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第二十二章 脑的生物化学 （Brain Biochemistry） 山东大学医学院生物化学教研室 崔行,1脑组织生化成分2脑的物质代谢与能量代谢3乙酰胆碱、单胺类神经递质 及受体4氨基酸类、NO、嘌呤类神 经递质及受体,* 脑是人体最复杂、最精密的结构，脑的生物功能从调节机体感觉、运动和自主活动到情绪、学习记忆和思维语言等高级神经活动。 各种脑神经细胞以蛋白质、脂类、多糖为主的各种生化组成，是脑极其复杂生物功能的物质基础。 生物化学和分子生物学技术方法的应用，使脑组成和功能分子机制研究迅速进展。 脑科学研究是多学科、多层次的综合研究，解释人脑的奥秘将是对生物医学研究的最大挑战。,脑的基本结构单位是神经元（neurons），可看作脑的遗传单位和功能单位，脑传送和整合信号的基本功能主要由神经元完成。 神经元为高度分化细胞，其结构包括核周体（perikaryon）和胞质突起。神经突起分为轴突（axon）和树突（dendrites）。轴突外包绕富含脂类的髓鞘（myelin sheath）或神经鞘。,神经元的结构,神经胶质细胞作为脑组织间质细胞或支持细胞。 脑组织主要的星型胶质细胞（astrocyte）含有胶质纤维，包含胶质原纤维酸性蛋白（glia fibrillary acidic protein，GFAP）。 星型胶质细胞的功能：构成神经组织网架，起支持作用，作为大神经元的卫星细胞，有分裂能力填补神经创伤。参与构成血脑屏障，摄取血液营养提供神经元，参与递质代谢等。 少突胶质细胞（oligodendrocyte）特异含髓磷脂碱性蛋白等。参与形成、维持髓鞘。小胶质细胞（microgial cell）属中枢神经系统吞噬细胞。,第一节 脑神经组织的生化成分,一、脑组织的生化组成特点 脑组织的生化成分除水、无机物质以外，各种有机物质占固体组分的85%，其中主要是脂类和蛋白质。 神经组织含较多水分。胚胎及幼年大脑含水更多。,二、脑组织脂类 * 脑组织中脂质主要是类脂，包括甘油磷脂、鞘脂类。胆固醇是脑脂第二主要成分。1甘油磷脂 * 脑中的甘油磷脂以磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰丝氨酸（PS）含量较多。 * 缩醛磷脂C-1的脂酰基取代为以醚键连接的、烯烃链。 * 脑组织各种甘油磷脂都有特定的脂肪酸组成。,脑神经某些脂肪酸成分的结构,2鞘脂类 * 鞘脂类包括鞘磷脂和鞘糖脂，属于神经酰胺的衍生物。 * 鞘磷脂为脑中惟一的含磷鞘脂类。 * 脑苷脂：神经髓鞘的重要组分，包括半乳糖脑苷脂及脑硫脂。 * 神经节苷脂：含唾液酸的鞘糖脂，参与神经系统与环境的相互作用和信号转导过程，还与神经元突触可塑性及学习记忆等高级神经活动相关，在神经元损伤后再生中有重要作用。,3类固醇 * 脑中的胆固醇是构成生物膜的重要组分。* 脑组织自身合成胆固醇，但合成后分解更新率极低。* 近年来发现脑中有内源的类固醇激素，称神经类固醇。可通过某些神经递质受体介导产生快速效应。,三、脑神经特异蛋白质 * 脑组织功能极其复杂多样，其蛋白质组成也更加丰富。灰质比白质蛋白质含量高。 * 分析某些神经细胞特异蛋白可作为确定细胞类型的标记，广泛用于脑神经研究。 1钙结合蛋白 * S-100蛋白 是脑特异的强酸性蛋白质。S-100功能可能包括：有关记忆形成，参与调节激素的细胞间信号转导，钙依赖的与微管蛋白结合引起微管解聚等。 *小脑钙结合蛋白，参与小脑信号转导。,2神经细胞骨架蛋白 （1）微管蛋白 * 神经元树突及轴索中富含微管，参与轴浆流运输。 * 微管蛋白（tubulin）为和亚基二聚体，它们聚合成链，再螺旋盘曲装配形成微管。