促排卵药物的合理应用课件.ppt
促排卵药物的合理应用,四川大学华西第二医院 李尚为,1,卵泡发育生理,卵泡发育受HPO轴及局部环境的调节,2,卵泡发育经历始基卵泡、窦前卵泡、窦状卵泡及排卵前卵泡4个阶段,3,随年龄增长，卵泡数逐渐减少,4,卵泡发育异常无排卵或稀发排卵,WHO分类：I 型：下丘脑-垂体型，低Gn，低E，PRL高或正常II 型:正常Gn或高LH，E不低 各种月经失调（eg 无排卵性功血，黄体功能不足， PCOS） III 型: POF，高FSH ， PRL正常,5,促排卵适用于,女性排卵障碍所致的不孕症正常排卵妇女的ART治疗,6,诱发排卵治疗女性无排卵或稀发排卵,在监测下用药物直接或间接刺激卵泡发育， 获取单个或少量卵子,7,诱发排卵的药物选择,口服：氯米芬（CC）：有较强的抗雌激素效应和较弱的雌激素作用机制： 作用于下丘脑部位，与雌激素竞争受体，抑制雌激素的负反 馈，刺激内源性GnRH释放，促进脑垂体分泌FSH及LH适用于：体内有一定雌激素水平，HPO轴功能正常的患者用法：D3-5开始，50-150mg/d,共5天,8,诱发排卵的药物选择,口服： 来曲唑（LE）：芳香化酶抑制剂，无外周抗雌激素作用特点： 无CC的抗雌激素效应，对子宫内膜无影响。 排卵率和周期妊娠率与CC相似用法：D3-5开始，2. 55 mg/d,共5天前瞻性研究：来曲唑5 mg/ d-理想的促排剂量可获得更高的妊娠率 （Al-Fadhli R ,et al. 2006 ） 溴隐亭：治疗高PRL血症性无排卵,9,诱发排卵的药物选择,注射：促性腺激素（Gn）：FSH、LH、HMG、HCG 适用于：低Gn低E，耐CC的PCOS，IVF-ET 特点：排卵率大于80%，妊娠率可达每周期10-40% 缺点：价格贵，可能并发OHSS/多胎风险促性腺激素释放激素（GnRH） 脉冲治疗下丘脑性不排卵促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a；GnRH-anti）,10,诱发排卵的方案选择,治疗女性无排卵或稀发排卵： CC CC/HCG CC/HMG/HCG HMG/HCG,11,雌激素水平的评估与目的,评估方法 * 黄体酮撤退试验 * 血清雌激素测定目的-决定促排卵方法 CC? LE? Gn?,12,控制性超排卵 辅助生殖技术的治疗方案,指在严密监控下用药物诱发多个卵泡发育和成熟目的：获得理想的卵泡数、成熟卵母细胞数，增加胚胎 冻存机会，提高累积妊娠率方案： GnRH激动剂长方案、短方案、超长方案、超短方案 GnRH拮抗剂方案,13,超促排卵与卵巢反应性,卵巢反应性-指在控制性超促排卵过程中，卵巢对 促性腺激素的反应大致分为三类： * 高反应：获卵数15或Peak E23,000 -5000pg/ml * 正常反应 * 反应不良：获卵数下降。表现为HCG日成熟卵泡数 3个， 或Peak E2500pg/ml，或前次IVF-ET周期取卵数3-5个,14,诱导排卵药物的合理使用,明确促排目的，严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,15,WHO I 型：功能性下丘脑性闭经,原因：主要和应激有关高危因素：精神应激 体重急剧下降 神经性厌食 长期剧烈运动,16,功能性下丘脑性闭经治疗,正常饮食，增加体重，心理治疗 (Wiksten-Almstrmer M, et al.2008 ; Berga SL, et al. 2003）促排前人工周期治疗GnRH脉冲治疗：首选Gn：用于GnRH脉冲治疗失败者 起始剂量一般2 支/d (150 IU/d)黄体支持 回顾性研究显示： GnRH脉冲治疗及Gn可使排卵率达93-97%，累计妊娠率达90%， 但多胎妊娠率较高,17,WHO I 型:垂体性闭经,原因：垂体损伤（eg