第一章药物毒理学总论ppt课件.ppt
,药物毒理学 Drug toxicology,参考书：周立国主编药物毒理学第二版，中国医药科技出版社,3,05.12.2022,第一章 总 论,4,05.12.2022,第一章 总 论,本章学习要点,掌握药物毒理学基本概念,熟悉药物毒理学研究的内容,了解药物毒理学研究的目的、任务及药物 毒性作用机制,5,05.12.2022,正确理解药物和毒物的辩证关系,毒理学实验研究的奠基人 Paracelsus （14931541年）曾说：所有物质都是毒物，剂量将它们区分为毒物和药物。,老百姓常说：“是药三分毒”。,药物和毒物的作用或作用机理在本质上的区别是相对的,有些毒物在低于中毒的剂量时，可用作药物,很多药物应用过量时也能中毒,如山道年、阿托品、可待因等,一般视为无毒的物质如食盐，当一次服用 1560g 时有益于健康；而一次用至 200250g 时可因电解质严重紊乱而引起死亡。,在短时间内输液过多过快，可因血循环动力学障碍所致肺水肿和脑水肿引起死亡，即所谓“水中毒”。,如毗霜、箭毒、蛇毒等；,7,安全合理用药,药物是一把双刃剑,药物毒理学,治病,致病,药 理 学,在常用剂量下,当剂量过高、用药时间过长或者用药者本身为过敏体质时,正确理解药物和毒物的辩证关系,8,05.12.2022,一、药物毒理学,研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。,第一章 总 论,第一节 药物毒理学基本概念,概念,9,05.12.2022,一、药物毒理学,研究药物在一定条件下对生物体的损害作用，并对药物毒性作用进行定性、定量评价以及对靶器官毒性作用机理研究的一门科学。,第一章 总 论,第一节 药物毒理学基本概念,概念,10,05.12.2022,概念,Toxicology,发展史,Toxic(English),Toxicus(Latin),Toxikon(Greek),-,-,-,1655年,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,11,05.12.2022,概念,发展史,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,药物毒理学与药理学的区别,药物毒理学研究药物的毒性，探讨药物对人的危害及防止发生危害的安全剂量。,药理学研究药物的治疗作用及其有效剂量。从而发挥其在预防、治疗或诊断疾病中的效能。,12,05.12.2022,概念,发展史,第一章 总 论,一、药物毒理学,第三节 药物毒理学基本概念,药物毒理学与药理学的区别,药物毒理学Pharmaceutical (drug) Toxicology，“致病”,药 理 学Pharmacology，“治病”,13,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、剂量-效应关系、量反应、质反应,七、治疗指数,九、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十一、局部毒性作用、全身毒性作用,八、半数致死量,14,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒（toxic）,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、量反应、质反应（剂量-效应关系）,七、治疗指数,八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,指物质具有产生一种未预料到或（并）有害于健康作用的特性。,15,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性(toxicity),四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、量反应、质反应（剂量-效应关系）,七、治疗指数,八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,指物质对机体产生的任何有毒（有害）作用。,16,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官 （target site/tissue/organ of toxicity）,六、量反应、质反应（剂量-效应关系）,七、治疗指数,八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,药物进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，才是药物毒理作用的靶部位，被损伤的组织器官称为毒性靶组织或毒性靶器官。