变态反应疾病及其防治课件.ppt

变态反应ABC（ABC of Allergies）,过敏性疾病研究的发展史,1819年John Bostock首先描述了枯草热。1873年Charles Blokley认识到花粉是枯草热的致病因子。1921年Prausnitz和Kustner发现在过敏性疾病患者血清中存在着一种可转移至正常人组织使之过敏的致敏因子。直到1967年Johansson和Ishizaka证实了此种致敏因子是IgE，从而为提出肥大细胞-IgE轴的I型变态反应是此病的发病机理奠定了基础。,特应性,即部分人群在接触环境中常见的过敏原（如花粉等）后容易产生特异性IgE类抗体而发生过敏性疾病。,特应性患者特点：,有一定的遗传背景。血清总IgE及特异性IgE含量明显增高。血清及分泌物内嗜酸性细胞明显增多。皮肤及黏膜对过敏原刺激反应亢进。,变态反应性疾病的流行趋势,发病-年代相关趋势,在过去的20-30年，世界的许多国家与特应性相关的疾病发病率普遍增加。在英国，已诊断的哮喘或临床症状高度提示哮喘的儿童，其发病率每年上升5%。类似的增加也出现在瑞士、瑞典、挪威、美国、澳大利亚、新西兰、台北。,Figure 1. Changes in prevalence of asthma and wheeze, according to surveys conducted 195693 worldwide,许多调查显示，其他变态反应性疾病的发病率也在增加，如枯草热、湿疹等。在英国，曾对全国1946、1958、1970年出生儿的母亲进行调查，结果显示：5岁内湿疹的发病率明显逐年增加。分别为：,1946 5.1%1958 7.3%1970 12.2%,Figure 2. Change in prevalence of wheeze, asthma, exercise induced bronchial constriction, hay fever, and eczema in children in south Wales between 1973 and 1988,特应性与变态反应性疾病相关性,特应性的增加也预示了变态反应性疾病的发病率增加。在瑞士和日本，儿童特应性的发病率明显增加，表现在儿童对各种变应原的致敏性明显增加。,Figure 3. Change in prevalence of sensitisation to common allergens in schoolchildren in Japan and Switzerland,变态反应性疾病的流行趋势,地理分布趋势,ECRHS和ISAAC曾制定标准的评估方案，对世界上一些国家的成人和儿童的变态反应性疾病的发病情况进行比较。结果显示：成人中临床症状高度提示哮喘、枯草热或过敏性鼻炎的发病率存在明显的地理分布变异。新西兰、澳大利亚、不列颠群岛、美国比欧洲大陆更为常见,Figure 4. Areas with high (red) and low (blue) prevalence according to results of the European Community respiratory health survey (white circles represent areas that participated in the study but which did not have a particularly high or low prevalence),asthma,hay fever and nasal allergies,sensitisation to allergens,变态反应性疾病的高危因素,遗传背景,已知总IgE水平、特异性IgE产生、气道的高反应性一定程度上都是受遗传控制的。