原发性肝癌规范化诊治课件.ppt

原发性肝癌规范化诊治的专家共识,一、前 言,原发性肝癌(PLC,以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年, 居于恶性肿瘤的第5位; 死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。PLC在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌严重威胁我国人民健康和生命。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高PLC多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制订符合我国国情的PLC临床实践指南，中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）、临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织多学科专家参与，制定了本“原发性肝癌规范化诊治专家共识”。,2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙和秦叔逵教授共同主持，吴孟超、汤钊猷、孙燕院士和管忠震教授亲临指导，国内有关PLC诊治领域的60多位著名专家出席会议。在会上，系统地复习了当前PLC的国际指南与共识，讨论了PLC的诊断、手术治疗（肝切除与肝移植）、介入治疗、局部消融治疗（主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗）、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与，基于尊重循证医学证据的原则，与国际上的诊断治疗理念接轨，特别是针对我国PLC诊治的现状和发展，大家各抒己见、集思广益，提出了许多良好的建议。会后，由部分专家执笔，广泛征求意见，反复多次修改，最终形成了本共识。,二、对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价,由于PLC中大多数是肝细胞癌(HCC)，临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此，对于肝癌的规范化诊断治疗需要多学科专家共同讨论制定，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治疗指南，主要包括：美国国家综合癌症网（NCCN）的肝癌临床实践指南；美国肝病研究协会（AASLD）HCC临床治疗指南；英国胃肠病学会（BSG）治疗指南；美国外科学院（ACS）制定的共识；内容涉及到肝癌的分期、监测、筛查、诊断及治疗。,（一）肝细胞癌的分期,对于HCC的分期，在AASLD、ACS和NCCN指南中并不统一，侧重点也不尽相同。其中，NCCN采用的TNM分期方式在国际上是最为规范的，但被认可程度却比较低，原因在于：对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前（特别是手术前）难以准确判断；治疗HCC非常强调肝功能代偿，而TNM分期并没有说明患者的肝功能状况； 各版TNM分期的变化较大，难以比较评价。AASLD采用的是巴塞罗那肝癌中心（BCLC）分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前在全球范围比较公认而广泛采用。,（二）肝细胞癌的监测和筛查,上述四项国际指南都十分强调HCC的早期筛查和早期监测，均以循证医学证据作为依据，可信度较高。对于筛查指标的看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声检查两项。对于35岁的男性，具有HBV和（或）HCV感染，嗜酒的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP 400 g/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应作CT和（或）MRI等检查。如AFP升高但未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声检查间隔缩短至12个月，需要时进行CT和（或）MRI检查。若高度怀疑肝癌，建议做DSA肝动脉碘油造影检查。,（三）肝细胞癌的诊断,HCC诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物（AFP）检测、影像学检查（包括超声显像、CT、MRI和DSA血管造影等）以及病理组织学检查（主要是肝组织活检）。BSG指南提出，对于有肝硬化的患者，首先确定肝硬化的存在，随后以占位大小2 cm为界限开始诊断流程；而对于非肝硬化患者，则以AFP水平来引导诊断流程。在国际上应用AASLD的诊断流程较多，以占位1 cm，12 cm和2 cm，对肿物和诊断流程进行区分，着重强调早期诊断。