,17,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素（toxicant，toxin）,六、量反应、质反应（剂量-效应关系）,七、治疗指数,八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,毒物通常指人工制造的毒性物质，广义上可涉及合成或生物类药物。 毒素一般指天然存在的毒性物质（如蛇毒、箭毒、砒霜等）。 毒素的分类,植物性：毒草、毒芹动物性：蛇毒、蝎毒、蜂毒矿物性：砷、铅,18,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、剂量-效应关系（dose-effect relationship）、量反应(graded response)、质反应(quantal response),八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,药物的毒性效应与剂量在一定的范围内成比例，称为剂量-效应关系。 其中毒性效应强弱呈连续增减的量变，称为量反应。有些毒性效应只能用全或无、阴性或阳性等表示，称为质反应。,19,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、剂量-效应关系、量反应、质反应,七、治疗指数（therapeutic index, TI ）,八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,通常将实验动物的半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 治疗指数大的药物相对较治疗指数小的药物安全。,20,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、剂量-效应关系、量反应、质反应,七、治疗指数（therapeutic index, TI ）,八、半数致死量(median lethal dose, LD50),九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,指药物能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量。,21,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、量反应、质反应（剂量-效应关系）,七、治疗指数,九、速发型毒性作用（immediate toxicity）、 迟发型毒性作用(delayed toxicity),十一、局部毒性作用、全身毒性作用,毒性反应在治疗过程中给药不久出现的，称为速发型毒性作用，有的毒性作用却可在给药后很久才出现，称为迟发型毒性作用。,22,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、量反应、质反应（剂量-效应关系）,七、治疗指数,八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,十、可逆性毒性效应(reversible toxic effects)、 不可逆性毒性效应(irreversible toxic effects),有些药物的毒性作用在停药或减量后可逐渐减轻或消失，称为可逆性毒性效应。而有的毒性作用一旦出现，就不可逆转，称为不可逆毒性效应。,十一、局部毒性作用、全身毒性作用,23,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学,第一节 药物毒理学基本概念,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、量反应、质反应（剂量-效应关系）,七、治疗指数,八、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十一、局部毒性作用（local toxicity）、 全身毒性作用(systemic toxicity),药物仅在直接接触的局部产生毒性效应，称为药物的局部毒性作用，而药物被吸收进入循环分布于全身产生效应，则称为全身毒性作用。,24,05.12.2022,第一章 总 论,1. 剂量,第一节 药物毒理学基本概念,2. 中毒,3. 阈值,4. 绝对致死量,5. 最小致死量,6. 最大耐受量,7. 最小有作用剂量（最小中毒量）,附,25,05.12.2022,第一章 总 论,1. 剂量(dose),第一节 药物毒理学基本概念,二、中毒,三、阈值,四、半数致死量,五、绝对致死量,六、最小致死量,七、最大耐受量,八、最小有作用剂量（最小中毒量）,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,附,外剂量（给药时的剂量）内剂量（吸收入体内的量）靶剂量或靶浓度（分布于靶器官的量）,剂量,泛指给予机体药物的量或机体各部位接触的量。,26,05.12.2022,第一章 总 论,1. 