药物合成反应课程 第1节 复习资料课件.ppt

药物合成反应授课内容与教学安排 在药物化学的大学科背景下，以人类疾病为切入点，介绍相关的生物和药理学知识与概念，引入相关的治疗药物，以代表性药物为案例介绍药物合成反应的相关知识要点，使学生逐步对以药物为目标产物的化学合成反应有整体性认识。第一章、药学导论 1周第二章、抗感染性疾病药物 2-3周 第三章、抗肿瘤药物 4-5周第四章、中枢神经系统用药物 6-7周第五章、外周神经系统用药物 8-9周第六章、镇痛和非甾体抗炎药物 10周第七章、心血管用药物 11-12周第八章、消化系统用药物 13-14周第九章、药物合成反应与生产工艺的优化 15-16周,药物合成反应课程要求和评分标准课程要求：遵守课堂纪律，认真做课堂笔记，不无故缺课。双语教学，掌握专业英语词汇。认真完成布置的课后自修内容和课后小作业。小测验和考试时，自觉遵守考试纪律。评分标准：平时成绩：30分 (5-6次小测验及课后作业平均成绩)期末考试：70分 其它：缺课一次扣 5 分 作弊、抄袭得 0 分,第一章、药学导论第一节、药物化学的发展历史第二节、现代药物开发第三节、药物代谢动力学与药剂学基础第四节、药物命名,第一节、药学化学的发展历史,药物是指可以用来预防、治疗和诊断疾病，可以调节人体生物功能和保持身体健康的特殊的化学物质。,问题二：药物化学是怎样的一门学科？,药物化学是一门发现和发明药物，阐明药物的化学性质，研究药物与人体相互作用的综合性学科。,问题一：什么是药物？,一、药物化学的基本概念,问题三：药物化学与化学之间是怎样的关系？,药物化学是一门化学与生命科学（生物学，生理学，医学）相互交叉的综合性科学。“基于化学，高于化学”,问题四：药物化学与有机化学在合成研究方面有什么不同？,研究对象：具有特殊生物学活性的有机分子合成目的：利用现有的有机合成方法去寻求最简单、最经济、最安全的 途径用来大量制备高纯度的药物分子。,二、药物化学的发展历史,1、几千年以前至18世纪末：草药时代,1.1 人类寻找和尝试使用具有药用效果的植物和动物。 偶然的发现 仔细的观察,1.2 民间医生以草药处方的形式使药用植物的发现得以传承和不断的完善。,2、19世纪：化学时代,2.1 化学的发展使人类对于物质基础的认识提升到了分子水平。化学家们开始从药用植物中寻找具有生物活性的单一化合物活性成分。,二、药物化学的发展历史,1806年 鸦片 吗啡 Morphine 1819年 咖啡 咖啡因 Caffeine 1820年 金鸡纳树皮 奎宁 Quinine 1860年 古柯叶 可卡因 Cocaine,2、19世纪中后期：化学时代,2.2 化学家们开始从更多已知的有机物中寻找具有生物活性的化合物，并通过化学方法改造天然药物。,二、药物化学的发展历史,1846年 乙醚 Diethyl ether 麻醉 1847年 氯仿 Chloroform 麻醉 1869年 水和氯醛 Chloral hydrate 镇静 1899年 阿司匹林 Aspirin 解热 消炎 镇痛,3、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端,3.1 随着对药物结构的认识，药物化学家寻找天然药物分子的构效关系，通过结构修饰/改造寻找结构简化的药用类似物。,Paul Ehrlich (1854-1915),二、药物化学的发展历史,3.2 1907年 胂凡纳明 Arsphenamine（606） 早期用于治疗梅毒 1912年 新胂凡纳明（914）化学治疗的概念: “魔术子弹”,3、20世纪初至30年代：现代药物化学与合成药物时代的开端,3.3 1903年 巴比妥 Barbital 镇静 催眠 抗惊厥,二、药物化学的发展历史,4、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代,4.1 基于先导化合物结构的药物设计方法主导了这一阶段药物的迅速发展，并建立了许多有效的药物研发策略。,二、药物化学的发展历史,4、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代,4.3 1940年 青霉素 Penicillin b-内酰胺类抗生素,二、药物化学的发展历史,4、20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代,4.4 新型抗生素、半合成与全合成抗生素的发展,萘啶酸 1962,二、药物化学的发展历史,4. 