Sheehan综合征，手术） 垂体肿瘤 空蝶鞍综合征促排卵治疗仅限于垂体损伤病人 Gn首选（ 用法及效果与下丘脑闭经患者类似） 甲状腺素和皮质激素：伴有甲状腺、肾上腺功能低下者,18,WHO II 型:无排卵功血,对有生育要求育龄妇女，经止血、调经后需促排卵 CC :一线治疗 总排卵率达80%，累计妊娠率40-60% 来曲唑 有效排卵率70-84 % , 每周期妊娠率为20-27 % （Holzer H ,et al. 2006） Gn：二线治疗单用或联合应用,19,WHO II 型:黄体功能不足,-促进卵泡发育及排卵 CC-首选 HCG：促卵泡中期LH峰 其它：黄体刺激及替代 OC预处理3月,20,WHO II 型: PCOSPCOS促排指南 (Vause TD, et al. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome. J Obstet Gynaecol Can. 2010),1. 超重的PCOS患者：首先降低体重，锻炼，调整生活方式 (II-3A) 2. CC: 一线治疗，PCOS最有效诱导排卵治疗 (I-A) 3. 二甲双胍联合CC： 相比单用CC，增加排卵率及妊娠率，但并不改善活产率(I-A) 对CC抵抗患者，应添加二甲双胍治疗(I-A),21,4. Gn：二线治疗 应密切监测，注意多胎妊娠及OHSS等并发症风险 (II-2A) 5. 腹腔镜卵巢打孔术：CC抵抗、特别是并存其它手术指针PCOS (I-A) 每侧打孔：建议4个 注意：打孔数不宜过多，打孔不宜过深，功率不宜过大6. IVF: Gn治疗失败或存在其它IVF指针的PCOS患者 (II-2A),WHO II 型: PCOSPCOS促排指南 (Vause TD, et al. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome. J Obstet Gynaecol Can. 2010),22,高PRL血症性无排卵的治疗,溴隐亭：首选治疗 用法：小剂量开始, 逐渐加量 根据血催乳素下降情况调整最佳剂量 60 %85 %患者服药后可使PRL降至正常 70 %90 %的患者服药68 周后可恢复排卵,23,一线促排卵药物： LE or CC ？,无排卵及CC 抵抗的PCOS 患者：LE排卵率及妊娠率增加 （Begum MR, et al. Fertil Steril. 2009; Eckmann KR, et al. Ann Pharmacother. 2009 ） 对内膜影响： LE与自然周期类似（Cortinez A, et al. Fertil Steril.2005） LE与CC周期相比, 子宫内膜厚度增加,妊娠率增高 (Holzer H, et al. Fertil Steril. 2006 ) LE与FSH 联合, 减少FSH 用量,不影响妊娠率 但是，仍有研究指出LE与CC促排效果无差异 (Badawy A, Fertil Steril. 2009)LE能否代替CC成为促排卵的一线用药，仍需要大规模前瞻性研究 (Kamath MS et al. Reprod Biol Endocrinol. 2011),争议,24,诱导排卵药物的合理使用,明确目的，严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,25,促排卵的监测,监测方法： 基础体温（BBT)测定 宫颈粘液检查 B超监测 血激素测定 尿LH测定,26,基础体温双相,基础体温单相,BBT-内分泌的眼睛,27,BBT双相，黄体期短,BBT双相，黄体萎缩不全,BBT-内分泌的眼睛,28,宫颈粘液检查 Insler评分,29,B超监测动态监测卵泡生长发育情况,正常卵泡发育及排卵： 