯环上无取代基时，作用减弱。麻黄碱的作用强度仅为肾上腺素的1/100，但作用时间比后者长7倍。,肾上腺素,麻黄碱,去氧肾上腺素,去氧肾上腺素的作用强度和时间均介于肾上腺素和麻黄碱之间，为-受体激动剂。,编辑版ppt,63,4、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基越大，对-受体的亲和力愈强。,去甲肾上腺素主要表现为-受体激动活性；肾上腺素是、-受体激动剂；N-异丙基取代的异丙肾上腺素是-受体激动剂。,其可能的原因是-受体在靠近氨基结合的天冬氨酸残基处有一个较大的亲脂性口袋，而受体不存在此口袋。,编辑版ppt,64,当氨基H被比叔丁基更大的亲脂性基团取代时，则表现出1-受体拮抗活性，而N-双烷基取代，可使活性大大下降，毒性较大。,当N-叔丁基取代氨基H时，可提高药物对2-受体的选择性，如克仑特罗是选择性的2-受体激动剂。,克仑特罗,编辑版ppt,65,由于甲基的位阻效应，可阻碍单胺氧化酶（MAO酶）对氨基的氧化、代谢脱氨，使药物的作用时间延长。同时，此甲基的引入，使药物分子产生了一个新的手性中心，明显影响药物的生物化学性质和受体选择性。例如：麻黄碱、甲氧明和间羟胺等，均为受体激动剂，用于防治低血压。,5、侧链氨基-碳原子上引入甲基，亦称为苯异丙胺类。,麻黄碱,甲氧明,间羟胺,编辑版ppt,66,一般合成通法,邻苯二酚,氯乙酰氯,-氯-3,4-二羟基苯乙酮,肾上腺素（外消旋体）,甲胺,具有儿茶酚胺结构的肾上腺素能激动剂的合成，一般先形成相应的-卤代苯乙酮，再经胺化、还原和拆分即得产品。,肾上腺素的合成：,用（+）-酒石酸拆分得（R型）。,编辑版ppt,67,邻苯二酚,氯乙酰氯,-氯-3,4-二羟基苯乙酮,去甲肾上腺素（外消旋体）,去甲肾上腺素的合成：,用（+）-酒石酸拆分得（R型）。,异丙肾上腺素的合成：不需拆分，直接用其外消旋体。,邻苯二酚,氯乙酰氯,-氯-3,4-二羟基苯乙酮,异丙肾上腺素（外消旋体）,异丙胺,编辑版ppt,68,代表药物1. 肾上腺素,R-42-(甲胺基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚，又名副肾碱,本品为白色或类白色结晶性粉末，在水中极微溶解，在乙醇、三氯甲烷、乙醚中不溶，在无机强酸或强碱溶液中易溶。,编辑版ppt,69,由于本品在中性或碱性水溶液中不稳定，遇碱性肠液能分解，故口服无效。,临床上用于过敏性休克、支气管哮喘及心搏骤停的急救，控制支气管哮喘的急性发作。,本品对受体和受体都有激动作用，能使心肌收缩力加强，心率加快，心肌耗氧量增大，收缩血管，松弛支气管平滑肌。,编辑版ppt,70,2. 盐酸多巴胺,4-(2-氨基乙基)-1,2-苯二酚盐酸盐,本品为白色或类白色有光泽的结晶，无臭，味微苦；在水中易溶，在无水乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中极微溶解。,本品露置于空气中易氧化变色，光照、受热、微量金属离子及溶液pH增大，均可加速其氧化。,本品是多巴胺受体激动剂，也是体内合成去甲肾上腺素及肾上腺素的前体。,临床上用于急性心肌梗死、创伤、肾功能衰竭、感染、慢性心功能代偿失调及心脏手术等引起的休克。,编辑版ppt,71,3. 麻黄碱，又称麻黄素,化学名：(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇,其母核是苯乙胺，结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体。四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。,是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱，对和受体都有兴奋作用，是肾上腺素能激动剂。,编辑版ppt,72,麻黄碱性质稳定，具有松弛支气管平滑肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。主要用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等；常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等 。口服后易从肠道吸收，大部分以原形从尿中排泄，代谢、排泄较慢。,本品性质稳定，遇空气、日光、热等不易被破坏。所以口服有效，作用缓慢，持续时间长。,编辑版ppt,73,4. 重酒石酸去甲肾上腺素,(R)-()-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚(R,R)-酒石酸盐一水合物, H2O,左旋体的药效比右旋体大27倍。在120加热3min或在8090与浓硫酸共热2 h，均发生消旋化。遇光或空气易被氧化变质，在pH 6.5的缓冲液中加碘液，氧化生成去甲肾上腺素红，用硫代硫酸钠使碘色消退，溶液显红色。具有酚羟基，遇三氯化铁试液显翠绿色，再缓缓加碳酸钠试液，显蓝色，最后变成红色。,临床上主要利用它的升压作用，静滴用于治疗各种休克，口服用于治疗消化道出血。,编辑版ppt,74,5. 多巴酚丁胺,分子中具一手性中心。 外消旋体可直接激动1、 1-受体，但由于二个对映体对受体选择性的差异，因此外消旋体的药理作用是选择性1-受体激动剂。 多巴酚丁胺能增强心肌收缩力，增加心排血量，主要用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭。,编辑版ppt,75,1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐,6. 硫酸沙丁胺醇,本品为白色结晶性粉末，无臭，几乎无味。在乙醇中溶解，在水中略溶，在乙醚中不溶。,本品能选择性的激动支气管平滑肌的2受体，有较强的支气管扩张作用。临床上用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。,编辑版ppt,76,拟胆碱药（胆碱受体激动剂） 胆碱受体激动剂：乙酰胆碱、卡巴胆碱、氯醋甲胆碱、氯贝胆碱、 毛果芸香碱 乙酰胆碱酯酶抑制剂：溴新斯的明、氢溴酸加兰那敏抗胆碱药（胆碱受体拮抗剂） M受体拮抗剂：天然颠茄类生物碱：阿托品、氢溴酸东莨菪碱 半合成改造：溴甲阿托品、甲溴东莨菪碱 全合成M受体拮抗剂：溴丙胺太林 N2胆碱受体拮抗剂（肌松药）：氯化筒箭毒碱、泮库溴铵、氯化 琥珀胆碱拟肾上腺素药（肾上腺素能激动剂）：肾上腺素、麻黄碱、多巴酚丁胺,外周神经系统药物按作用分为：,课堂小结,