,5号染色体调控总IgE水平11号染色体q与特应性表型相关连14号染色体与湿疹相关连特异性HLA型别与机体对某种过敏原产生IgE相关,过敏性疾病的家系调查,Cooke等对504个家系进行了遗传学研究：患过敏性疾病（特应性）患者48.4%有阳性家族过敏史无过敏性疾病的人群中仅14.5%患特应性,Van Arsdel等研究：双亲无过敏史的子代过敏性疾病的发病率为13%双亲中一方有过敏史的子代发病率为38%双亲均有过敏史的子代发病率为58%,Edfors-Lubs研究了7000对孪生子女 ：,单卵孪生子女过敏性疾病的发病率为19%，明显高于双卵孪生子女的4.8%,Kjellman等报道 ：,亲代有特应症时，对子代特应性疾病的发病率、发病年龄甚至特异性疾病的种类均有影响,亲代与子代的血清IgE数值之间呈有意义的相关性如将血清IgE值小于150U/ml定为低值，大于150U/m1定为高值如双亲均为高值者所生子代77%呈高值如双亲中一高值一低值所生子代43%呈高值如双亲均为低值者所生子代仅17%呈高值,Germrd等报道：,IgE的产生与遗传背景,过敏性疾病与HLA,有人曾对过敏反应与HLA单倍型的关系进行研究，结果发现：,对大多数变应原呈阳性皮肤反应者与HLA-B8及Dw3有关，与Al无关对豕草花粉特异性反应与HLA-DQA1*0101明显相关对螨的过敏反应与HLA-DQB1*0301和DRB181101有关,年龄与性别,儿童哮喘的发生率要高于成人,轻症哮喘儿童发育至青少年时可能成为无症状者。严重哮喘儿童可能一生都有明显的症状。男孩比女孩更易患特应症、哮喘和枯草热。但这种差异可随着年龄增加而变的不明显。在所有年龄的男性总IgE水平都高于女性。,过敏性疾病免疫学发病机理,过去认为过敏性疾病的发病机理是IgE介导的I型变态反应性疾病近年来发现哮喘患者的气道组织黏膜中有大量的淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，表现为细胞介导的慢性炎症反应并证明这种慢性炎症反应涉及到多种免疫细胞和细胞因子的调控,I 型过敏反应的发生机制,与过敏性疾病发病有关的免疫细胞和介质,肥大细胞,Fc受体：,FcR：属高亲和力受体，与过敏原结合后，产生促进信号 促进肥大细胞脱颗粒FcR：属低亲合力受体，血清IgE含量很高时，FcR可与B细胞表面的CD23结合而产生抑制信号，减少IgE的合成,活性介质,扩张小血管和增加毛细血管通透性收缩平滑肌致痒刺激腺体分泌吸引嗜酸性粒细胞,组织胺：,白三烯（LTs）,是在细胞活化时，膜磷脂代谢过程中合成的的一组衍生物有LTC4、LTD4、LTE，以LTD4活性最强可使支气管平滑肌强烈收缩（比组织胺强1001000倍）刺激黏膜分泌、收缩血管、增强毛细血管通透性、白细胞趋化作用等,前列腺素（PG）,可分为PGAPGI不同组织、不同细胞的PG衍生物，其生物学作用可有不同，因而造成了不同的临床表现，如,PGF具有强烈的平滑肌收缩作用PGE具有促使平滑肌扩张的效应,肥大细胞尚可分泌多种细胞因子：包括IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-、TNF-、MG-CSF、 TGF、MIP-1等凭借这些细胞因子肥大细胞发挥多种生物学功能。