（2）微管伴随蛋白（microtubule associated protein， MAP） * 参与微管装配、微管间及微管与其它丝状成分间联系和微管物质转运。 * 包括分子量较高的MAP1和MAP2及低分子量蛋白（tau protein）。 * 不同MAP分别存在胚胎或成年神经元和特定部位。 MAP和蛋白通过可逆磷酸化修饰调节细胞骨架的聚合或解聚。,（3）球状肌动蛋白（G-actin） * 神经元和胶质中球状肌动蛋白作为微丝的主要成分。 * 微丝（microfilaments）形成网状分布。在神经元高度活动部分分布密集。（4）神经细丝蛋白 * 神经细丝（neurofilaments，NF）又称中间丝。主要起支持作用，也与细胞内物质转运有关。 * 主要成分为3种神经细丝蛋白。（5）胶质原纤维酸性蛋白(GFAP) * 胶质细胞的胶质纤维属于神经细丝，主要成分是胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）。 * GFAP特异存在于星形胶质细胞。可作为星形胶质细胞标记蛋白。,四、脑组织重要的特异酶类和其它蛋白 1脑神经特异酶类 * 动物脑-烯醇化酶称神经元特异烯醇化酶(neuron-specific neolase，NSE)，主要含于神经元，可以作为神经元标志酶。NSE涉及脑学习记忆功能。 * 14-3-3蛋白主要存在于神经元。醛缩酶C主要存在胶质细胞，可作为胶质细胞标记物。 * 神经元标记酶，如胆碱乙酰基转移酶、谷氨酸脱羧酶等。 * 胶质细胞标记酶，如谷氨酰胺合成酶。而碳酸酐酶、2，3-环核苷酸-3磷酸酶是少突胶质细胞标记酶。,2神经细胞粘着分子 * 神经细胞粘着分子是指神经细胞之间、神经细胞与其他细胞或周围基质分子之间起识别和连接作用的一类细胞表面蛋白。 功能涉及神经细胞的发生、形成、修复、再生等过程。 * 钙粘素(Cadherin) 为钙依赖性细胞粘着分子。脑组织N型钙粘素，在突触伸展过程中有重要作用。 * 整合蛋白 是连接细胞一侧的粘着分子，参与细胞与基质中粘着分子的连接。,3脑神经髓鞘蛋白 * 中枢神髓鞘膜蛋白： . 髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP) 为不同分子量的异构蛋白。MBP基因突变或表达障碍可造成髓鞘形成不良并伴有震颤。 . Folch-Lees蛋白脂(proteolipid，PLP) 为中枢神髓鞘膜的主要构成蛋白。 人脑其他特有的蛋白质: P400蛋白为糖蛋白。 突触小泡蛋白，可作为突触标记蛋白。 其他脑特有蛋白。,第二节 脑物质代谢与能量代谢 脑和神经组织仅占总体重的1/40，但正常情况下脑耗氧量占全身总需氧量20%25%，说明脑神经组织物质代谢和能量非常旺盛。 产生的ATP主要用于维持细胞跨质膜离子梯度和神经递质、其它细胞成分合成。,一、糖代谢 特点： 正常脑神经元活动能量近全部来自葡萄糖氧化。大脑组织每天从血液中摄取葡萄糖约120g，当血糖降低时，机体则减少或停止脑外组织对葡萄糖的消耗，维持脑内血糖供应，避免脑功能突然丧失。 转运： 葡萄糖转运蛋白GLUT-1经血脑屏障的葡萄糖向脑转运，使葡萄糖能迅速通过血脑屏障。GLUT-2和GLUT-3可参与转运葡萄糖进入神经元和胶质细胞。 神经细胞内含糖量少，脑内葡萄糖主要在细胞外液。,脑葡萄糖氧化途径： 仅15%进入糖酵解，乳酸产量很少。高速率转运出乳酸，避免乳酸对脑毒性影响。 主要有氧氧化，充分供氧时，脑中三羧酸循环以最大速度进行。产生能量，合成氨基酸前体分子的重要来源。 磷酸戊糖途径，发育期脑此途径活跃，髓鞘化时期活性最高。为生物合成提供NADPH及磷酸核糖。 