抗真菌药物合理应用课件.ppt

.,1,抗真菌药物合理应用,常州市第一人民医院国家卫计委临床药师培训基地免疫系统药物专业指导老师：钱卿学员：徐宏伟,.,2,主要内容,侵袭性真菌感染现状简介抗真菌药物进展与分类各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用,.,3,侵袭性真菌感染现状简介（一）,侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上 。 真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。 掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。,.,4,侵袭性真菌感染现状简介（二）,真菌感染的危险因素,广谱强效抗生素应用免疫抑制剂广泛使用癌症患者放疗、化疗留置V导管、导尿管、脑室引流管烧伤病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多,.,5,侵袭性真菌感染现状简介（三）,因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加 真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长？ ） 新的抗真菌药物,侵袭性真菌感染特征改变,.,6,真菌机会感染的危险因素有哪些？,屏障破坏 念珠菌属 曲霉 (肺移植),暴露 地方性真菌病 曲霉 及其他霉菌,遗传? 念珠菌 曲霉.,定量或定性中性粒细胞功能障碍 念珠菌属 曲霉 及其他霉菌,细胞介导免疫缺陷 隐球菌 地方性真菌病,代谢 念珠菌毛霉菌病（高血糖） 曲霉 (铁过载),侵袭性真菌感染现状简介（四）,.,7,真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者中进行的多中心配对队列研究(中国),Xie et al. Crit Care 2008;12:1-9., 318名败血症患者中，90名 (28.3%)发生侵袭性真菌感染 (n=100 培养阳性) 真菌感染导致ICU时间延长3倍 (P0.0001);住院费用2倍 (P=0.001);死亡率上升 (67.8 vs. 41.2 %, P0.001),侵袭性真菌感染现状简介（五）,.,8,侵袭性念珠菌病的发病机制,无疾病,培养/抗原,症状和体征,培养/组织病理学,预后,预防,抢先治疗,经验性治疗,确诊治疗,发病率/死亡率,广谱抗生素,导管,嗜中性粒细胞减少症，肾上腺皮质激素,手术等,G实验,PCR,侵袭性真菌感染现状简介（六）,.,9,Pfaller, et al, J Clin Micro, Jan 2008, Vol. 46, No. 1, p. 150-156,菌株分布(ARTEMIS):血液中念珠菌分离结果,侵袭性真菌感染现状简介（七）,.,10,A无确立断点Adapted from Pappas et al. Clin Infect Dis. 2004;38:161-189.,念珠菌菌群药敏特征,侵袭性真菌感染现状简介（八）,.,11,侵袭性真菌病的抗真菌疗法,细胞膜真菌主要使用麦角固醇代替胆固醇两性霉素B （ 1958 ） 酮康唑（ 1982 ） 氟康唑，伊曲康唑（ 1990年） 脂质体两性霉素B制剂（ 1995-1997年） 伏立康唑 (2002)泊沙康唑 (2007),细胞壁哺乳动物细胞缺乏葡聚糖，几丁质聚合物组成的细胞壁结构卡泊芬净（ 2001 ） 米卡芬净 (2004)阿尼芬净 (2006),DNA 合成与哺乳动物细胞相比，某些化合物可优先被真菌激活，从而抑制了DNA合成氟胞嘧啶（1973）,侵袭性真菌感染现状简介（九）,.,12,院内真菌感染发病率逐年上升,Martin GS et al. N Engl J Med 2003;348:1546-54.,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,革兰阴性菌,革兰阳性菌,真菌,0,年,脓毒血症患者数(例),一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果,侵袭性真菌感染现状简介（十）,.,13,念珠菌感染的发病率及死亡率均较高,近20年来，念珠菌血症的发病率升高约487,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.,*所有患者(包括其他疾病患者),10/100000*,487,2500,10,20,30,40,1000,5000,0,总体念珠菌血症患者数(例),侵袭性念珠菌病归因死亡率约40-50%,20年前,如今,侵袭性真菌感染现状简介（十一）,.,14,念珠菌是ICU中最常见的致病真菌,ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.,侵袭性真菌感染现状简介（十二）,.,15,近5年，非白色念珠菌感染的累计发病率达60,Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.,一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果1,40%,23%,15%,9%,13%,白色念珠菌,光滑念珠菌,近平滑念珠菌,热带念珠菌,其它,侵袭性真菌感染现状简介（十三）,.,16,非白色念珠菌感染比例逐年增加,Bassetti M et al. BMC infect dis. 