,嗜酸性粒细胞（Eos）,在过敏性炎症区最多见的是Eos根据物理特性和功能不同分为正常密度和低密度两种低密度Eos：,属激活的Eos释放血小板活化因子和白三烯的能力 对靶细胞有细胞毒作用（颗粒蛋白）,颗粒蛋白包括：,碱性蛋白（MBP）阳离子蛋白（ECP）神经毒素（EDN）过氧化酶（EPO）,ECP、EPO和MBP能使体外培养的的呼吸道上皮细胞纤毛停动和脱落，类似哮喘上皮的病理变化ECP的作用大于BMP10倍,血小板活化因子和白三烯均可引起毛细血管扩张和通透性增加，导致更多的嗜酸性粒细胞汇集以加重炎症反应,此外,嗜酸性粒细胞尚可分泌细胞因子IL-3、GM-CSF、TNF和TGF,T淋巴细胞,80年代以来，随着分子生物学和免疫学技术的发展，发现了几十种细胞因子参与过敏性炎症的调控籍助于基因敲除和转基因技术了解到了T细胞在过敏性疾病发病机理中的作用,Takeda等,卵白蛋白（OVA）,C57BL/6小鼠,刺激,肺组织Eos浸润循环中IgE生高气道高反应性,发生病理变化,卵白蛋白（OVA）,C57BL/6小鼠（肥大细胞基因敲除 功能缺失）,再刺激,与同窝致敏小鼠相比,Mehlhop等,曲霉菌提取液,小鼠（IgE基因敲除）,致敏,再吸入,曲霉菌,气道炎症反应乙酰胆碱反应,与正常致敏小鼠相比,上述两个实验表明IgE/肥大细胞轴在过敏原诱发的气道炎症和气道高反应性中并不起决定作用,Corry等,发现T、B淋巴细胞缺少并伴有重组酶激活基因缺失(RAGC-/-1)的小鼠，在过敏原激发后不产生过敏性炎症和气道高反应性单独用CD4+T细胞便可恢复过敏原诱发的气道高反应性，产生过敏性炎症 但由于B淋巴细胞仍缺失，IgE的反应性不能恢复,因此认为CD4+T（Th）细胞是产生过敏性炎症的关键因素,CD4+T细胞至少分为两种亚型，即Thl和Th2Thl主要产生IFN-、TNF-和IL-2，与迟发型变态反应有关Th2主要产生IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等，与速发型变态反应和过敏性炎症有关,在哮喘患者支气管壁和管腔内的Th细胞属于Th2细胞在非变态反应个体当接触抗原后，CD4+T细胞经IL-2和IL-18作用分化成Thl细胞，释放Th1型细胞因子，介导细胞免疫反应变态反应个体则在IL-4的作用下分化为Th2细胞，释放Th2型细胞因子，介导变态反应等体液免疫反应Th1细胞减少和Th2细胞增多导致的两者数目和活性的失衡是诱发过敏性疾病的关键因素,环境因素,研究表明，过敏性疾病的流行病学和严重性有所增加可能与多种因素包括空气污染、吸烟、过敏原暴露、肥胖、感染和生活水平等都有关。,在前东德和西德，遗传因素和地理环境因素都很相似，但过敏性疾病的流行病学却存在着明显差别。在1950年以前出生的人群中，两地区过敏性疾病的流行病学相同。在1960年以后出生的人群中，西德的过敏性疾病增加到150%，然而东德的过敏性疾病的变化却很小。,感染因素,已知儿童中80%以上的哮喘加剧都与病毒感染有关。在大家庭中成长的小孩要比小家庭中成长的小孩经历更多的交叉感染（特别是有长兄）。过敏性疾病和对常见过敏原的致敏在大家庭中发生率更低。可能感染保护儿童避免特应性和过敏性疾病的建立。,Figure 5. Prevalence of hay fever in young adults by family size, number of older siblings, and number of younger siblings,己知Th1/h2之间的功能失衡是过敏性疾病的重要免疫学发病机制感染会使机体建立以IFN-、IL-2和TNF为主要细胞因子的Thl型免疫反应环境这些细胞因子可抑制Th2型细胞因子功能，有利于纠正Thl/Th2的失衡。,BCG能抑制气道粘液的形成和分泌。早期接种BCG能抑制哮喘小鼠气道的EOS 浸润。