,（四）肝细胞癌的治疗,ACS的共识指出HCC的治疗目标包括：治愈；局部控制肿瘤，为移植做准备；局部控制肿瘤，开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术（肝切除术、肝移植和姑息治疗手术）、非手术治疗（局部治疗、动脉化学栓塞、化疗、放疗、生物治疗以及分子靶向治疗）以及其他治疗方法（包括参加临床研究）。NCCN强调，在遵循循证医学的基础上与时俱进，其2008年版已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展，即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。,三、原发性肝癌的诊断,（一）早期诊断早期诊断至关重要，从20世纪7080年代起，由于血清AFP、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用，大大促进了PLC的早期诊断。由于早期诊断率明显提高，手术切除率随之提高，预后亦获得明显改善；故PLC的诊断，尤其是早期诊断，是临床诊疗和预后的关键。,就早期诊断而言，对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95%的PLC患者具有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景，还有部分患者HBV和HCV重叠感染。对下列危险人群应特别加以关注：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在3540岁后，每6个月应定期进行筛查（包括血清AFP检测和肝脏超声检查）；当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时，应立即进入诊断流程，严密观察，力争早期作出诊断。,（二）肝癌的实验室诊断方法,目前，在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP为主，应高度重视：（1）在我国，60%以上肝癌病例的血清AFP400g /L；（2）目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美；（3）AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。,（三）肝癌的影像学诊断方法,近年来，医学影像学检查手段的进步明显，为临床上PLC的四定 (定位、定性、定量和定期)和制定治疗方案提供了可靠的依据,（1）超声检查：超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费用低廉，方便无创，广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。实时超声造影对于直径3 cm的肝癌鉴别诊断具有重要的临床价值，常用于肝癌的早期发现和诊断，用于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内病灶。但是，超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的限制。,（2）多层螺旋CT：CT的分辩率远远高于超声，图像清晰而稳定，能全面客观地反映肝癌的特性，用于肝癌常规诊断检查和治疗后的随访检查。CT检查可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓，肝门和腹腔淋巴结是否有转移，肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值；还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重，因此CT已经成为肝癌诊断重要的常规手段。特别是薄层、增强扫描有助于进一步明确肝癌的部位、范围、有无肝内转移和远处转移，可以显著提高小肝癌的检出率；肝动脉碘油造影34周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。,（3）磁共振成像（MRI），具有很高的组织分辨率、多参数、多方位成像等特点，是继CT之后的又一有效而无创伤性的肝癌检查诊断方法，有助于肝癌的鉴别诊断。应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高肝脏转移病灶和小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助；另外，对于PLC患者TACE治疗后的疗效的跟踪观察，MRI可能较CT有更高的临床价值。MRI对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构的显示有独到之处，可以作为CT检查的补充。,（4）正电子发射计算机断层成像-CT（PET-CT）是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位详尽的功能与代谢等分子信息（生化代谢情况），又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶和诊断疾病的目的，具有灵敏准确、分辩率高、直观性好等特点，在肝癌诊断中具有一定的作用；另外，对于放疗中生物靶区的定位以及适形调强放疗计划的实施也具有重要价值。