2006;6:21-27.,一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果,10,20,30,40,0,1999,2000,2001,2002,2003,年,非白色念珠菌,白色念珠菌,菌株数(株),侵袭性真菌感染现状简介（十四）,.,17,曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%,一项自2000年-2003年对1850例入住ICU无恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果,Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621625.,发病率,尸检检出率,6.9%,127/1850,27/46,59%,百分率(%),百分率(%),80%,死亡率,71/89,侵袭性真菌感染现状简介（十五）,.,18,界定易发生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，结合ICU常规检测手段，早期获取真菌感染线索，是挽救患者生命的有效手段,侵袭性真菌感染现状简介（十六）,.,19,侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类,多部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭*,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516,曲霉感染的高危因素,曲霉/念珠菌感染的高危因素,念珠菌感染的高危因素,真菌感染的高危人群分类,*包括肝，肾，心脏功能衰竭,非中性粒细胞缺乏疾病分类COPD多器官功能衰竭脓毒血症治疗方法分类激素治疗既往使用广谱抗生素中心静脉插管腹部外科手术使用呼吸机患者状态血流动力学状态,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,多部位念珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住ICU,侵袭性真菌感染现状简介（十七）,.,20,入住ICU与非白色念珠菌及曲霉感染具有较高的相关性,Shorr AF et al. Crit Care Med. 2007;35:1077-1083Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621625.,发生侵袭性曲霉感染的非血液恶性肿瘤患者，入住ICU后平均约21天确诊2,入住ICU的真菌感染患者中，约63.2%的患者感染非白色念珠菌1,侵袭性真菌感染现状简介（十八）,.,21,抗菌药物进展与分类（一）,多烯类抗生素类两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑/ 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin其它环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特,.,22,抗菌药物进展与分类（二）,.,23,抗菌药物进展与分类（四）,唑类抗深部真菌药分类,.,24,抗菌药物进展与分类（五）,咪唑类1、咪唑类抗真菌药的咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。全身用药已从2002版我国基本药物中删除。2、酮康唑由于不良反应严重已很少作为全身用药。酮康唑片剂已从我国基本药物名单中删除。,三唑类抗深部感染真菌药的分类,.,25,抗菌药物进展与分类（十二）,两类抗真菌药物化学结构的不同，决定了两类抗真菌药物不同的“命运”！,.,26,作用机理,1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。,抗菌药物进展与分类（十三）,.,27,2. 三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。 3. 都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。,作用机理（续）,抗菌药物进展与分类（十四）,.,28,羊毛甾醇的C14去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14去甲基化酶（CyP450-14去甲基化酶， CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16）,作用机理,抗菌药物进展与分类（十五）,.,29,唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。,作用机理（续）,抗菌药物进展与分类（十六）,.,30,多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】,抗真菌药物应用困难,1Andes D,Antimicrob Agents chemother 2003;47:1179-862Andes D,Infect Des clin North Am 2006;20:679-97,抗菌药物进展与分类（十八）,.,31,虽然本类药物与氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等相比，其药效学/药动学相关性资料尚欠完整，血药浓度监测临床实践尚处于婴儿期，但在最佳化剂量选择、降低不良反应、保证安全性上已显示了其价值。首先，氟胞嘧啶监测已有充分临床资料，其它个体间和个体内动力学参数变异较大，三唑类药物的监测对剂量选择具有重要意义。棘白菌素将随着更多研究和临床经验积累其血药浓度监测也将有所发展。,抗真菌药物血药浓度监测必要性,抗菌药物进展与分类（十九）,.,32,一、氟康唑的构效关系 1氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；,氟康唑,各类抗真菌药的临床应用（一）,.,33,当前氟康唑合理应用的问题,剂量给药方案,各类抗真菌药的临床应用（二）,.,34,氟康唑合理应用关注点,PKPDPK / PD相关性,各类抗真菌药的临床应用（三）,.,35,由于氟康唑具有分子量小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势,氟康唑药动学(一),各类抗真菌药的临床应用（四）,.,36,1、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90以上，并较少受食物影响。