侵袭性真菌感染诊断和治疗课件.ppt
侵袭性真菌感染诊断和治疗,1,一、重症患者IFI的流行病学,重症医学科(ICU)患者是侵袭性真菌感染(invasive fungal infections, IFI)的高发人群，并且IFI日益成为导致ICU患者死亡的重要病因之一,2,（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率,在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加，约占医院获得性感染的815%以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%40%，而艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，而且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍有明显升高的趋势,3,器官移植受者的真菌感染发病率,4,（二）ICU患者侵袭性真菌感染的重要病原菌,主要包括念珠菌和曲霉ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%60%)近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%12%.曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加,5,（三）ICU患者侵袭性真菌感染的病死率,ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者病死率达30%60%，念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%75%，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌ICU患者侵袭性曲霉感染发生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因,6,（四）ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素,存在免疫抑制基础疾病、接受免疫抑制更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关与其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏：多种体腔和血管内的插管、消化道难以正常利用、具有更多的皮肤、粘膜等解剖生理屏障损害正常定植于体表皮肤和体腔粘膜表面的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液,7,ICU患者IFI的高危因素：ICU患者病情危重且复杂侵入性监测和治疗手段的广泛应用应用广谱抗菌药物常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用器官移植广泛开展肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长,8,二、IFI常见病原真菌的特点,引起IFI的病原体可分为两类：真性致病菌和条件致病菌真性致病菌主要包括组织胞浆菌和球孢子菌，它们可侵入正常宿主，也常在免疫功能低下病人中引起疾病在免疫功能受损的病人中，由真性致病菌所致的感染常为致命性的条件致病菌主要包括念珠菌和曲霉，多侵犯免疫功能受损的宿主念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉是最常见引起IFI的病原菌,9,（一）致病性念珠菌,条件致病菌，常见的致病性念珠菌（假丝酵母菌）有：白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性作为人体的正常菌群，只有在机体防御机制受损时才会引起疾病,10,（二）致病性曲霉,曲霉为条件致病菌致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉、黄曲霉和土曲霉,12,11,（三）致病性隐球菌,隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌，它包括两个变种，即新生隐球菌新生变种和格特变种该菌最常侵犯中枢神经系统，也可引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病好发于艾滋病（AIDS）、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮（SLE）、器官移植等患者,12,（四）双相真菌,双相真菌是指在人体和37条件下产生酵母相，而在27条件下产生菌丝相的一类真菌，为原发性病原真菌。主要包括申克孢子丝菌、马内菲青霉、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌除孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染外，其它真菌主要由呼吸道感染，但绝大多数感染者无症状，为自限性疾病，少数患者可发展为严重的系统性损害,13,（五）致病性接合菌,接合菌纲包括毛霉目和虫霉目。其中毛霉目的致病菌主要包括毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉。虫霉目的致病菌有蛙粪霉和耳霉，主要通过微小外伤和昆虫叮咬而感染,14,（六）卡氏肺孢子菌,卡氏肺孢子菌主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎（Pneumocystis carinii pneumonitis，PCP）。主要见于艾滋病和免疫功能受损患者该菌目前尚不能在体外培养获得，主要依靠直接涂片六胺银染色诊断。PCR技术可作为辅助诊断手段,15,三、IFI定义,侵袭性真菌感染系指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍和炎症反应的病理改变及病理生理过程,16,四、重症患者IFI的诊断,重症患者IFI的诊断分3个级别，即确诊、临床诊断、拟诊IFI的诊断一般由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准” 若有条件，高危患者2次/周筛查包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位，标本进行定量培养，计算阳性标本所占的比例,17,与治疗相关性因素：a、各种侵入性操作：机械通气48小时、留置血管内导管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等b、药物治疗：长时间使用3种或3种以上抗菌药物（尤其是广谱抗生素）、多成份输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等c、高危腹部外科手术：包括下列情况：消化道穿孔24小时、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等,18,18,高危的实体器官移植受者,如：a、肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期（3天内）出现真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等b、心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、CMV感染(巨细胞病毒）、移植后需要透析、病区在2个月内曾有其他患者发生侵袭性曲霉感染等c、肾移植伴有下列危险因素:年龄40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等d、肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、CMV感染、皮质类固醇治疗等,19,临床特征：（1）主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据,20,21,22,23,（2）次要特征：满足可疑感染部位的相应症状、体征、至少一项支持感染的实验室证据（常规或生化检查）三项中的两项。