,（5）选择性肝动脉造影是侵入性检查，碘油造影同时还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，适用于其他检查后仍未能确诊时。,（四）肝癌的病理诊断,病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准，但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬化，生长缓慢；预后较好。 鉴于肝细胞癌与肝内胆管癌在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同，应注意鉴别，分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下：,(1) HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索间衬覆血窦，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的假腺管结构等，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原（Hep Par1）示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原（pCEA）示细胞膜（毛细胆管）阳性，CD34示微血管弥漫阳性。,(2) HCC的大体分型，可以参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考Edmondson-Steiner四级分级法。 (3) ICC以腺管状排列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜碱性，纤维间质丰富，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：细胞角蛋白19（CK19）和粘糖蛋白-1（MUC-1）示细胞质阳性。,(4)ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程度可分为好、中、差。 (5) 混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分，生物学特性介于两种类型之间。,小肝癌不完全等于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可以出现微小转移灶，其手术切除治疗的效果不一定很好；另外，早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态，也不代表都是可切除的。 病理诊断报告的内容应包括：肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶，以及癌旁肝组织病变情况等。 病理诊断报告中还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果，以供临床参考。,四、原发性肝癌的外科治疗,PLC的外科治疗包括肝切除术和肝移植术。肝切除术的基本原则包括：彻底性：完整切除肿瘤、切缘无残留肿瘤；安全性：最大限度保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症。在术前应对肝功能储备进行评价，通常采用Child-Pugh分级评价肝实质功能，采用CT和（或）MRI计算余肝体积。,（一）肝切除术,1. 肝切除的方法分类 肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：肿瘤数目不超过2个；无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓；无肝内、外转移；完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌；术后影像学检查未见肿瘤残存，术前AFP阳性者术后随访2个月内血清AFP降至正常。,2. 原发性肝癌手术治疗的适应证 随着现代肝脏外科手术技术的进步，肿瘤大小并不是手术的关键限制因素。能否切除和切除的疗效不仅与肿瘤大小和数目有关，还与肝脏功能、肝硬化程度、肿瘤部位、肿瘤界限、有无完整包膜及静脉癌栓等有非常密切的关系。,3. 中华外科学会肝脏学组颁布的肝癌手术适应证,（1）患者的一般情况（必备条件）：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常、或仅有轻度损害（Child-Pugh A级）；或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能（如ICGR15）基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤。,（2）可行根治性肝切除的局部病变须满足下列条件：单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%，或受肿瘤破坏的肝组织30%，但无瘤侧肝脏明显代偿性增大，达全肝组织的50%以上；多发性肿瘤，结节3 个，且局限在肝脏的一段或一叶内。