2、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的6080。3、代谢： 提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。4、排泄： 80%原型,11%代谢物经肾排泄,氟康唑药动学(二)-氟康唑的药代动力学特点,各类抗真菌药的临床应用（五）,.,37,氟康唑组织/血浆浓度比水疱液 1 唾液 1脑脊液 0.5-0.9 痰液 1指甲 1 阴道液 0.4-0.7正常皮肤 10 阴道组织 1尿液 10蛋白结合率 11-12%分布容积 0.56-0.82 L/kg,氟康唑药动学(三)-分布,各类抗真菌药的临床应用（六）,.,38,线性动力学（一级动力学）A、定比消除 定比消除，其消除速度与体内药量的一次方呈正比，所以亦称定比消除，其量（lnC）时（t）曲线呈直线。B半衰期 在一级动力学，半衰期是固定数值，不因血药浓度而改变。,dc/dtKCn，n=1，一级动力学K为消除速率常数,lnC,t,氟康唑药动学(四) -速率过程,各类抗真菌药的临床应用（七）,.,39,一.平均稳态血浓度（Css）需56个t1/2，氟康唑t1/230h，相当于6.257.5d，约1周达稳态。二.3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90，45d相当于3.254t1/2。三 .氟康唑每日给药一次，其t1/2为30h则达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin= 1.35D0,氟康唑药动学(五)-氟康唑的半衰期与给药方案,各类抗真菌药的临床应用（八）,.,40,治疗药物浓度要求,脑膜炎 2.5-15.1 ug/ml真菌感染 1.9-8 ug/ml,氟康唑药效学(一),各类抗真菌药的临床应用（九）,.,41,抗菌谱,白色念珠菌光滑念珠菌(多数菌株中敏)近平滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌,氟康唑药效学(二),各类抗真菌药的临床应用（十）,.,42,念珠菌属高敏 8 ug/ml中敏 16-32 ug/ml耐药 64 ug/ml新型隐球菌3-6.25 ug/ml,氟康唑药效学(三)- MIC值,各类抗真菌药的临床应用（十一）,.,43,剂量与血浓度关系单次400mg Cmax6.72ug/ml (Range:4.12-8.08ug/ml)单次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速 200mg/小时）5-10天达稳态血浓，如首日 用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态AUC口服100mg混悬剂 AUC为105mg/L/hr200mg栓剂 AUC为151mg/L/hr22个老人单次口服50mg AUC为76.420.3ug/ml/hr,氟康唑药效学特点,各类抗真菌药的临床应用（十二）,.,44,平均血清浓度和TMIC时间无评定效应意义500例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当24小时AUC/MIC25 有效率90%，反之AUC/MIC25，有效率70%临床IFI治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比例存活组为13.310.5、非存活组为7.08.0（P=0.03），而AUC/MIC比例仅见倾向性四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC 25，临床有效率为70%。而当AUC/MIC 25时，仅有47%,氟康唑血浓与效应关系,各类抗真菌药的临床应用（十三）,.,45,现资料不多39例IFI 剂量为800-2000mg/日 共有11/39出现ADR 情况如下：8例肝功能异常2例消化道反应1例多形性红斑3列剂量2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达91.8mg/l,氟康唑 血浓与不良反应关系,各类抗真菌药的临床应用（十四）,.,46,血浓测定方法众多，HPLC、GC和生物分析法，但非常规应用借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度,氟康唑血浓鉴定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（十五）,.,47,抗真菌药物PK/PD研究,氟康唑PK与PD (一),各类抗真菌药的临床应用（十六）,.,48,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC (AUIC) 最为相关氟康唑：24h-AUC/MIC (AUIC)与抗真菌疗效最为相关， AUIC2025时疗效最佳。,吡咯类（azole derivative）,氟康唑PK与PD (二),各类抗真菌药的临床应用（十七）,.,49,口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或 105-151 ug/ml/hr 如为200mg,则可达210-302ug/ml/hr 如为400mg,则可达420-606ug/ml/hr当MIC8ug/ml时 200mg剂量时, AUC/MIC比值可达26-38当MIC=16ug/ml时 200mg剂量时, AUC/MIC比值可达 13-19 400mg剂量时, AUC/MIC比值可达 26-38当MIC=32ug/ml 400mg剂量时, AUC/MIC比值可达 13-18.93,各类抗真菌药的临床应用（十八）氟康唑PK与PD （三）,.,50,从PK与PD研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日400mg维持治疗,氟康唑PK与PD (四),各类抗真菌药的临床应用（十九）,.,51,氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为68周 可口服给药。