20世纪30至70年代：以抗生素为代表的迅速发展时代,4.5 各种药物的迅速和全面发展,二、药物化学的发展历史,5、20世纪70年代至今：众多学科整合的理性化时代,5.1 药物设计的重点从先导化合物的结构转向了药物靶点的研究。5.2 生物学、化学、计算机科学的革命与有机整合也带来了药物化学革命性的发展。,杜塞酰胺 1995,二、药物化学的发展历史,组合化学 高通量筛选 化学信息学 生物统计 分子生物学 结构生物学 基因组学 蛋白质组学 生物克隆 生物芯片 计算机辅助药物设计 虚拟药物筛选,依那普利 1988,第二节、现代药物开发-从概念到上市,问题一：药物开发的基本程序是什么？,问题二：一个药物的开发要多少年？,问题三：一个药物的开发要多少钱？,一、基础研究阶段药物靶点的发现,1、在分子层面上寻找和解释疾病的根源 (高校/研究机构/药厂),2、药物靶点 Drug targets: 与疾病形成相关的生物大分子 500,3、受体 Receptors: (跨膜)蛋白通过与信使分子键合传递信息 (45%)，不同的组织/器官受体有不同亚型专一性/副作用3.1 化学信使 Chemical messengers: 神经递质、激素 (配体 Ligand)3.2 激动剂 Agonists: 拟天然信使，激活受体 3.3 拮抗剂 Antagonists: 与受体键合，抑制天然信使结合,3.4 受体类型： G-蛋白偶联受体：7T 激酶连接受体：多元 细胞内受体: 伴侣素,一、基础研究阶段药物靶点的发现,一、基础研究阶段药物靶点的发现,4、酶 Enzymes: 维持生命体系运转，催化体内化学反应的蛋白质 (28%) 专一性与高效性,4.1 底物 Substrates: 酶催化反应所用的化学物质,4.2 活性位点 Active sites: 能够让底物结合的凹陷或裂隙， 键合作用 Binding：离子键、氢键、偶极作用、范德华力 诱导契合：专一性 催化机理：降低反应的活化能 趋近效应，亲核性/酸碱催化性基团，金属离子配位，底物结构扭曲,4.3 同工酶 Isonzymes: 生物体内催化相同反应而分子结构不同的酶4.4 酶抑制剂 Enzyme inhibitors: 能够抑制酶的催化活性的化合物 可逆与不可逆/竞争性与非竞争性 亲和力与专一性 同工酶选择性抑制剂 减少药物的不良反应,一、基础研究阶段药物靶点的发现,5.1 离子浓度: 与酶催化活性和信号传递密切相关5.2 通道分类: 电压门控 Voltage-gated / 配体门控 Ligand-gated5.3 药物分类： 阻滞剂: 激活剂:,一、基础研究阶段药物靶点的发现,5、离子通道 Ion Channels: 跨膜并形成通道的蛋白质复合物，在信号分子的作用下能够开放钠、钾、钙和氯离子的通道 (6%),6、核酸 Nucleic acids: 由核苷酸或脱氧核苷酸通过3,5-磷酸二酯键连接而成的一类生物大分子,贮存遗传信息和传递遗传信息，分为脱氧核糖核酸 DNA 和核糖核酸 RNA 。(3%),一、基础研究阶段药物靶点的发现,6.1 脱氧核糖核酸 Deoxyribonucleic acid, DNA: 双螺旋,一、基础研究阶段药物靶点的发现,6.2 核糖核酸 Ribonucleic acid, RNA: mRNA, tRNA, rRNA 单链 转录 Transcription 与转译 Translation,二、原型药物发现阶段先导化合物发现与优化,1、先导化合物 Lead compounds：是一种具有药理学或生物学活性的化合物，可被用于开发新药，其化学结构可被进一步优化，以提高药力、选择性，改善药物动力学性质。