先导化合物优化与候选药物确定课件.ppt
先导化合物的优化与候选药物的确定,药物设计：三个层面,分子设计,剂型设计,剂量设计,构建化学结构，以药物化学为中心,构建化学结构，药物化学,确定药品形式，药剂学,设定剂量疗程，药理学,基础,形式,应用,安全、有效、稳定、可控是药物的基本属性 四种性质寓于药物的化学结构之中,新药研究与开发的历程,确定候选药物,研究阶段,开发阶段,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候选化合物,药代/安全性,批准,II期临床,注册,I期临床,发现与优化,5,10,15,价值贡献度,时间：年,新药研究与开发各个阶段的价值贡献,III期临床,假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元,假定用于临床前和临床试验费用共900万元,候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数 10的投入，其实决定了几乎100的价值和药物的命运 所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤,In Cerebro,In Silico,In Vivo,优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法的评价化合物的品质，起重要作用，而人的干预(in cerebro)是决定性的,In Vitro,药物的可开发性,药学性质的可开发性 药代动力学性质的可开发性 药效学的可开发性,可开发性的物理化学性质,分子量 10 g/mL 分配系数 clog P 3.0 分布系数 log D 3.0 极性表面积： 90 2 氢键给体，氢键接受体 10 电荷:不多于两个,AstraZeneca: BMCL, 2003, 13:2625,举例：PTP1B抑制剂,Ki=1.710-8mol/LLiu G et al. J Med Chem. 2003, 46:2093,为满足形成氢键网络(Ser 216, Ala217, Ile219, Gly220, Arg221, Gln266), 过多的负电荷影响过膜吸收，停止于临床前研究。,同时优化药效/药代的策略,氨丁苯酞失于P450的诱导作用,抗癫痫药物ABP的研制诱导P450活化为控制发作，患者服药量增加不适合于长期用药,结构优化找到药效与药代的交集,活性空间,选择性 空间,ADME空间,有可能成为候选药物的空间,活性空间,ADME空间,选择性 空间,药代只与活性空间有交集得到非选择性药物,活性空间,ADME空间,选择性 空间,药代与活性空间无交集达不到候选药物的要求,吸收,分布,代谢,排泄,强度,选择性,药效、药代和分子结构的关系,浓度,时间,浓度,效应,效应,时间,药代动力学(PK),药效学(PD),机体对药物的作用,药物对机体的作用,药代/药效模型,给药方案 = 药代 药效,作用持续时间,最低有效浓度,最大耐受浓度,治疗窗口,血药浓度(ng/mL),时间,毒性,药代、药效和给药方案的关系,作用强度,2002-2004畅销的药物,均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是患者的最佳选择,阿伐他汀,辛伐他汀,氯吡格雷,氟地松,氨氯地平,奥氮平,帕洛西丁,艾美拉唑,舍曲林,塞来昔布,文拉法辛,兰索拉唑,缬沙坦,阿伦膦酸,利哌酮,化学结构,体外性质,生物功能,共性 物化性质 ADME个性 靶标结合 细胞功能,小分子化合物小肽和肽模拟物天然产物蛋白质,药代动力学 剂型, 剂量 给药频度药效学 药效不良反应,新药创制的内涵,结构 性质 功能,新药创制是在多维空间中的分子操作,安全性毒性治疗窗口潜在毒性,药效学作用强度选择性,代谢稳定性药物代谢药动学生物转化特异分布,药学性质类药性过膜性水溶性离解性分配系数分布系数极性表面积化学稳定性,抗炎药物COX-2抑制剂的研制,两种环氧合酶：COX-2和COX-1,扩张血管,收缩血管,TXA2,正常机体处于平衡状态,PGI2,收缩血管，诱导血栓形成,舒张血管，抑制血栓形成,长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中PGI2的匮乏，高水平血栓素A2导致心血管事件 罗非昔布是高选择性抑制剂(100) 塞来昔布为中等强度的抑制剂(50)适度选择性是非常重要的,环氧合酶1和2处于平衡状态,正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管变化,引起心肌梗塞或卒中,引起胃肠道损伤,过分抑制作用的后果,理想的抗炎药物-适度抑制概念,本品适度抑制,药学学报，2005，40: 967,佐证：非甾体抗炎药的选择性,对白细胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非诺洛芬(fenoprofen) 1.0氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康(piroxicam) 2.13酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17 双氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞来昔布(celecoxib) 9.1萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康(meloxicam) 11.0布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸(etodolac) 20托美丁(tolmetin) 0.38 罗非昔布(rofecoxib) 20有消化道毒性的药物对COX-1有强选择性抑制 对COX-2强选择性抑制可能引起心血管事件根据Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563报导的数据计算而得,对COX1的抑制作用,对COX2的抑制作用,大,大,大,小,小,小,29,化合物对COX2和COX1的抑制活性,30,由研究向开发的过渡,对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(在1个数量级内)的化合物进一步做体内筛选试验,32,角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的预防作用,由研究向开发的过渡,对5个体内活性与塞来昔布相当的化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器的肉眼观察。从中优选出2个候选物,COX-2抑制剂的开发研究,选出化合物909和910两个化合物作开发性研究,两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症的抑制活性ED50 BAP909：4.3 mg/kgBAP910：2.3 mg/kg罗非昔布：1.2 mg/kg,两个候选物对大鼠关节炎佐剂的抑制活性（第21天的ED50）BAP909：2.5 mg/kgBAP910： 1.1 mg/kg 罗非昔布：0.5 mg/kg/day,两个候选物的药代动力学,Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 hBap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 hBap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.hBap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.hBap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kgBap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kgBap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/mlBap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/mlBap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kgBap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3% female:2.60L/kg,候选药物909与COX1(左)和COX2(右)的结合作用,909与COX1和COX2结合能量变化,BAP909-COX1 BAP909-COX2E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G = - 2.303 R T lg Ki选择性（计算值）=32.4倍 选择性（实测值）=6.1倍,必要和适度的选择性,909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6Cele COX1IC50/COX2IC50= 305Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800,综合药效学、药代动力学、安全性、合成和原料考虑，决定开发909，定名为Imrecoxib(艾瑞昔布）,I期临床研究一年前结束,给药：口服每日2100 mg，连续10天血尿常规未见异常心脑电图未见异常肝肾功能未见异常凝血时间未见变化,II期临床研究即将结束,作为back-up药物的氯吲昔布,是从50余个化合物中按照上述模式优选出的 其IC50COX-1/COX23- 4 已申报SFDA临床研究和答辩，待批,研究与开发的程式from bench to bedside,后续药物在申请临床研究,请 指 正,谢 谢,