,（3）可行姑息性肝切除的局部病变须符合下列条件：35个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除；肿瘤局限于相邻23个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上；肝中央区（中叶或、段）肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大达全肝的50%以上；肝门部有淋巴结转移者，肿瘤切除同时行淋巴结清扫或术后治疗；周围脏器受侵犯者一并同时切除。,（4）姑息性肝切除还涉及以下几种情况：原发性肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）和（或）腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、原发性肝癌合并肝硬化门脉高压、难切性肝癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗适应证（表1）。此外，对于不适宜姑息性切除的肝癌，应考虑姑息性非切除外科治疗，如术中肝动脉结扎和（或）肝动脉、门静脉插管化疗等。,表1原发性肝癌姑息性肝切除适应证,可切除的肝癌有明显脾肿大、脾功能亢进表现者，可同时作脾切除术有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底曲张静脉破裂大出血者，可考虑同时作贲门周围血管离断术有严重胃粘膜病变者，可考虑作脾肾分流术或其他类型的选择性门腔分流术不可切除的肝癌有明显脾肿大、脾功能亢进表现，无明显食道胃底静脉曲张者，作脾切除的同时，在术中作选择性肝动脉栓塞化疗、冷冻治疗或射频治疗等有明显食道胃底静脉曲张，特别是发生过食道胃底静脉破裂大出血，无严重胃粘膜病变，可作脾切除，或脾动脉结扎加冠状静脉缝扎术；是否作断流术，根据患者术中所见决定。肝癌可术中作射频或冷冻治疗，不宜作肝动脉插管栓塞化疗,（二）肝移植术,1. 肝移植选择标准：目前，我国每年大约开展4,000例的肝移植手术，其中肝癌患者高达40%。在我国，肝癌肝移植仅作为补充治疗，用于无法手术切除的，不能进行射频、微波和TACE治疗的，肝功能不能耐受的患者。关于肝移植适应证，国际上主要广泛采用Milan标准和UCSF标准；而国内尚无统一标准，已有多家单位提出了不同标准，主要的有上海复旦标准、杭州标准及成都标准等，对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。我国的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围，能使更多的肝癌患者因手术受益，可能更为符合我国国情和患者的实际。但有待于依据高水平的循证医学证据而形成相对统一的中国标准。2. 肝移植术后复发的预防：一般认为术后进行适当的化疗及抗病毒治疗有可能减少肝癌复发、改善生存，但需要进一步研究。,3. 肝移植及肝切除的选择：外科治疗手段主要是肝切除和肝移植，如何选择，目前尚无统一的标准。一般认为：对于局限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，则应首选肝切除；如果合并肝硬化，肝功能失代偿（Child-Pugh C级），且符合移植条件，应首选肝移植。对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好（Child-Pugh A级），是否可进行肝移植，目前争议比较大。欧洲专家支持首选肝移植，理由是肝切除的复发率高，符合Milan标准的肝移植患者的长期生存率和无瘤生存率显著优于肝切除的患者。就某一患者而言，强调根据具体情况，综合评价分析，制定手术方式。此外，对于可切除的肝癌，即使影像学表现为局限性可切除肝癌，也应进行术前血管造影，因其可发现其他影像学手段无法发现的病灶，还可明确有无血管侵犯。,五、原发性肝癌的介入治疗,（一）适用人群1. 不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者；2. 能手术切除，但由于其他原因（例如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿进行手术的患者。对于上述患者，放射介入治疗可以作为非手术治疗中的首选方法。国内临床经验表明，放射介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌、大肝癌比较有效。对于可切除肝癌，优先选择外科切除或介入治疗的影响因素包括：血清AFP水平；肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚；门静脉有无癌栓。,（二）适应证和禁忌证 肝动脉化疗（HAI）和肝动脉栓塞（HAE）均有明确的适应证和禁忌证（表2）；化疗性栓塞（TACE）非常重要，单纯给予HAI是不够的。,表2肝动脉化疗（HAI）和肝动脉栓塞（HAE）的适应证和禁忌证,（三）操作程序和要点,1. 肝动脉造影：采用Seldinger方法，经动脉穿刺插管，导管置于腹腔干或肝总动脉造影。造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；2. 