排卵特征：数小时内卵泡明显变小，壁塌陷，形态不规则，卵泡内见密度较高光点，继续监测见黄体现象；20%出现盆腔少许积液卵泡发育异常： （1）小卵泡周期 （2）无排卵周期排卵异常 （1）黄素化未破裂卵泡综合征（LUFS） （2）卵泡囊肿,30,血激素测定,E2、P、LH测定的时期,31,诱导排卵药物的合理使用,明确目的，严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,32,2022/12/6,33,诱导排卵的并发症,卵巢过度刺激综合征（OHSS） 多胎妊娠 流产 异位妊娠 黄体功能不全 出生缺陷 肿瘤,34,卵巢过度刺激综合征（OHSS）,主要且严重的并发症(医源性) 总体发生率约20% 中度3-6%，重度0.5-2% 我院2006-2011年IVF中、重度OHSS发生率2%,35,OHSS病理生理,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,血管内皮生长因子,炎性介质和细胞因子,血容量下降，第三腔隙液体积聚，张力性腹水 -OHSS,毛细血管通透性增加,Gn及HCG的应用,少尿、氮质血症、电解质紊乱、低血容量性休克、血栓,36,OHSS的病理,基本病理变化：卵巢增大,主要表现：双侧卵巢多个卵泡或黄素囊肿伴间质水肿,37,卵巢增大、肝区积液,第三腔隙积液,38,重度OHSS，ET后65天,39,OHSS病情分级与治疗原则,40,严密的监控,纠正低血容量,降低毛细血管通透性(激素、PG拮抗剂),如发生卵巢蒂扭转、坏死等，手术治疗,OHSS的治疗方法,应用肝素,终止妊娠,41,OHSS的预防 很重要,1 个体化用药2 取消周期3 改变hCG注射4 .Coasting疗法与早期卵泡抽吸术5. 胚胎冷冻与静脉输注人血白蛋白,42,多胎妊娠,多胎妊娠：一次妊娠宫腔内同时有两个或两个以上胎儿发生率：自然受孕：1% CC促排：5-10% Gn促排：2040% IVF：20-50%,43,双胎,三胎（其中两胎为单卵双胎）,四胎,44,多胎妊娠的并发症,母体并发症： 妊娠期高血压疾病、 妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP) 贫血 、羊水过多、 胎膜早破 胎盘早剥、前置胎盘等 胎儿并发症： 早产 、胎儿生长受限 双胎输血综合征 脐带异常、胎儿畸形等,45,规范使用促排卵药物 限制移植胚胎的数量 选择性单胚胎移植（ eSET ） 选择性单囊胚胚移植（ SBT ） 冻胚ET,多胎妊娠的预防,46,多胎妊娠的处理减胎术,减胎方式： B超引导下，经阴道或腹部，机械性 或药物性减胎时机： 早发现，早减胎，孕8-12周减胎原则： 首选单卵双胎（MZ）孕囊减胎并发症：流产(10%左右) 绒毛膜羊膜炎(偶有发生),47,异位妊娠,48,宫内外同时妊娠,B超：宫内、右输卵管均见孕囊,49,宫内外同时妊娠，宫外间质部妊娠的处理 腹腔镜下妊娠异位病灶套扎法采用腹腔镜下妊娠异位病 灶套扎法，我们成功处理 2例IVF术后宫内孕合并输 卵管间质部妊娠病人，术 后成功妊娠并分娩。,Lang Qin, Shangwei Li, a, and Shiqiao Tan. Laparoscopic loop ligature for selective therapy in heterotopic interstitial and intrauterine pregnancy following in-vitro fertilization and embryo transfer .International Journal of Gynecology & Obstetrics ，101（1）： 80-81 ，2008.,50,流产,发生率 * 自然妊娠：10-15% * IVF：15-23% （Roset 1996,Serour 1998,Westergaard 2000,Kupka and Schieve 2003,Bryant 2004.）