脑中糖原含量很少，脑糖原更新迅速，糖原代谢快而持续。 能量： 葡萄糖作为能源。脑肌酸激酶活性高，促进磷酸肌酸补充ATP储备，维持高水平ATP。肌酸激酶可促进P穿梭输送到ATP酶和轴突等。,二、脂类代谢 * 脑组织含特异和复杂的脂类成分，其主要功用是维持膜结构完整性，保证神经元间神经冲动电信号的正常传递。 * 脂类构成神经细胞膜、膜性细胞器、髓鞘等。（一）脂肪酸代谢 酮体利用： 脑中有利用酮体酶系。 在胎儿期、发育期，糖尿病或饥饿造成的长久低血糖状态，因血酮体浓度升高，脑可利用脂肪酸氧化生成的酮体取代葡萄糖作为能源。酮体氧化耗氧可占脑总耗氧量25%50%。,* 组成脑脂质的脂肪酸有少见的长链多不饱和脂肪酸，脑苷脂脂酰基中有-羟化的或C23、C25奇数碳原子脂肪酸。 * 脑脂肪酸分解存在-氧化，可产生脑特有的-羟脂酸和奇数碳脂酸。 * 脑中植烷酸等支链脂酸也需通过-氧化起始降解。植烷酸-羟化酶先天缺乏可使植烷酸在神经组织堆积造成严重神经疾病。 * 脑甘油磷脂中多烯脂酸生成，需食物提供必需脂肪酸（3、6脂酸）。,（二）脑类脂的代谢甘油磷脂：脑中甘油磷脂合成代谢与其它组织相似。缩醛磷脂： 磷酸二羟丙酮(DHAP) 脂酰DHAP醚酯烷基PEPE缩醛磷脂。 鞘脂类： 合成类似其他组织。经溶酶体水解酶类作用降解，这些酶类缺陷可导致各种鞘脂类沉积症。 胆固醇： 脑组织可合成，更新速率极慢。,脑神经组织甘油磷脂合成,三、氨基酸、蛋白质代谢 * 脑功能复杂，蛋白质含量丰富，结构多样，代谢旺盛。氨基酸代谢：脑中游离氨基酸含量特点： 脑氨基酸含量比脑脊液和血液显著增高。 脑中必需氨基酸含量低，更新极迅速，需及时由血液补充。 非必需氨基酸浓度高于必需氨基酸8300倍，谷氨酸和天冬氨酸及衍生物等含量约占75%。 少数几种氨基酸和代谢酶为脑特有。 脑特异存在某些肽类，如谷胱甘肽(GSH)丰富。,氨基酸转运： 氨基酸分子不能通透血脑屏障，氨基酸转运载体进行Na+依赖的耗能主动转运。 脑中广泛存在亲和力低转运系统，主要转运有代谢功能氨基酸。 高亲和、高底物特异转运系统主要转运清除具生理活性的神经递质。依赖Na+梯度载体，存在于突触和突触后膜。 四、核苷酸、核酸代谢 * 脑无嘧啶从头合成，可通过补救途径生成UTP和CTP。 * 脑嘌呤核苷酸能从头合成，补救合成也存在。 * 脑神经元失去DNA复制能力。RNA含量最多，更新速度快。,第三节 神经递质及神经递质受体 * 神经元的突触传递主要通过化学递质介导。神经递质(neurotransmitter)在突触传递中起关键作用。 * 神经递质进行的信号转导过程： 动作电位刺激突触前神经元递质释放入突触间隙递质作用突触后膜受体直接结合离子通道受体；结合受体，产生第二信使再引起离子通道开闭突触后电位改变和细胞代谢改变。 * 神经递质受体：离子通道型受体和G蛋白偶联型受体。,神经递质的 突触传递机制,两种神经递质的受体及作用方式,一、乙酰胆碱受体* 乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)可作为中枢神经递质。 * 胆碱乙酰转移酶(ChAT)可催化合成Ach。为胆碱能神经元的标记酶。乙酰胆碱能受体有烟碱受体(nicotinic receptor,NR) 和毒蕈碱受体(muscarinic receptor,MR)。 1Ach烟碱受体 . 烟碱受体是跨膜阳离子通道（Na+/K+/Ca2+通道）。 . Ach与NR 结合，通道活化开放，Na+内流超过K+外流，使局部去极化引起神经冲动。 2Ach毒蕈碱受体 . MR为G蛋白偶联型受体。,Ach诱导烟碱受体开放,3乙酰胆碱的递质功能 * 如镇痛作用、觉醒与睡眠及体温调节等。 * 基底前脑中胆碱能神经元在识别、记忆功能中起重要作用。 * 胆碱能神经元选择性病变、损伤可引起学习、记忆功能缺陷。,门控离子通道型受体结构： * 各亚基的M2段双极性-螺旋围成通道，螺旋外侧疏水与膜结合，内侧极性有利离子移动。 * M2螺旋两端含带电氨基酸，如AchNR门控Na+通道，两端带净负电，使阳离子易通过。GABA受体门控Cl-通道， M2螺旋两端含正电残基，有利阴离子通过。,二、单胺类神经递质和受体 * 单胺类神经递质包括儿茶酚胺类、5-羟色胺和组胺。 * 脑儿茶酚胺(catecholamine,CA)类递质包括多巴胺，去甲肾上腺素和肾上腺素。 * 脑生物胺类神经递质生理功能： * 脑中枢中多巴胺递质可调节椎体外系的运动功能。帕金森症病人脑黑质多巴胺能神经元80%以上退变，椎体外系的运动功能失去自我平衡调控。,* 参与调控精神活动。脑去甲肾上腺素递质在中枢神经调节心血管活动、脑血流量等。 * 5-羟色胺递质可影响精神活动，抑制5-HT合成可缓解焦虑。 组胺有调节神经内分泌，调节边缘系统功能等作用。,三、氨基酸类神经递质和受体 1抑制性氨基酸 （1）-氨基丁酸 -氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA)是一种中枢神经抑制性神经递质。GABA-A受体属配体门控Cl-离子通道。而GABA-B型受体属G蛋白偶联型受体。 * 脑递质功能：抗焦虑、抗惊厥、镇痛及调节下丘脑、垂体内分泌作用。安定类药物通过变构调节增加GABA与受体结合开启Cl-通道，可治疗焦虑、防治惊厥。,（2）甘氨酸 甘氨酸(Gly)是抑制性神经递质，其受体广泛分布。主要是脊髓中间神经元的抑制性递质。 * 牛磺酸可能是脑干、脊髓等部位的抑制性神经递质，通过Gly受体起作用。,2兴奋性氨基酸 脑中谷氨酸和天冬氨酸等称兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,EAA)。对中枢神经系统各部位神经元都有强烈兴奋作用。 * 兴奋性氨基酸受体类型：（1）促离子型EAA受体(iontropic receptor) 属于配体门控的离子通道，参与脑兴奋性突触传递过程。,* NMDA型受体，选择性激动剂为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)。 * NMDA受体活化开放Na+K+Ca2+通道。 * 充分参与和学习记忆机制相关的长时程增强(LTP)和长时程抑制（LTD）效应。（2）促代谢型EAA受体(metabotropic receptor) * 受体属于G蛋白偶联受体，存在于各脑区。 * 参与脑内兴奋性突触传递，以及调节神经元兴奋性和通道活动。,四、一氧化氮和嘌呤类神经递质 1一氧化氮(NO) * NO是脑中枢一种神经递质。 * NO由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)合成，合成后扩散直接作用相邻神经细胞。 * 诱导cGMP -PKG信号途径，数秒内即失活。 * 脑中枢神经NO参与突触可塑性形成，是动物学习记忆的细胞基础。,兴奋毒性： * 兴奋性氨基酸结合受体除产生兴奋作用外，还有潜在的神经毒性。 * 各种急性脑损伤导致兴奋性氨基酸递质大量释放，引起神经元细胞肿胀以至死亡，这种毒性作用称为兴奋毒性。 * 中风、颅脑损伤、脑缺血等多种脑病理过程均可导致兴奋性氨基酸异常释放和兴奋毒性。,2腺苷酸神经递质 * 突触释放的ATP、ADP和腺苷也是中枢神经递质，脑内存在嘌呤能神经元。 * 嘌呤受体，分3类，分别介导腺苷或腺苷酸作用。 * 腺苷是脑神经抑制性神经调质，有神经保护作用。 * ATP在蓝斑、海马显示为兴奋性神经递质，可介导细胞毒，引起细胞死亡。