灌注化疗：仔细分析造影表现，明确肿瘤的部位、大小、数目以及供血动脉后，超选择插管至肿瘤供血动脉内给予灌注化疗；3. 肝动脉栓塞：需选择合适的栓塞剂。一般用超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂。碘油用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握。栓塞时必须采用超选择插管。PLC的TACE非常强调超选择插管。过去仅对小肝癌强调超选择插管，现在特别强调针对所有的肝癌，除多发结节以外，均应采用超选择性插管。对于大肝癌，超选择插管更有利于控制肿瘤的生长，保护正常肝组织。,（四）随访和治疗间隔,随访期通常为介入治疗后35天至3个月，原则上为患者从介入术后恢复算起，至少持续3周以上。介入治疗的频率依随访结果而定：若介入术后一个月影像学检查肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不作介入治疗。治疗间隔应尽量延长。最初几次治疗时密度可加大，此后，在肿瘤不进展的情况下延长治疗间隔，以保证肝脏功能的恢复。在治疗间隔期，可利用MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗。,（五）肝动脉化疗栓塞术（TACE）为主的“个体化”方案,1. 肝癌缩小后二期切除：在大肝癌介入治疗明显缩小以后，可采取外科手术。 2. 肝癌术后的预防性介入治疗：由于大部分PLC在肝硬化的基础上发生，多数病例为多发病灶。部分小病灶可能在术中未被发现。对于怀疑为非根治性切除的患者，建议术后40天左右做预防性灌注化疗栓塞。 3. 门静脉癌栓及下腔静脉癌栓的治疗：可采用放置支架和放射治疗。关于下腔静脉癌栓，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可不放置支架，仅采用TACE，观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，主张在TACE治疗的同时放置下腔静脉支架或先放置支架。 4. TACE为主的个体化方案还涉及到肝肿瘤破裂出血的治疗、肝癌伴肺转移的治疗、TACE联合消融、放疗、基因和靶向治疗等方面。 总之，应该强调积极采用以TACE为主的综合治疗措施，方能获得良好的疗效。,六、原发性肝癌的消融治疗,（一）概述 消融治疗是指影像技术引导下在局部直接杀灭肿瘤的一类治疗手段，目前以射频和微波消融及无水酒精注射最为常用。消融的途径可经皮肤入路，也可在腹腔镜手术或开腹手术中应用。影像引导手段主要包括超声和CT。在超声引导下经皮消融的方法，具有微创安全、操作简便、易于反复施行、成本费用相对低廉的显著优点，对于有肝硬化背景和高度复发倾向的PLC患者来说，临床依从性较高，在我国已得到广泛的应用。关于肿瘤消融技术的规范应用，已取得国际共识（参见Radiology 2005; 235:728739）。,（二）适应证和禁忌证,1. 适应证：对直径5 cm的单发肿瘤或最大直径3 cm的3个以内多发结节，无血管、胆管侵犯或远处转移，肝功能Child-Pugh A或B级的早期肝癌患者，射频或微波消融是外科手术以外的最好选择。对单发肿瘤直径3 cm的小肝癌多可获得根治性消融；酒精消融也可能达到同样的目的。无严重肝肾心脑等器官功能障碍、凝血功能正常或接近正常的肝癌，不愿意接受手术治疗的小肝癌以及深部或中心型小肝癌，手术切除后复发、中晚期癌等各种原因而不能手术切除的肝癌，肝脏转移性肿瘤化疗后、患者等待肝移植前控制肿瘤生长以及移植后复发转移等均可采取消融治疗。 由于局部治疗有一定的局限，按照现有的技术水平不推荐对 5cm 的病灶单纯施行消融治疗。肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mm。对多个病灶或更大的肿瘤，根据患者肝功能状况，采取治疗前肝动脉化疗栓塞（TACE或TAE）射频联合治疗明显优于单纯的射频治疗；对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤，可选择开腹或腹腔镜下治疗，也可以射频结合无水酒精注射；此外射频术后进行TACE或其他治疗也有可能提高疗效。,2禁忌证：(1)位于肝脏脏面，其中1/3以上外裸的肿瘤；(2)肝功能Child-Pugh C级，TNM 期或肿瘤呈浸润状；(3)肝脏显著萎缩，肿瘤过大，需消融范围达1/3肝脏体积者；(4)近期有食管（胃底）静脉曲张破裂出血；(5)弥漫性肝癌，合并门脉主干二级分支或肝静脉癌栓；(6)主要脏器严重的功能衰竭；(7)活动性感染尤胆系炎症等；(8)不可纠正的凝血功能障碍及血象严重异常血液病；(9)顽固性大量腹水；意识障碍或恶液质。,（三）基本技术要求,1. 强调应在影像技术引导下进行操作，以保证治疗的安全性、准确性和有效性。 2. 消融范围应力求包括0.5 cm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对边界不清晰、形状不规则浸润型癌或转移癌，在邻近肝组织及结构条件许可下建议扩大瘤周安全范围达1 cm或以上。 3. 评估局部疗效的规范方法是消融后一个月左右，采用对比增强CT/MRI 或超声造影判定肿瘤是否被完全消融 (Complete response, CR)。