剂量(dose),第一节 药物毒理学基本概念,二、中毒,三、阈值,四、半数致死量,五、绝对致死量,六、最小致死量,七、最大耐受量,八、最小有作用剂量（最小中毒量）,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,附,外剂量（给药时的剂量）内剂量（吸收入体内的量）靶剂量或靶浓度（分布于靶器官的量）,外剂量以每单位体重给予药物的重量来表示。 如 g/kg体重,mg/kg体重, ml/kg体重。,剂量,泛指给予机体药物的量或机体各部位接触的量。,27,05.12.2022,第一章 总 论,1. 剂量,第一节 药物毒理学基本概念,2. 中毒(poisoning),三、阈值,四、半数致死量,五、绝对致死量,六、最小致死量,七、最大耐受量,八、最小有作用剂量（最小中毒量）,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,附,机体与药物接触后引起的疾病叫中毒。,按表现出现时间长短，有急性中毒和慢性中毒之分；,按作用部位，有局部作用和全身作用之分。,28,05.12.2022,第一章 总 论,1. 剂量,第一节 药物毒理学基本概念,2. 中毒,3. 阈值（doorsill value）,四、半数致死量,五、绝对致死量,六、最小致死量,七、最大耐受量,八、最小有作用剂量（最小中毒量）,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,附,药物使机体（人或实验动物）刚开始发生效应的剂量或浓度。当剂量或浓度稍低于阈值时效应不发生，而达到或稍高于阈值时效应将发生。,一种药物对每种效应都可有一个阈值，因此，一种药物有多个阈值。,29,05.12.2022,第一章 总 论,1. 剂量,第一节 药物毒理学基本概念,2. 中毒,3. 阈值,4. 绝对致死量（LD100）,五、最小致死量,六、最大耐受量,七、最小有作用剂量（最小中毒量）,附,指药物能引起一群实验动物全部死亡的剂量。,30,05.12.2022,第一章 总 论,1. 剂量,第一节 药物毒理学基本概念,2. 中毒,3. 阈值,4. 半数致死量,5. 最小致死量（MLD或LD01）,七、最大耐受量,八、最小有作用剂量（最小中毒量）,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,附,指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量。,31,05.12.2022,第一章 总 论,1. 剂量,第一节 药物毒理学基本概念,2. 中毒,3. 阈值,4. 半数致死量,5. 绝对致死量,6. 最大耐受量（MTD）,八、最小有作用剂量（最小中毒量）,九、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,附,指药物在动物实验中不引起实验动物死亡的最大剂量。,32,05.12.2022,第一章 总 论,1. 剂量,第一节 药物毒理学基本概念,2. 中毒,3. 阈值,4. 半数致死量,5. 绝对致死量,6. 最小致死量,7. 最小有作用剂量（最小中毒量）,附,是能使机体在某项观察指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。,33,05.12.2022,第一章 总 论,第二节 药物毒理学研究的内容,34,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物对靶器官毒性作用（机理）的研究,第二节 药物毒理学研究的内容,肝脏肾脏心血管系统呼吸系统神经系统内分泌系统免疫系统血液系统皮肤眼,35,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物对靶器官毒性作用（机理）的研究,第二节 药物毒理学研究的内容,肝脏肾脏心血管系统呼吸系统神经系统内分泌系统免疫系统血液系统皮肤眼,第三章 第十二章,05.12.2022,36,第一章 总 论,二、药物一般毒性试验的研究,第二节 药物毒理学研究的内容,急性毒性试验 长期毒性试验 局部毒性试验,05.12.2022,37,第一章 总 论,二、药物一般毒性试验的研究,第二节 药物毒理学研究的内容,急性毒性试验 长期毒性试验 局部毒性试验,第二十章 全身用药的毒理研究,第二十二章 局部用药的毒理研究,05.12.2022,38,第一章 总 论,三、药物特殊毒性试验的研究,第二节 药物毒理学研究的内容,药物致癌作用（试验）药物的生殖和发育毒性（试验）药物遗传毒性（致突变试验）药物成瘾和依赖性试验生物、基因类药物安全性评价药用纳米材料的安全性,第十三章 第十五章,第二十三章,第十六章 第十八章,05.12.2022,39,本教材其他章节,第二章 药物的毒物代谢动力性（不讲）第十九章 药物非临床评价与GLP实验室第二十一章 一般药理学研究第二十四章 药物临床应用的毒性问题,05.12.2022,40,第一章 总 论,新药临床前毒理学研究也称非临床安全性评价。