,生物活性神经肽： * 脑神经元末梢突触前可释放有生物活性神经肽。 * 神经肽主要通过G蛋白偶联型受体介导，作用多样。 * 作用出现慢，影响范围大，引起电位、生化改变持久，属于慢化学传递。主要类型： 神经激素类神经肽， 内源性阿片肽类神经肽， 脑肠肽类神经肽， 其他类神经肽。,第二十三章 脑生物化学 选择题,A1型题1下列有关脑细胞组成叙述中错误的是A脑的基本结构单位是神经元B胶质细胞数量为神经元的35倍C脑的基本功能主要由神经元完成D少突胶质细胞参与形成、维持髓 鞘E神经胶质细胞作为脑组织间质细 胞,2脑中特有的甘油磷脂是A磷脂酰肌醇B心磷脂C磷脂酰乙醇胺D缩醛磷脂E磷脂酰胆碱,3关于S-100蛋白的叙述错误 的是A脑神经系统钙结合蛋白B脑特异的强酸性蛋白质C空间构象相似钙调蛋白D大量存在于神经元中E功能有关记忆形成等,4抑制性氨基酸类神经递质的叙述 正确的是A-氨基异丁酸是中枢抑制性神经递质BGABAB受体属配体门控离子通道C安定药阻断GABA与受体结合抗焦虑DGABAA受体开放Cl-内流后膜超极化E丝氨酸、牛磺酸都是抑制性神经递质,5哺乳动物脑中兴奋性氨基酸叙述错误的是A谷氨酸和天冬氨酸是兴奋性神经递质B海马NMDA受体仅在学习和记忆中开 放C兴奋性氨基酸对脑神经只产生兴奋作 用D兴奋性氨基酸神经递质相关学习记忆 功能E急性脑损伤可导致兴奋性氨基酸大量 释放,6一氧化氮的神经递质的叙 述不正确的是A由一氧化氮合酶合成 B作为脑中枢神经递质C参与突触可塑性形成D和离子通道受体结合E可诱导PKG信号途径,7腺苷酸神经递质叙述正确的是 DA神经元大量生成ATP、ADP递质B腺苷介导细胞毒，引起细胞死亡C嘌呤受体只是ATP、AMP特异受 体D腺苷是抑制性调质有神经保护作 用EAMP在蓝斑显示为兴奋性神经递 质,8中枢递质乙酰胆碱及受体叙述正确的是A乙酰胆碱能毒蕈碱受体属快速反应受 体BChAT为脑各类神经元共有的标记酶C烟碱受体活化Na+内流导致膜局部去 极化D乙酰胆碱能烟碱受体为慢速反应受体E乙酰胆碱能毒蕈碱受体为门控离子通 道,9门控离子通道受体结构特点错误 的是AM2段螺旋外侧氨基酸与膜疏水区结合BGABA受体M2螺旋两端含带负电残基C各亚基的M2段双极性-螺旋围成通 道D孔道内侧极性环境利于离子和水分子 移动E各离子通道受体结构与Ach烟碱受体 相似,10脑中枢中单胺类神经递质重要生理 功能不包括A帕金森症病人脑肾上腺素能神经元退 变B去甲肾上腺素可在中枢调节心血管活 动C突触前抑制5-羟色胺能神经元能抗焦 虑D组胺脑中有调节神经内分泌的递质作 用E脑中枢多巴胺递质参与调控精神活动,11脑组织糖代谢的特点正确的是CA脑神经元活动能量只能来自葡萄 糖B脑组织每天从血液摄取葡萄糖 80gCGLUT-1介导葡萄糖经血脑屏障 转运D脑内葡萄糖主要在细胞内液E脑内血糖供应缺乏脑功能不受影 响,12脑脂肪酸-氧化途径叙述中 错误的是A每次脱去脂肪酸1个碳原子B-羟化缺陷植烷酸在脑堆积C可产生脑特有的-羟脂酸D相关脑偶数碳原子脂酸合成E脑支链脂酸需-氧化起始降 解,13脑中游离氨基酸含量特点中正确的 是A脑内氨基酸含量接近脑脊液和血液水 平BGABA及N-乙酰天冬氨酸在几种组织 富含C脑中必需氨基酸含量低，但更新极迅 速D脑谷氨酸脱羧酶主要集中于脑白质E脑非必需氨基酸浓度略高于必需氨基 酸,14关于生物活性神经肽的叙 述正确的是A通过G蛋白偶联受体介导B神经肽生物效应出现迅速C引起瞬时电位、生化改变D生物作用影响范围很局限E阿片肽类不属于神经肽类,B型题1516题A胶质原纤维酸性蛋白B球状肌动蛋白CS-100蛋白D微管蛋白E蛋白15构成微丝的主要成分16微管伴随蛋白,1718题A心磷脂B神经类固醇 