获得CR的病灶表现为完全无血供即表现为无增强。若消融不完全，可即刻补充治疗。若经3次消融仍不能获得CR，应放弃消融疗法，改用其他治疗。 4. 治疗后应定期随访复查，以及时发现可能的局部复发和肝内新病灶，利用经皮消融微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。,（四）常见消融手段的选择和应用,1. 射频消融 (RFA)：是应用广泛的热消融手段。大量文献以及几项随机对照的临床试验 (RCT)显示，与酒精消融比较，RFA对35 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。射频消融存在导致针道转移、穿刺所致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等问题，此外也不适用于位于影像盲区的肝癌。 2. 微波消融 (MWA)：也是常用的热消融方法。随机的和回顾性比较研究表明，MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面都无显著差异。现在的MWA技术也能一次性灭活肿瘤。建立温度监控系统可以调控有效热场范围，保证凝固效果。血供丰富的肿瘤，先凝固阻断肿瘤主要滋养血管，再灭活肿瘤可以提高疗效。,3. 无水酒精注射（PEI）：适用于直径在3 cm以内的小肝癌及复发小肝癌的治疗。对3 cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用。临床上有10%25%的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器，射频或微波等热消融治疗将可能造成损伤。对这些部位的肿瘤可以采用酒精注射或与热消融并用，以防止并发症发生。 4. 高强度聚焦超声消融（high intensity focused ultrasound，HIFU）：与其他消融方法相比，HIFU是一种非侵入性的体外适形治疗肿瘤的新技术，疗效确切。存在的问题：HIFU聚焦区域小，常需反复多次进行；通过超声探测肿瘤存在盲区；治疗中存在照射通道被肋骨遮挡的问题，甚至需要切除肋骨，违背微创的初衷；由于肝脏受呼吸运动的影响, 准确定位有一定的难度。目前认为，HIFU 还不能作为PLC单独治疗模式，可以考虑作为TACE后进行补充治疗，或作为姑息治疗手段。,（五）消融治疗与外科手术治疗小肝癌的有关问题,目前, 对于5 cm以下的肝癌是首选外科治疗还是经皮消融治疗，学术界存在争议。 已有数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果均显示局部消融（主要是射频和微波）治疗可获得与手术切除治疗小肝癌相近的远期生存疗效；但是两者相比，外科手术切除的优势是积累的经验丰富、普及率高和复发率低，而经皮局部消融并发症发生率低、恢复快、住院时间短。就治疗效果而言，有两项随机对照研究显示消融治疗和手术切除者的生存率没有明显差别，但在无瘤生存期（DFS）及复发率上，手术更具优势。在临床上，应该根据患者的肝功能和体质，肿瘤的大小、数目、位置，本单位技术力量以及患者的意愿等进行全面考虑，选择合适的初始治疗手段。一般认为，如果患者能耐受解剖性肝切除，应首选外科切除，因为可清除相应肝段或肝叶的微小转移灶，有效地防止术后复发。大多数专家认为：外科治疗仍是小肝癌治疗的首选，对于同时满足局部手术治疗和消融治疗指征的5 cm肝癌，在有条件时还是进行手术治疗，局部消融可作为手术切除之外的另一种治疗选择。对于肝脏深部或中央型3 cm的肝癌，局部消融可以达到手术切除疗效，获得微创下根治性消融，可优先选择；对于35 cm 的肝癌，通过选择适宜的仪器针具、掌握合理的消融技术、积累一定的治疗经验等，可提高治疗效果。此外肝移植也属于手术治疗范畴，目前还缺乏消融治疗与肝移植、解剖性肝切除术的比较数据。对于大肝癌（5 cm），是否可以多位点或分次消融或开腹或腹腔镜下消融，目前缺乏循证医学证据资料可供参考，因此不宜推荐。,射频消融与微波消融两者都是通过热效应使得肿瘤组织细胞坏死。微波消融导入的能量可能较大，消融的范围相对更大，不过两者之间无论是在局部疗效和并发症，还是生存率方面都无显著差异。消融治疗后应定期观察病灶坏死的情况，如有病灶残留，应积极治疗，提高消融治疗的疗效。,七、原发性肝癌的放射治疗,放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一，但在20世纪90年代以前，由于放疗效果较差，且对肝脏损伤较大，因此原发性肝癌患者较少接受放疗。20世纪90年代中期之后，三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）和调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）等现代放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。国内外学者已经陆续报道了采用3DCRT和IMRT技术治疗不能手术切除的原发性肝癌的研究；对于局限于肝内的肝癌患者，放疗结合介入治疗的3年生存率可达到25%30%。,（一）肝癌的放疗指征,肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除，或拒绝手术。