也可以以不超过10毫升分钟的速度静脉滴注，氟康唑注射液由09氯化钠溶液配制而成（每瓶200毫克100毫升）,氟康唑PK与PD (五)-吡咯类,各类抗真菌药的临床应用（二十）,.,52,剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。16例服用伊曲康唑400-600mg/日，稳态伊曲康唑血浓度差异达15倍,伊曲康唑 概述,各类抗真菌药的临床应用（二十一）,.,53,吸收生物利用度55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍Vd 11L/Kg代谢经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过30种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物,伊曲康唑 药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十二）,.,54,消除半衰期单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为21和12hr多剂达稳态后长达35-64hr达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr血腹透均不能清除本品,伊曲康唑 药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十四）,.,55,剂量、剂型和血浓,伊曲康唑-药动学特点,各类抗真菌药的临床应用（二十六）,.,56,由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应1ug/ml，后者应在0.5-1ug/ml在预防性应用中血浓度应 0.25-1ug/ml，可降低感染发生率测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比HPLC法高出2-10倍）,伊曲康唑-血浓测定临床意义,各类抗真菌药的临床应用（三十）,.,57,三.药动学特点,伏立康唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达90以上，吸收受食物影响。在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为6小时。伏立康唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是CyP2C19，次要代谢酶为CyP2C9和CyP3A4，肾排泄原形药物5%。,各类抗真菌药的临床应用,.,58,58,缺点,药物,抗菌谱,覆盖念珠菌和曲霉菌等1,肾毒性，其它可能的毒性1,覆盖念珠菌和曲霉菌， 隐球菌肾毒性低于传统的两性霉素B1,氟康唑,覆盖念珠菌和隐球菌1,对曲霉菌疗效差可能发生耐药,伊曲康唑,覆盖念珠菌，曲霉菌，隐球菌1,强效抑制细胞色素P450 3A4系统 合并用药时可导致严重的心血管事件，严重肾功能不全患者禁用。2有肝炎，肝毒性和耐药发生,氟胞嘧啶,选择毒性1,对念珠菌，隐球菌活性差。耐药出现快1,唑类,核苷类似物,肾毒性1其它可能的毒性急性输液相关不良反应的发生率与传统两性霉素B并无显著差异,多烯类,脂质体两性霉素B,两性霉素B,Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151162; Sporanox (Itraconazole) Injection Prescribing Information;,各类抗真菌药的临床应用,.,59,参考文献：1）Morrell M, Fraser V J, Kollef M H. Delaying the Empiric Treatment of Candida Bloodstream Infection until Positive Blood Culture Results Are Obtained: a Potential Risk Factor for Hospital MortalityJ. Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49(9):3640-3645.2）Ostrosky-Zeichner L, Pappas P G. Invasive candidiasis in the intensive care unit. Crit Care Med 34: 857-863J. Critical Care Medicine, 2006, 34(3):857-863.3）Meersseman W, Vandecasteele S J, Wilmer A, et al. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy.J. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine, 2004, 170(6):621.4）Andes D. In vivo pharmacodynamics of antifungal drugs in treatment of candidiasisJ. Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47(4):1179-1186.5）Gryseels B. Infect Dis Clin North AmJ. Infectious Disease Clinics of North America, 2014, 26(2):383-397.,.,60,谢 谢！,/10/29,.,61,