,第二节 药物毒理学研究的内容,现有的新药临床前安全性评价还存在局限性，其原因在于：,1. 由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；,05.12.2022,45,第一章 总 论,新药临床前毒理学研究也称非临床安全性评价。,第二节 药物毒理学研究的内容,现有的新药临床前安全性评价还存在局限性的原因：,1. 由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；,2. 毒理实验动物数量有限，发生率很低的毒性反应在现行的评价方法中很难发现；,05.12.2022,46,第一章 总 论,新药临床前毒理学研究也称非临床安全性评价。,第二节 药物毒理学研究的内容,现有的新药临床前安全性评价还存在局限性的原因：,1. 由于进化而产生遗传背景不同的种属差异；,2. 毒理实验动物数量有限，发生率很低的毒性反应在现行的评价方法中很难发现；,3. 常规毒理实验用动物多为实验室培育的健康动物品种，年龄及其他生理状态较一致，而临床用药对象通常为病人，处于不同的病理生理状态，可对药物的敏感性不同，因而对药物的反应也可能相差很大；,4. 现有的毒理学评价指标及研究方法尚不能满足新药安全性评价的需要。,05.12.2022,47,医疗需要 合成化合物或提取有效成分 疾病动物模型药效筛选/毒理学评价 (安全?),临床期期期期,非临床阶段,新药研发过程,临床阶段,-,药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务,I期临床研究,II期临床研究,III期临床研究,不良反应监测,探索安全的人用剂量,安全性 ,大范围的社会考察,提高疗效，降低不良反应,疗效（有效性）不良反应（安全性）,药物毒理学研究在新药临床试验阶段的任务,I期临床研究,II期临床研究,III期临床研究,不良反应监测,探索安全的人用剂量,安全性 ,大范围的社会考察,疗效（有效性）不良反应（安全性）,I期临床研究,自主进行的应用研究阶段,提高疗效，降低不良反应,病人,动 物,在DNA中积累并引起线粒体障碍,迟发性肝毒性,非阿尿苷（FlAu）,05.12.2022,51,那么，是不是已经发生严重不良反应的药品都应该停止生产？,不是！这取决于这种药品获益与风险的综合衡量。,因此，非阿尿苷被停止试验。这一案例说明有些新药虽然在临床试验前已经进行了大量动物实验，但在临床试验中仍可能出现不良反应。,52,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学研究的目的,第三节 药物毒理学研究的目的、任务,1了解药物的毒性反应,2确定毒性作用的剂量范围,3了解药物的毒性作用是否具有可逆性,4研究解毒药及药物中毒后的解救措施,5通过对实验动物的重复给药，为阐明药物的毒性 作用及疗效机制提供线索,6为生命科学提供资料,7开发新药,53,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学研究的目的,第三节 药物毒理学研究的目的、任务,二、药物毒理学研究的任务,药物毒理学担负着所有药物（现有的和新生产的）对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理、对人的危害及防止发生危害的安全剂量。 没有这门科学，人们就无法去认识对人类具有潜在危险的药物。随着药物毒理学这门科学的完善，才能避免以往出现的药害事件。,药害事件 1沙利度胺与海豹肢畸形,药物,沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”，又名反应停；,时间,1953作为抗生素合成的，1957年上市；,镇静催眠；治疗妊娠呕吐；,作用,55,05.12.2022,非处方药。企图自杀者服至14g仍可清醒过来。,反应停在西德的销售量年份 销售量（公斤）1957 331958 7281959 38001960 144801961至8月止 11060,56,05.12.2022,药害事件 1沙利度胺与海豹肢畸形,药物,沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”，又名反应停；,时间,1953作为抗生素合成的，1957年上市；,镇静催眠；治疗妊娠呕吐；,作用,国家,危害,婴儿海豹肢畸形12000余例；,德国等西欧国家；,57,05.12.2022,海豹肢畸形,58,05.12.2022,59,05.12.2022,药害事件 1沙利度胺与海豹肢畸形,药物,沙利度胺（thalidomide），商品名“gripprx”，又名反应停；,时间,1953作为抗生素合成的，1957年上市；,镇静催眠；治疗妊娠呕吐；,作用,国家,危害,婴儿海豹肢畸形12000余例；,德国等西欧国家；,原因,软骨发育不全，长骨生长受阻。