要求一般情况好，如KPS70分。 手术后有残留病灶者。 需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生一些并发症，如肝门胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓，对肝门胆管的梗阻患者可以先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗。 远处转移灶的治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移，放疗可减轻患者的症状，改善生活质量。,（二）肝癌放疗的技术,1. 放疗剂量的分割：已有的临床经验表明，大分割照射，如每次5 Gy左右，每日1次，每周照射3次，总剂量50 Gy左右，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量5062 Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制。如果采用48Gy/Fx的低分割适形放疗，一旦发生放射性肝损伤，70以上的患者在短期内死于肝衰竭。然而，究竟哪种分割方法更好，还需进一步的临床研究来证明。,2. 放射计划（1）放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，而且正常肝脏的受照剂量减小。因此一般先用3DCRT技术，如果达不到剂量学的要求，则用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射时，或患者的肝硬化严重，不能耐受大剂量照射时。（2）呼吸的控制：建议使用呼吸控制技术，如主动呼吸控制调节器（active breath coordinator，ABC）以限制肿瘤在放疗中的运动，从而减少对正常肝脏的放射剂量。,（3）靶区定位：为了提高肝癌大体肿瘤范围（GTV）勾画的准确性，建议CT采用动脉相，因为肝癌绝大多数属于动脉供血；但是在确定静脉癌栓时，必须采用静脉相，动脉相可作为参考，因为有些癌栓也有动脉血供。在MRI上勾画时，建议用T2相；同时建议使用CT和MRI图像的融合技术，以提高GTV勾画的精确性。因此，对于GTV，建议采用CT和MRI图像融合技术，并且结合TACE后的碘油沉积来确定。在实际工作中，确定肝癌的GTV时要留有充分的余地，因为许多患者的肿瘤在CT和MRI图像上的边界并不很清楚。临床肿瘤体积（CTV）为GTV外加4 mm；计划放疗靶区（PTV）在CTV的基础上再外扩510mm（根据不同医院的情况决定）；所以，从GTV 到PTV，要外扩1015mm。当然，如果使肝脏的放射剂量超过了耐受的范围，为了使放疗能够进行，可以考虑减少外扩的距离。计划体积（PTV）在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。,目前，有一些单位在放疗前先进行2个疗程的介入栓塞化疗（TACE），间隔36周后，再进行评估是否需要放射治疗。这种方案可能具有以下好处：TACE过程中可以发现和治疗小的肝癌病灶；有利于肿瘤靶区的认定；有利于完成放疗计划实施前的验证。,（三）放射治疗的并发症,PLC放射治疗的并发症包括急性期（放疗期间）及放疗后期（4个月内）的肝损伤。 1. 急性毒副作用 放疗期间主要的毒副作用包括：厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血，特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者；急性肝功能损害，表现为血清胆红素和ALT上升；骨髓抑制，特别是在大体积的肝脏受照的患者，或伴脾功能亢进的患者。,2. 放射的后期损伤 主要的放射后期损伤是放射诱导的肝病（radiation induced liver disease, RILD）。它的临床表现和诊断标准是：已接受过肝脏高剂量的放疗；在放疗结束后发生；临床表现有两种：典型的RILD发病快，患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP升高到正常值的2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上；非典型RILD仅有肝脏功能的损伤，AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上，没有肝脏的肿大和腹水；能排除肝肿瘤发展、放疗或介入后、药物性肝病或病毒性肝炎活动造成的临床症状和肝功能损害。,对RILD的治疗是对症治疗，包括使用肾上腺皮质激素、利尿剂，同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。RILD是一种严重的放射并发症，一旦发生，可引起肝功能衰竭，死亡率很高。避免RILD发生的最关键措施是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量严格限制在能耐受的范围内。根据我国的资料，肝脏的耐受剂量（全肝平均剂量）在Child-Pugh A级患者可能是23 Gy，Child-Pugh B级患者可能是6 Gy，该结论来自于大分割的放疗，即每次46 Gy，每周照射3次，总剂量50 Gy左右。