,1.1 先导化合物的获得 (5,00010,000，12年) 天然产物 草药活性成分、内源性活性物质、代谢物质 已知药物及代谢产物 化合物库的高通量筛选 计算机辅助的药物设计和虚拟药物筛选,二、原型药物发现阶段先导化合物的筛选与优化,1.2 先导化合物的优化：提高药效，减小毒副作用 临床前候选药物 (250，12年),类似物的合成 生物活性测试 构效关系(Structure-Activity Relationship, SAR) 和药效团 （Pharmacophore)的确定-药效所必需的分子结构特征 药物代谢动力学特性、毒性的初步测定 基于靶点和药物代谢动力学的药物结构再设计、再合成、再评价 最优化的先导化合物转入开发和临床前试验,三、临床前评价阶段,1、临床前评价：在体外和不同动物模型上进行多种药物方面的研究 向FDA提出新药临床试验申请 (Investigational New Drug Application, IND) (5，13年),毒理学：短期/长期 药理学 药物代谢 药物稳定性 药物剂型设计 为临床试验设计提供参考依据,四、临床评价阶段,1.2 临床 II 期：药物的疗效、药物动力学和短期安全性 IIa 期 少量病人：是否有疗效和不良反应 IIb 期 较多病人：100-500人；2年 双盲法医生病人都不知道药物还是安慰剂 确定最佳的剂量和给药方式,1、临床评价：检验候选药物的疗效，揭示药物的不良反应，共分为4期。（12，57年）,1.1 临床 I 期：药物安全性和耐受剂量的基本衡量 健康的志愿者：20-100 人；11.5年,1.3 临床 III 期：试验方案与 II 期类似，病例数增多，获取药物疗效与安全性的统计学数据 1000-5000 名病人 3年 IIIa 期 药物注册前 疗效与安全性的评估 IIIb 期 药物注册后 与以上市药物比较 长期安全性/不良反应,四、临床评价阶段,1.4 临床 IV 期：上市以后，监测药物安全性/毒副作用/未知作用 病例数较多，一般为上市前临床试验例数的58倍 药品安全性和长期有效性 不同人群/适应症/与其他药品的相互作用,五、新药申请和批准阶段,1、新药申请 New drug application, NDA：400-700卷 药物的用途 有关疗效和安全性的科研与临床数据 药物生产、质量控制、分析方法的详细资料 广告宣传材料,2、FDA对呈报的申请进行详细的调查核实，最终批准上市，23年 评价标准：疗效好、起效快、作用时间长、不良反应少 上市后，任何生产和分析方法的改变必须得到FDA的批准 后期出现严重不良反应的药物，FDA有权要求药物退市,六、从概念到上市：1015年、1020亿美元,化学合成：1克级 1 公斤级 10 公斤级 100 公斤 1 吨级 反应条件路线优化 合成、纯化工艺优化 质量控制,七、各阶段研发成本分布,八、研发新药与上市药物分类,1、研发新药分类：创新药物-结构与疗效 A类：结构新颖、疗效优于同类药物 B类：结构类型已知、疗效优于同类现有药物 C类：结构新颖、疗效接近现有药物 D类：结构类型已知、疗效接近现有同类药物,我国目前以B、D类新药研发为主-投资小、成功几率大欧美国家B、DA、C比例为3:16:1,2、已上市药物分类：专利保护与否 专利药 Proprietary drugs: 专利保护期内，独家生产销售，价格高 非专利药 Generic drugs:专利保护过期，其他药厂仿制，价格降低 授权非专利药 Authorized generics: 6个月独占期,第三节、药物代谢动力学与药剂学基础,问题一：什么是药物代谢动力学？,研究病人给药以后药物在人体内是如何变化的科学，四个值得研究的因素：吸收、分布、代谢、排泄 （ADME）,问题二：什么是药剂学？,如何将药物导入人体的方法，要依据靶器官和药物动力学的性质而定。,问题三：它们与药物的结构有什么关系？,一、药物作用的体内过程,1、药物的临床活性取决于药物对机体的作用，但同时也取决于机体对药物的一系列作用。,1.1 药剂时相 Pharmaceutical phase: 药剂学 片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收的形式 1.2 动力时相 Pharmacokenetic phase：药物代谢动力学 吸收、分布、代谢、排泄 1.3 药效时相 Pharmacodynamic phase：药理学、毒理学 药物与作用靶点相互作用，通过刺激和放大，引发一系 列的生物化学/物理变化，导致可以观察到的活性或毒性,二、化合物类药性 Druglikeness 的概念,2、5原则 Lipinskis Rule of Five 相对分子量要500 正辛醇/水分配系数 LogP5 氢键供体5个 氢键受体10个化合物同时不具备两个以上条件 不具有类药性,1、凡是成功的药物都具有类似的性质，类药性代表了理想化药物所具有的理化性质和结构特征。,三、药物的吸收 Absorption,1、口服药物必须通过肠壁细胞才能进入血液，因此药物到达靶点要两次通过细胞膜。