如： 呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非典型的肺部浸润影 腹腔：具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征，可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常,24, 泌尿系统：具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状；对于留置尿管超过7天的患者，当有上述症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时也应考虑 中枢神经系统：具有中枢神经系统局灶性症状或体征（如：精神异常、癫痫、偏瘫、脑膜刺激征等）；脑脊液检查示生化或细胞数异常，而未见病原体及恶性细胞 血源性：当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其它的感染部位，也要高度怀疑存在血源性真菌感染,25,3、微生物学检查：所有标本应为新鲜、合格标本血液胸、腹水未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性,26,气道分泌物（各种手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或-1，3-D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性,27,(五)、重症患者IFI的预防,（一）一般预防推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复解剖生理屏障。(E级)推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强对ICU环境的监控。(E级),28,28,（二）靶向预防对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势在ICU中，需要进行预防治疗，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制治疗过程结束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。(A级),29,ICU中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的ICU停留时间超过72小时；吻合口漏；感染性休克的患者等，均为IFI的高危人群，研究显示出预防治疗的优势但近期的荟萃分析显示，预防性用药虽然降低了真菌感染的发生率，但未能改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题推荐意见4：对于ICU中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。( C级),38,30,可供选用的药物及特点,31,（三）预防性抗真菌药物种类的选择氟康唑对于预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染伊曲康唑的抗菌谱广，可以扩展到曲霉和非白念珠菌预防性应用伏立康唑可减少肺移植患者和异基因骨髓干细胞移植等患者曲霉感染的发生，但一级和二级预防的研究尚在进行中,32,棘白菌素类，例如卡泊芬净和米卡芬净，用于IFI的预防是有效而安全的两性霉素B脱氧胆酸盐因其输注相关反应和肾毒性，故一般不适合应用于预防治疗氟胞嘧啶的抗菌谱相对狭窄，同时它有明显的毒副作用，且单药使用易出现耐药,不作为预防药物推荐使用,33,六、重症患者IFI的治疗（一）抗真菌治疗原则由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗1、经验性治疗针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素推荐意见5：对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（E级）,34,34,2、抢先治疗对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。它的重要意义在于尽可能降低不恰当的经验性治疗所导致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多,35,抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术的进步半乳甘露聚糖检测-D-葡聚糖检测真菌特异DNA的PCR技术治疗应足量、足疗程，以免复发,36,36,推荐意见6：对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进行抢先治疗，同时进一步寻找病原学证据。（E级）推荐意见7：对于ICU中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。（C级）,37,3、目标治疗针对的是确诊IFI的患者药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定,38,推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响。(E级),39,（二）血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整血液透析和血液滤过时药物代谢及药效动力学的影响因素复杂多样，主要影响因素有药物分子量、分布容积、血浆蛋白结合率、筛过系数、室间转运速率常数和药物代谢途径(经肾脏清除的比例)、超滤率等药物分子量越小、血浆蛋白结合率越低，则血液透析和血液滤过时清除越多；若药物筛过系数低，则血液透析和血液滤过时清除较少,40,40,两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量氟康唑蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次伊曲康唑的蛋白结合率99%，血液透析不影响静脉或口服伊曲康唑的半衰期和清除率，但-环糊精可以经血液透析清除，故血液透析时伊曲康唑给药剂量不变，只需在血液透析前给药，以便清除-环糊精伏立康唑主要在肝脏代谢，血液透析和血液滤过时不需调整剂量卡泊芬净主要在肝脏代谢，血液滤过和血液透析时亦无需调整剂量,41,41,推荐意见10：接受血液净化的重症患者进行抗真菌治疗时，应根据药物的清除率来调整药物剂量。(D级),42,（三）免疫调节治疗胸腺肽1（thymosin1）白细胞介素（Interleukins）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）粒细胞输注免疫调节治疗的目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等有研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细胞减少症的IFI患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究。目前关于免疫调节治疗的临床应用数据有限，大部分来自于体外动物模型研究或个案报道，故尚不被推荐作为常规治疗,43,谢谢！,44,