危险因素 患者年龄、体重指数、多胎、胚胎染色体异常、 黄体功能不足,51,黄体功能不足,卵泡液中GnRH抑制因子明显增加促排卵 抽吸卵泡导致颗粒细胞过分丢失 处理：黄体支持,黄体功能不足,52,目前没有资料支持促排卵药物与乳腺癌、子宫癌及卵巢癌存在必然联系（Pat Doyle等，2002； Elena等，1999；Louise等，2004；E.Gauthier等，2004， G.Chene等，2008 ）常见的出生缺限： 神经管畸形、消化道闭锁和尿道下裂，发生率是正常的3倍 （A.Ericson,et al.2001）常规刺激方案较微刺激方案的胚胎非整倍体发生率升高（Baart EB,2007）,肿瘤与出生缺陷,53,案例分析1:,病史：何某，26岁，诊断为“无排卵功血”，经止血、调经后，因有生育要求于外院行促排卵治疗。促排卵情况： 第1周期：D5-9予CC 50mg/d，未行BUS监测，未孕 第2周期：患者自己服用 CC 50mg/d ,共20天， 未行BUS监测 停经60+天BUS示：宫内早孕（四孕囊四胎芽）,54,分析： 应用促排卵药物时* 教育并指导患者规范用药* 应用促排药物，应在BUS监测下进行，并参考BBT、 尿LH等* 对三胎以上的患者，应早发现，早减胎（孕8-12w）,55,案例分析2:,病史：李某，25岁，外院诊断为“PCOS”，经达英-35、二甲双胍治疗3月后，因有生育要求于外院行促排卵治疗。促排卵情况： D5-9予 CC 50mg/d，后行BUS监测。 D15 BUS示：EM 5mm（单层），RO 16*17mm 卵泡， LO 17*17mm ,17*19mm 卵泡 当日予HCG 6000u im，并嘱同房。 停经60+天BUS示：宫内早孕（两孕囊三活胎）,56,分析： 诱发排卵周期， BUS示有3个以上直径16mm卵泡时，应当取消该周期（禁用HCG)，并嘱患者不同房。 对三胎以上的患者，应早发现，早减胎（孕8-12w）,57,案例分析3:,病史：杨某，30岁，因“继发不孕、双侧输卵管阻塞”于外院行IVF-ET助孕3周期，每周期均予2-3个优胚移植，移植日内膜均5mm（单），未孕。 第3次IVF失败后甲功全套检查示：亚临床型甲减症（血清TT4、TT3值正常，血清TSH轻度升高）治疗情况： 予甲状腺素片 30 mg po qd，1月后复查甲功示：TSH 正常。 于我院再次行IVF助孕后妊娠,58,分析：早期轻型甲减可能不影响月经周期及排卵，不宜被发现促排卵或超排卵治疗周期前应当有意识的检测甲状腺功能早期轻型甲减以口服甲状腺片或左旋甲状腺素治疗为主,59,案例分析4:,病史：王某，26岁，因“月经周期延长3年，未避孕未孕2年”就诊。患者过去月经规律，3年前开始月经周期延长，5/304/3-4月，两次查血PRL分别为70.7ng/ml,92.3ng/ml,蝶鞍区MRI示：垂体见直径6mm微腺瘤，现要求生育。治疗情况： 溴隐亭1.25ng/d开始，1月后复测PRL59.5ng/ml， 调整为1.25ng bid，1月后复测PRL37.2ng/ml，调整为 1.25ng tid，1月后再次复测 PRL正常，维持此剂量 4月后月经周期恢复5/28-30，5月后自然妊娠,60,分析： * PRL微腺瘤以药物治疗为主，溴隐亭为首选。 * 溴隐亭使用时应从小剂量起，每月监测PRL调整剂量至维持量。 * 溴隐亭治疗后，约70-90% PRL微腺瘤患者（排除其他不孕因素）可恢复排卵及怀孕,61,小结：,诱导排卵是治疗不育症的有效方法明确目的，严格掌握适应症，注意监测利弊同存，重视并发症个体化用药,62,63,2022/12/6,64,