,1.2 药物的亲/疏水性平衡 疏水性透膜 亲水性分散 载体蛋白 胞饮作用,1.1 细胞膜 磷脂双分子层， 两端亲水，中心疏水,1.1 血液分布 静脉、心脏、动脉、毛细血管 迅速分布于全身 1 min 均匀/不均匀分布,四、药物的分布 Distribution,1、药物进入血液后，随血液进入组织和器官的细胞的过程。,1.2 组织分布 通过毛细血管离开供血系统 直接进入体液 与血浆蛋白结合的药物1.3 细胞分布：透膜性1.4 其它因素：疏水性、电荷,2. 血-脑屏障 Blood-brain barrier, BBB脑毛细血管紧密，脂肪屏蔽覆盖脂溶性分子容易通过极性药物不易进入 控制中枢神经系统的不良反应,四、药物的分布 Distribution,3. 胎盘屏障 Placental barrier, PB 母体和婴儿的血液分开 脂溶性分子易透过 孕妇服用药物易给胎儿带来伤害,五、药物的代谢 Metabolism,2、I 相代谢引入极性基团，利于药物排泄 细胞色素 P450系列氧化代谢酶 / 水解酶分子中容易被代谢的结构 药物-1-代谢酶-药物-2相互作用,1、药物在体内所经历的生化反应，主要在肝脏中进行，目的是使药物的极性增加,3、II 相代谢将一个极性分子连接到特定分子中适当官能团的轭合反应轭合后的药物更易被排泄,五、药物的代谢 Metabolism,五、药物的代谢 Metabolism,4、药物代谢实例1. 地西泮,实例2. 利多卡因,五、药物的代谢 Metabolism,六、药物的排泄 Excretion,2、排泄途径肺胆管汗液、唾液、乳汁肾脏 尿液过滤再吸收,1、药物及其代谢物从体内被排出的过程，肾脏是主要部位,七、给药方式和药物剂型,2、给药方式口服给药 首过效应 First pass effect：在尚未吸收进入血循环之前,在肠粘膜和肝脏被代谢,而使进入血液循环的原形药量减少的现象。黏膜给药 直肠给药 吸入给药局部给药 注射给药静脉、皮下、肌肉、膜内,1、药物剂型是指将药物制成适用于临床使用的形式，简称剂型，如片剂，注射剂，胶囊剂等，对应着不同的给药方式。,八、药物剂量,1.1 血浆药物浓度：血液中游离的药物浓度1.2 药物半衰期：血药浓度降到一半所用的时间 t1/21.3 稳态浓度：体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至消除的药物量和进入的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度。,1、剂量是指为保证药物在治疗范围而又安全的浓度，必须确定的给药量和频率。,2、药物耐受性：机体对药物反应性减弱，为维持药效而增加药剂量。 诱导酶效应 细胞效应 生理依赖,第四节、药物命名,问题一：一种药物有通常有几种名字？,化学名 Chemical name IUPAC/IUB，化学结构，新药报批，药品说明，冗长/专业 通用名 International non-proprietary name, INN WHO，结构与药理，官方非专利名称，使用广泛， 6个汉字 商品名 Trade name 药厂，商标/专利注册，必须与INN无关，包括所有成分和辅料,有三种，分别是：化学名、通用名、商品名,问题二：每一种名字都是有什么专业用途？,一、药物化学名,1、药物中常见的有机化合物类型与代表“官能团”1.1 脂肪化合物 Aliphatic compounds： 烷 Alkane、烯 Alkene 、炔 Alkyne,烯烃异构：更高级取代基 Z-同侧（顺）；E-异侧（反）,己烷,3-甲基-4-乙基-辛烷,环己烷,1-乙基-3-甲基-环己烷,1-己烯,环己烯,E-4-甲基-3-庚烯,Z-4-甲基-3-庚烯,1-己炔,3-庚炔,E-4-亚乙基-2-辛炔,1.2 芳香化合物 Aromatic compounds：苯 Benzene、稠芳环 Polyaromatic hydrocarbon,一、药物化学名,苯,邻二甲苯,间二甲苯,对二甲苯,苯乙烯,萘,蒽,菲,1.3 卤代物 Halide 、醇 Alcohol 、酚 Phenol,一、药物化学名,1,2-二氯乙烷,1-丁醇,2-丁醇,4,4,4-三氟-1-丁醇,3-乙基-环丁醇,5-甲基-2-庚醇,1-氯-4-甲基苯,苯酚,间苯二酚,苯甲醇,4-羟甲基-苯酚,手性 Chirality: 镜像不能与原物重合。