C脑苷脂 D缩醛磷脂E神经节苷脂17含唾液酸的鞘糖脂18神经髓鞘的重要组分,1920题A-氨基丁酸B苏氨酸C磺基丙氨酸D天冬氨酸E谷氨酰胺19抑制性中枢神经递质20兴奋性中枢神经递质,2122题A促代谢型EAA受体B促离子型EAA受体CGABAA受体DNMDA受体EAMPA受体21G蛋白偶联型受体A22门控Cl-离子通道C,2324题A组胺BNOCATPD谷氨酸E多巴胺23合成后扩散直接作用相邻神经 细胞24异常释放导致神经毒性神经元 死亡,2526题AATPB腺苷CGDPDNOE阿片肽25有神经保护作用26生物效应出现缓慢持久,第二十二章 脑生物化学 答案解析,A1型题1脑细胞包括神经元和各种神经胶质细胞。脑的基本结构、功能单位是神经元。神经胶质细胞作为脑间质或支持细胞，数量为神经元的1015倍。答案B。,2脑中的甘油磷脂种类同于其它组织。但缩醛磷脂C-1为醚键连接的、烯烃链，是脑特有。答案为C。,3S-100蛋白是脑特异的强酸性的钙结合蛋白质，功能有关记忆形成等。但大量存在于神经胶质细胞，少量在神经元。答案D错误。,4-氨基丁酸(GABA)是抑制性中枢神经递质。GABAA受体属配体门控Cl离子通道。开放后Cl-内流，突触后膜超极化，产生突触后抑制效应。而GABAB型受体属G蛋白偶联型受体。安定类药物增加GABA与受体结合，可治疗焦虑。甘氨酸、牛磺酸可能都是抑制性神经递质。答案为D。,5脑中谷氨酸和天冬氨酸是最重要的内源性兴奋性氨基酸递质。海马NMDA受体仅在学习和记忆中开放，因此兴奋性递质和学习、记忆功能有关。兴奋性氨基酸还有潜在的神经毒性。如各种急性脑损伤可导致兴奋性氨基酸递质大量释放，引起神经元细胞肿胀以至死亡。答案C错误。,6NO是一类中枢神经递质，由一氧化氮合酶合成，合成后扩散直接作用相邻神经细胞，诱导cGMP-PKG信号途径。脑中枢NO参与突触可塑性形成，是动物学习记忆的细胞基础之一。答案D错误。,7突触释放的ATP、ADP和腺苷也是中枢神经递质。腺苷是脑神经抑制性神经调质，有神经保护作用。脑内存在嘌呤能神经元。嘌呤受体，分3类，分别介导腺苷或腺苷酸作用。ATP在蓝斑、海马显示为兴奋性神经递质，可介导细胞毒，引起细胞死亡。答案为D。,8乙酰胆碱可作为中枢神经递质。胆碱乙酰转移酶(ChAT)可催化合成Ach。乙酰胆碱能受体有烟碱受体（NR）和毒蕈碱受体（MR）。NR是跨膜阳离子通道，Ach与NR 结合，通道活化开放，Na+内流，使局部去极化引起神经冲动。MR为G蛋白偶联型受体。答案为C。,9各类门控离子通道受体结构相似。各亚基的M2段双极性-螺旋围成通道，螺旋外侧疏水氨基酸与膜结合，内侧含丝氨酸残基为离子和水分子移动提供极性环境。M2螺旋两端含带电氨基酸， GABA受体为门控Cl-通道，两端含正电残基，有利阴离子通过。答案B错误。,10生物胺类神经递质重要生理功能：帕金森症病人脑黑质多巴胺能神经元80%以上退变，体外系的运动功能失去自我平衡调控。多巴胺递质还参与调控精神活动。脑去甲肾上腺素作用包括在中枢调节心血管活动等。脑中枢中突触前抑制5-羟色胺能神经元，可产生抗焦虑作用。组胺作用有调节神经内分泌等。答案为A。,11。正常脑活动能量近全部来自葡萄糖。大脑每天从血液中摄取葡萄糖约120g，但脑在异常情况下可利用甘露糖、麦芽糖、酮体等。脑内血糖供应缺乏，可致脑功能障碍昏迷。GLUT-1可在脑血管内皮细胞中表达，介导血脑屏障的葡萄糖向脑转运。神经细胞内含糖少，脑内葡萄糖主要在细胞外液。答案为C。,12脑脂肪酸分解还存在-氧化，生成-羟脂肪酸中间物，每次脱去1个碳，可产生脑特有的-羟脂酸和奇数碳脂酸。脑中植烷酸等支链脂酸需通过-氧化起始降解。植烷酸-氧化缺陷可在神经组织堆积造成神经疾病。