EOS分泌的嗜酸粒细胞阳离子蛋白及一些其他重要介质与粘液形成有着密切关系。BCG能够诱导Th1 反应，抑制Th2反应。 Th2 细胞因子IL-4 、IL-9 和IL-13 等在哮喘粘液形成与分泌中发挥了作用。,目的：用于明确患者的临床症状是否由此过敏原引起，如果排除该过敏原，就可避免让患者食用不必要甚至是有害的去成分膳食。作为诊断食物过敏的“金标准”，该试验必须采用双盲、安慰剂组对照（double-blind, placebo-controlled food challenges, DBPCFC）。,食物变态反应实验室检查,口服食物过敏原激发试验(Oral food challenges),方法：排除饮食：,是指在714d内的饮食中排除所有怀疑可能引起变态反应的食物多种食物变态反应，可重复进行排除，但每次仅选择几种食物该方法对明确特应性皮炎和慢性疾病的病因，以及没有明确特应性食物过敏线索的儿童有帮助,此外，还可以将怀疑变态反应的食物在间隔2448h重新引入，以判断哪种食物会有反应缺点：耗时，昂贵，给患者带来不便，并且有发生严重过敏反应的危险在儿童可造成营养不良,试验过程中必须对患者的反应进行严密观察。一岁以内的婴儿没有主观的症状描述，因此应该采用开放式的食物过敏原激发试验。食物过敏的症状一般会随着儿童年龄的增长而减轻，因此儿童需要间隔一定时间就接受一次评估。对牛奶和鸡蛋过敏的儿童接受评估的时间间隔为12-18个月；而对坚果类过敏的儿童来说，其过敏症状随年龄变化并不明显，因此再次接受评估的时间间隔比较长。,注意事项：,食物特异性血清IgE检测对IgE介导的食物变态反应诊断起到了重要作用目前认为食物特异性血清IgE水平与口服食物过敏原激发试验有一定的相关性目前已经有许多新的实验室方法被建立,特异性血清IgE检测,目前检测方法有：,放射性过敏原吸附试验（RAST）ELISADot-ELISACAP变应原检测系统芯片技术已经被应用食物特异性血清IgE检测,80年代认为该方法特异性低于皮肤点刺试验但是现在认为CAP系统测定牛奶、鱼类、鸡蛋和花生变态反应时，具有与皮肤点刺试验同样的阳性预期值优点：一般情况应结合皮试来判断结果,不受药物和过敏症状的影响可排除皮肤假阳性结果用于严重皮炎不能做皮试的,食物特异性血清IgE浓度检测对诊断坚果、牛奶、鸡蛋和鱼过敏具有诊断意义而对其他食物过敏（如小麦和大豆）的诊断意义还不确定但是结果因不同的资料和不同人群而显著变化,与口服食物过敏原激发试验均属于体内试验一般病史中提示为IgE介导的食物过敏，应建议用该方法该方法结果可靠、短时间内就可以得到有用的信息点刺技术和过敏原来源可以影响结果对食物过敏来说，使用过敏原原液的效果优于使用提取液,皮肤针刺试验（Skin prick tests，SPT）,有两种方法：,将食物变应原提取液保存在甘油中（110 1 20）稀释；使用时，取1滴滴在皮肤上并点刺；同时加组胺和生理盐水做对照由于水果和蔬菜的提取液很不稳定，用这些物质做皮试时，应选择新鲜的水果或蔬菜汁液擦在皮肤上，然后点刺,当风团直径达到8mm（牛奶）、7mm（鸡蛋）、8mm（坚果）时，可以100%诊断食物过敏反应小于2岁的幼儿风团直径分别达到6mm（牛奶），5mm（鸡蛋），4mm（坚果）时即可诊断,在正常情况下，可以产生食物特异性IgG或IgG4，但是诊断食物过敏的意义还有争议但是这类抗体可用于明确食物不耐受性，如慢性疲劳，鼻充血，鼻窦炎，头痛，多动症，肠易激综合症（IBS），关节炎等几乎所有躯体和精神疾病与食物的关系因为祛除相关的食物可减轻症状但是上述试验均未做双盲,食物特异性IgG或IgG4的检测,变态反应性疾病的早期干预,干预开始的时间和持续时间,最早可以从孕期开始。