对容易发生RILD的患者更应该小心，包括：原有的肝脏功能差，如肝脏功能为Child-Pugh B；正常肝脏的受照体积大，剂量高；放疗与TACE联合治疗的间隔时间短于1个月。另外，在放疗期间出现急性肝脏功能损伤的患者，如RTOG II级肝损伤，对这类患者如果继续放疗，则以后发生RILD的几率可高达60%。因此，对这类患者应该停止放疗，以避免治疗后RILD的出现。急性肝损伤往往可逆、易修复；而后期肝损伤常常不可逆，是严重的放射性损伤，一旦发生，死亡率很高。,（四）小结,在PLC的治疗中，放疗可以应用于下列情况：局限于肝内肝细胞癌：放疗与介入联合治疗有可能延缓肝内局部播散，显著提高有效率和生存率，循证医学证据为C级；肝细胞癌伴癌栓：放疗针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓（包括下腔静脉癌栓），可以延长患者生存期，循证医学证据为C级；肝细胞癌伴淋巴结转移：放疗可显著改善淋巴结转移的肝细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级；肝细胞癌肾上腺转移：放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状，但尚无证据说明放疗可以延长生存期；肝细胞癌骨转移：放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量，但无证据说明能够延长患者生存期；肝内胆管细胞癌：放疗可延长切除术后切缘残癌和不能切除的肝内胆管细胞癌患者的生存期，循证医学证据为C级。上述PLC的放疗大部分属于姑息性的手段，疗效较差，即使能延长生存期，也仅为数月；但是其它的治疗方法，也未能显示更好的疗效，因此，放疗仍然是可考虑的重要治疗方法之一，特别是针对肝外的转移病灶。,八、原发性肝癌的生物治疗与分子靶向治疗,国内外已广泛开展PLC的生物治疗，涉及免疫治疗（细胞因子、过继性细胞免疫、单克隆抗体、肿瘤疫苗）、基因治疗、内分泌治疗、干细胞治疗等多个方面。目前，大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段，小部分已应用于临床。一些单中心的小规模临床试验结果提示生物治疗可提高患者的生活质量、减少术后复发率。乙型肝炎相关性HCC患者根治性切除术后长期应用INF辅助治疗，可以有效地延缓和降低复发率，并具有抗病毒疗效。一般认为，适当应用胸腺肽1和IL2可以增强免疫功能、辅助抗病毒和抗肿瘤作用，有助于降低术后复发和改善生活质量。国内学者多数报告，细胞因子与其他抗肿瘤治疗联合应用。目前用于肝癌过继性细胞免疫治疗的免疫活性细胞主要是细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和特异杀伤性T淋巴细胞(CTL)。CIK细胞治疗对于清除残癌、降低抗肿瘤毒副反应、改善生活质量有较好疗效。放射免疫靶向治疗具有一定疗效。我国SFDA已批准131I-美妥昔单抗注射液用于肝癌治疗，需扩大病例，进一步观察，获得更确切的证据，尚不推荐作为常规治疗。肝癌疫苗和基因治疗正在进行临床试验中，其中树突状细胞(DC)疫苗受到较多关注。生物化疗等综合治疗模式显示出良好的效果和耐受性，但缺乏大规模、多中心协作研究的证据。由于生物治疗开展随机对照的大规模临床试验研究难度大，循证医学证据还不充分，不推荐作为常规治疗，但可作为辅助治疗或不能手术情况下的治疗选择。,已知PLC的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。近年来，分子靶向药物治疗肝癌已成为新的研究热点, 受到高度的关注。主要包括:抗EGFR药物，如埃罗替尼（Erlotinib）和西妥昔单抗(Cetuximab)；抗血管生成药物，如贝伐单抗（Bevacizumab）和Brivanib等；信号传导通路抑制剂，如mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus，RAD001)；多靶点抑制剂，如索拉非尼（Sorafenib）和舒尼替（Sunitinib）等。,索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心III期临床研究表明，索拉非尼能够延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期。因此，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA的批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC；2008版NCCN指南也已经将索拉非尼列为晚期HCC患者的一线治疗药物。至于索拉非尼与其他治疗方法（手术、介入、化疗药物和放疗等）联合应用能否使患者更多地获益，正在进一步临床研究。舒尼替尼也已经开展III期临床研究，有望成为下一个肝癌靶向治疗药物；而其他分子靶向药物及其生物化疗方案的临床试验也在进行。 总之，生物治疗，特别是分子靶向治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面可能具有独特的优势