答案D错误。,13脑组织内氨基酸含量显著高于脑脊液和血液。必需氨基酸含量低，但更新极迅速。非必需氨基酸浓度高于必需氨基酸8300倍。GABA及N-乙酰天冬氨酸仅在脑中富含。催化GABA生成的谷氨酸脱羧酶主要集中于脑灰质。答案为C。,14神经肽主要通过G蛋白偶联型受体介导，作用多样。很多神经肽作用出现慢，影响范围大，引起电位、生化改变持久，属于慢化学传递。神经肽类型包括阿片肽类神经肽。答案为A。,B型题1516题15中枢神经元细胞骨架结构包括微管、微丝和神经细丝。微丝为直径56nm的双股螺旋丝。神经元和胶质中主要含及球状肌动蛋白作为构成微丝的主要成分。15题答案为B。,1516题16微管伴随蛋白，参与微管装配、微管间联系等功能。包括分子量较高的MAP1和MAP2及低分子量蛋白。16题答案为E。,1718题17神经组织鞘糖脂中，神经节苷脂是含唾液酸的鞘糖脂，参与神经信号转导、神经元突触可塑性及学习记忆等功能。17题答案为C。,1718题18脑苷脂为神经髓鞘的重要组分，包括半乳糖脑苷脂及脑硫脂。18题答案为C。,1920题19脑神经抑制性神经递质包括-氨基丁酸、甘氨酸和牛磺酸。19题答案为A。,1920题20脑中谷氨酸和天冬氨酸是最重要的内源性兴奋性神经递质。20题答案为D。,2122题21兴奋性氨基酸受体中，促离子型受体，属于配体门控的离子通道，如NMDA受体、AMPA受体等。促代谢型受体属于G蛋白偶联受体。21题答案为A。,2122题22-氨基丁酸(GABA)是抑制性中枢神经递质。GABAA受体属配体门控Cl-离子通道。22题答案为C。,2324题23NO是一类中枢神经递质，合成后扩散直接作用相邻神经细胞。23题答案为B。,2324题24各种急性脑损伤可导致谷氨酸等兴奋性氨基酸递质大量释放，引起神经元死亡。24题答案为D。,2526题25突触释放的ATP、ADP和腺苷也是中枢神经递质。腺苷是脑神经抑制性神经调质，有神经保护作用。25题答案为B。,2526题26神经肽类型包括阿片肽类神经肽。神经肽作用出现慢，影响范围大，引起电位、生化改变持久，属于慢化学传递。26题答案为E。,第二十二章 脑生物化学 生化故事从事脑、神经科学研究的著名科学家,从事脑、神经科学研究的诺贝尔生理学或医学奖获得者,卡尔森Arvid Carlsson生于1923年。在瑞典哥德堡大学药理学系工作。,三位学者荣获2000年诺贝尔生理学或医学奖,格林加德Paul Greengard格林加德生于1925年。在美国纽约洛克菲勒大学分子和细胞神经学实验室工作。,坎德尔Eric Kandel 生于1929年.在美国纽约哥伦比亚大学 神经生物学和行为学中心工作。,科学贡献卡罗林斯卡学院诺贝尔奖评定委员会把诺贝尔生理学或医学奖联合授予卡尔森、格林加德、坎德尔因为他们发现了神经系统中的信号传递。卡尔森发现了多巴胺是一种递质；格林加德发现了多巴胺和其它慢递质通过蛋白质磷酸化起作用；坎德尔发现蛋白磷酸化对于短期记忆和长期记忆都是必不可少的。保罗-格林加德来自美国纽约市洛克菲勒大学分子和细胞科学实验室，他因发现多巴胺(一种治疗脑神经疾病的药物)和其它一些传导物质是如何在神经系统中发挥作用而获得了诺贝尔医学或生理学奖。他发现，多巴胺这种传导药物首先作用于细胞表面的一个感受器，接着它会产生一个能够影响某些“关键蛋白质”的连锁反应，从而调节神经细胞的各种功能。这些“关键蛋白质”在磷酸盐基被增加(磷酸化)或者被去掉(逆磷酸化)时会发生改变，它会导致“关键蛋白质”功能和形状上的改变。通过这种机制，传导物质能够将信息从一个神经细胞传递给另一个神经细胞。