手性中心 Chiral center: 有四个不同取代基的(碳)原子。绝对构型: 最小取代基的背面看，顺时针 R- / 逆时针 S- 对映异构体 Enantiomers：互为镜像 非对映异构体 Diastereomers：不互为镜像,1.4 醚 Ether、环氧 Epoxide、醛 Aldehyde、酮 Ketone,一、药物化学名,乙醚,乙基丁基醚/1-乙氧基丁烷,3-甲氧基-5-甲基-庚烷,3-氯-1,2-环氧丙烷,2-甲基-丁醛,4-氯-苯甲醛,二苯甲酮,1.5 羧酸Carboxylic acid、酯 Ester 、酰胺 Amide、酰氯 Acylchloride,一、药物化学名,4-羟基-丁酸,苯甲酸,3-氧代-丁酸乙酯,丙二酸二乙酯,特戊酰氯/2,2-二甲基-丙酰氯,N,N-二甲基甲酰胺DMF,N-叔丁基-3,3,3-三氟丙酰胺,1.6 胺 Amine、氰 Nitrile、硝基 Nitro类化合物,一、药物化学名,N-甲基苯胺,氰基乙酸异丙酯,3-硝基-4-氯-苯甲醛,E-3-(4-硝基苯基)-丙烯醛,2-硝基苯基-乙氰,E-1-环己烯基-2-硝基苯胺,1.7 杂环 Heterocyclic compounds 类化合物：非常重要！,一、药物化学名,四氢呋喃,四氢吡咯,四氢噻吩,氧杂环丁,口丫丁啶,硫杂环丁,二氧六环,吗啉,哌嗪,四氢吡喃,哌啶,四氢噻喃,1-氮杂-4-硫杂二环3,2,0庚烷,莨菪烷/8-甲基-8-氮杂二环3,2,1辛烷,口丫庚因/氮杂卓,口丫庚环,1.7 杂环 Heterocyclic compounds 类化合物：,一、药物化学名,口恶唑,咪唑,噻唑,呋喃,吡咯,噻吩,吡唑,异口恶唑,吡啶,嘧啶,吡嗪,喹啉,异喹啉,吩噻嗪,1.7 杂环 Heterocyclic compounds 类化合物：非常重要！,一、药物化学名,苯并咪唑,苯并噻唑,吲哚,苯并口恶唑,口丫啶,嘌呤,喋啶,二、IUPAC 命名规则,一般命名规则以次序最高的官能团作为主要官能团，命名时放在最后。以含有主要官能团的最长碳链作为主链，靠近该官能团的一端标为1号碳。,官能团排序：-COOH -SO3H -SO3NH2 -COOCO- -COOR -COX -CONH -CN -CHO -CO- -OH -NH2 -O- -S- C=C -CC- -R -X -NO2 “找杂原子连接最多的碳 C N O”,如果化合物的核心是环系，母体应该选环状结构，每种不同的环按照自己的规则标1号碳。,命名包括某些被广泛接受的取代基/化合物单元的通俗名。,三、药物化学命名实例 1. 维生素A醋酸酯,(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)- 2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯,三、药物化学命名实例 2. 阿司匹林 Aspirin 和 扑热息痛 Paracetamol,2-(乙酰氧基)-苯甲酸,N-(4-羟基苯基)-乙酰胺,三、药物化学命名实例 3. 盐酸美沙酮 Methadone hydrochloride,4,4-二苯基-6-二甲氨基-3-庚酮盐酸盐,三、药物化学命名实例 4. 奥美拉唑 Omeprazole,5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑,三、药物化学命名实例 5. 华法林 Warfarin,S-4-羟基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-苯并吡喃-2-酮,四、药物通用名-词干,1、有相同治疗效果或者类似化学结构的药物在命名时都包含相同的词干（词头/词缀）。,西泮 -azepam 催眠镇静,沙星 -floxacin 抗菌,卡因 -caine 局部麻醉,洛芬 -profen 消炎镇痛,四、药物通用名-词干,伐他汀 -vastatin 调血脂,霉素 -mycin 抗生素,头孢 cef- 抗生素,五、药物商品名,1、由药厂选定，受商标和专利保护。商品名包括：主要成分、其他成分、辅料。根据剂型和剂量，一种药物可以有多个商品名。,安定-罗氏,吗丁啉-杨森,扶他林-诺华,五、药物商品名,万艾可-辉瑞,达克宁-杨森,曲美-太极,对乙酰氨基酚，不同药厂的商品名有泰诺、百服咛、必理通,