由于鸡蛋致敏是日后发生哮喘的高危因素。Grimshaw等对出生18M的婴儿研究发现，孕期（6M）严格控制鸡蛋摄入可降低婴儿对鸡蛋和吸入性过敏原的致敏。143例婴儿，58例（41%）为特应症，其中17例（12%）鸡蛋变应原皮试（+），4例（24%）来自实验组，13例（76%）来自对照组。但是对特应性皮炎和喘憋没有影响,关于孕期回避食物性过敏原的干预效果还存在着争议，并且还会影响母体和胎儿的营养状况。干预持续时间长短也尚无定论。,饮食干预回避,鸡蛋、牛奶、豆类、甲壳类及坚果类是最常见的导致过敏的食物。 关于这些食物有许多研究，但由于各种研究试验设计的不同，随访时间有限，研究之间的可比性较差。,在哺乳期回避某些食物，或在婴儿期回避某些食物，生后2年内可降低特应性疾病的发生。 Chandra等报道母乳喂养或部分蛋白水解配方奶粉喂养的孩子在5岁时其特应性疾病的发生率较低。Schoetzau等报道母乳喂养在1岁以内具有保护作用。配方奶粉之间的比较发现：深度水解酪蛋白的配方奶粉具有显著的保护作用，部分水解蛋白配方奶粉的也有一定作用。,回避过敏性食物在婴儿期是有益的，但目前没有证据证实这种益处能否长期存在。部分婴儿对完全水解配方奶粉不能完全适应，降低了依从性。回避过敏性食物的干预方式不适合在人群中广泛应用。,饮食干预添加,澳大利亚一项研究发现，补充3脂肪酸18个月后随访显示可预防婴儿喘息症状，但不降低其致敏性。添加3系脂肪酸与回避屋尘螨不具有协同作用。,抗氧化剂 （3脂肪酸“鱼油”）,两年的随访发现：母孕期后4周、哺乳期、婴儿期前6个月添加乳酸杆菌可明显降低异位性湿疹的发生，但不能降低致敏性。单独给哺乳的母亲添加益生菌也有以上相同的效果。随访至4岁发现该作用仍然存在。,益生菌（乳酸杆菌）,环境干预回避吸入性过敏原,一项研究选取小孩还未出生的家庭，对其周围的环境进行严格控制，结果发现：干预组Der p1的水平显著降低。1岁时干预组和对照组在尘螨致敏性方面没有差异，但干预组严重喘息症状显著减轻。干预组和对照组在轻度喘息、咳嗽和特应性皮炎方面也没有差异。,母乳喂养,母乳喂养，特别是生后最初的6个月，单纯母乳喂养，则对预防食物过敏的发生有好处。但是母乳中也含有大量的食物抗原，并可传递给婴儿因此哺乳期母亲应限制摄入牛奶、鸡蛋和鱼蟹等,婴幼儿辅食添加,单纯从营养角度考虑，添加辅食越早越好，过去往往出生3个月以后就必须逐步添加辅食从食物过敏方面来考虑，婴儿在出生后应尽量避免摄入抗原性较强的食物，如牛奶、鸡蛋清、鱼、虾和蟹等,现多数学者认为对有过敏体质者婚配的后代，至少在出生后最初6个月应提倡单纯母乳喂养。必要时辅加米粉。6个月后，争取坚持母乳与奶粉混合喂养到1岁，尽量避免过早过多地暴露或接触食物过敏原。,及早发现过敏体质,从遗传角度，父母双方或一方是过敏体质，出生的后代都可能是过敏体质当婴儿患有湿疹或过敏性皮炎（如褶烂、尿布疹等）、前囟部位有脂溢性皮炎、多汗和摇头等症状应检测血清IgE，增高可诊断为过敏体质宜母乳喂养，不宜喂养牛奶或过早添加辅食,回避屋尘螨,降低尘螨的致敏性可减轻喘息症状 。一项多中心研究，对636名11.5岁的高危过敏幼儿（哮喘、枯草热或湿疹，但未被尘螨致敏）采用回避屋尘螨的干预，观察其保护效果，1年后发现尘螨的致敏率降低。Arshad在242名57岁的学龄儿童中进行了相同的观察，发现被屋尘螨致敏的儿童数目减少，并且喘息症状也减少。,免疫治疗,部分研究表明免疫治疗可以预防致敏或哮喘的发生，但这一结论仍然有待于证实。由于论理学的原因，还没有关于儿童的双盲安慰剂对照研究。,