,60,05.12.2022,两位英雄麦克布里德 凯尔西1998年这一颇具争议的药物在美国上市,61,05.12.2022,关于这次短肢畸形流行的地区分布于具体病例数缺乏确切资料。据估计，西德10000病例，日本1000例，美国4000例，加拿大200例，斯堪的纳维亚国家280例，比利时60例，挪威28例。其他如瑞士、葡萄牙、芬兰、巴西、丹麦、阿根廷、叙利亚、意大利、瑞典、非洲和中国台湾省等均有病例发生。,62,05.12.2022,止泻药；,药害事件 2喹碘方与SMON,药物,作用,国家,危害,喹碘方,近1万例；表现为下半身感觉和运动障碍，重症者上肢无力，视力减退，甚至失明。,日本；,时间,19501970年间；1970年9月日本厚生省停止其出售；,病理,脊髓中长的上行传导束(薄束、楔束)、锥体束和末梢神经脱髓鞘改变，视神经变性。,乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；,药害事件 3乙烯雌酚与少女阴道癌,药物,时间,国家,危害,1966-1972年；,作用,保胎；,美国；,少女阴道癌(8-25岁,91 例)(迟发性毒作用);“乙烯雌酚”女儿较其他人患阴道癌的危险性高132倍。,磺胺酏剂；,药害事件4磺胺酏剂与肾脏损害,药物,国家,危害,治疗感染性疾病；,作用,美国田纳西州的马森吉尔药厂，未经批准，采用工业溶剂二甘醇代替酒精；,肾功能衰竭358人，死亡107人。,1937年；,时间,原因,二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾损害；,西立伐他汀钠片，拜斯停；,药害事件 5拜斯停与横纹肌溶解症,药物,时间,厂家,危害,1997年上市；我国1999年进口； FDA于2001年8月8日，我国于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。,单用或与吉非罗齐合用治疗高脂/胆固醇血症；,作用,德国拜尔公司；,横纹肌溶解症，肾损害（全球52例）。,药害事件 6盐酸苯丙醇胺与脑卒中,盐酸苯丙醇胺（PPA）;含于多种感冒药（当时的康泰克、康得、感冒灵胶囊）及减肥药中；,药物,时间,药厂,危害,作用,治疗鼻塞；,FDA于 2000 年 11 月 6 日，我国于 2000 年 11月14日撤销一切含PPA的制剂；,服用含PPA药品的病人比不服用的病人患出血性脑卒中的机会高出50%。,中美史克；,抗生素,尤其是氨基苷类抗生素,如庆大霉素,卡那霉素,新霉素,红霉素,万古霉素等；,严重的药害事件使人们认识到新药临床前药物毒理学研究的重要意义。,药害事件 7氨基糖苷类抗生素与耳聋,药物,时间,危害,作用,治疗感染性疾病；,我国聋哑儿童180万，药物致聋哑占60%，约100万。,截至1990年；,68,05.12.2022,第一章 总 论,一、药物毒理学研究的目的,第三节 药物毒理学研究的目的、任务,二、药物毒理学研究的任务,在现代新药不断问世的今天，如果没有药物毒理学这门科学对所生产的药物毒性进行全面深入的研究，药政部门是不会受理的。,药物毒理学担负着所有药物（现有的和新生产的）对健康影响的安全评价，探讨药物对靶器官的毒性作用机理、对人的危害及防止发生危害的安全剂量。 没有这门科学，人们就无法去认识对人类具有潜在危险的药物。随着药物毒理学这门科学的完善，才能避免以往出现的药害事件。,69,05.12.2022,第一章 总 论,第四节 药物毒性作用机制,第一章 总 论,第四节 药物毒理作用机制,毒 性 作 用,药物毒性作用发展的潜在阶段,71,05.12.2022,第一章 总 论,第四节 药物毒理作用机制,阐明药物产生毒性作用的机制具有的理论价值：,药物是如何进入器官， 如何与靶分子相互作用， 如何表现其有害的作用； 机体最终又是如何产生这种结果的。,第一章 总 论,第四节 药物毒理作用机制,毒 性 作 用,药物毒性作用发展的潜在阶段,途径A,途径B,途径C,药物产生毒性作用的方式： 途径A 途径B 途径C,74,05.12.2022,第一章 总 论,本章学习要点,掌握药物毒理学基本概念,熟悉药物毒理学研究的内容,了解药物毒理学研究的目的、任务及药物 毒性作用机制,75,05.12.2022,本章学习回顾,概念,一、药物毒理学,二、有毒,三、毒性,四、靶部位、靶组织、靶器官,五、毒物、毒素,六、量反应、质反应（剂量-效应关系）,七、治疗指数,九、速发型毒性作用、迟发型毒性作用,十、可逆性毒性效应、不可逆性毒性效应,十一、局部毒性作用、全身毒性作用,八、半数致死量,76,05.12.2022,本章学习回顾,概念,一、剂量,二、中毒,三、阈值,四、绝对致死量,五、最小致死量,六、最大耐受量,七、最小有作用剂量（最小中毒量）,1. 治疗指数的意义2. 药物毒理学研究的内容3. 现有的新药临床前安全性评价还存在局限性的原因,