,神经系统中的信号传递,埃里克-坎德尔的科学贡献 哥伦比亚大学哈佛休伊医学院高级研究员埃里克-坎德尔，来自于纽约哥伦比亚大学神经生物学和行为学研究中心，他揭示了神经键效能的改进原理，同时还发现了参与其改进过程的分子组成系统，正是由于以上两项成就使他获得了诺贝尔医学或生理学奖。 坎德尔通过一个由金属细片组成的模拟神经系统进行相关的试验并最终证实了神经键功能的变化对学习和记忆起着关键作用。神经键中的蛋白磷酸化作用在短期记忆的产生过程中扮演着一个重要的角色。而对于长期记忆的产生，蛋白质的合成也是必要的，因为它可以导致神经键形状和功能的转变。,个人简历卡尔森简历 1923年1月25日出生于瑞典的乌普萨拉。教育和就职状况：1951年获得瑞典兰德大学医学博士。1951年任助理教授。1956年任副教授。1959年任瑞典加特伯格大学药理学教授。1989年退休。,格林加德简历 1925年12月11日出生于美国纽约。地址：美国纽约1230约克大道洛克菲勒大学分子与细胞神经科学实验室。学术教育和职位背景：1953年美国马里兰州巴尔的摩市约翰-霍普金斯大学博士。1953至1959年英国剑桥大学、伦敦大学、国家医学研究所以及美国马里兰州国家卫生研究所生物化学博士后。1959至1967年美国纽约州阿德斯雷市Geigy研究实验室生物化学部主任。1961至1970年美国纽约市爱因斯坦医学院药理学访问副教授和教授。1968至1983年美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院药理学和精神病学教授。1983年至今美国纽约市洛克菲勒大学分子与细胞神经科学实验室主任及教授。,坎德尔简历 1929年11月7日出生于奥地利维也纳，美国国籍。地址：美国纽约州1051 Riverside大道哥伦比亚大学神经生物与行为研究中心。学术教育和职位背景： 1956年纽约大学医学院医学博士。1960至1964年波士顿哈佛医学院精神病学高级专科住院实习医师。 1964至1965年波士顿哈佛医学院精神病医师。1965至1974年纽约大学生理与精神病学系副教授。1974至今哥伦比亚大学生理与精神病学系教授。1992年今哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学系教授。1974至1983年哥伦比亚大学神经生物与行为研究中心主任。1983年至今哥伦比亚大学教授。1984年至今神经生物学和行为学中心工作。,科学贡献评论 神经科学大跃进 众所瞩目二千年诺贝尔医学奖已经揭晓，此一荣耀分别由卡尔森、葛林加德、及康德尔三位年过七十的神经科学家所共享，此一奖项的颁发主要在於他们毕生研究神经系统如何透过不同的神经物质和分子机转来传递神经讯息、使得人脑能够正常运作、进而发挥思考、记忆、运动、情绪等功能。此外也由於他们的研究了解了大脑疾患诸如巴金森症、精神分裂症、忧郁症、阿滋海默症的生物病因，进而发展出新的治疗药物，对全人类作出重大贡献。 人类神经细胞的数目超过一千亿个，神经讯息在这麽多的细胞之间传递，必须藉由多种神经化学物质来作用。这些神经化学物质从一个神经细胞的末端分泌出来，通过神经间隙（sy napses），到下一个神经细胞，和它的受体结合後，会启动一连串的生化反应，进而达到讯息传递的效果。当神经化学物质分泌过高或过低、它的受体数目或功能异常，或是细胞内生化反应失调时，均可使神经讯息传递发生失误，进而导致大脑功能异常。,多巴胺是一种重要的神经化学物质，巴金森症乃脑部基底核的多巴胺神经细胞退化、多巴胺分泌不足所致之运动功能失调。病患会出现手抖、肢体僵硬、动作迟缓等症状。当补充多巴胺的原料L-dopa，使脑中多巴胺分泌增加则可改善症状。相反的，精神分裂症的发生与多巴胺分泌过多或功能过高有关，患者因而产生妄想、幻听、混乱或怪异的行为。若以抗精神病药物阻断多巴胺受体，减低多巴胺功能时，则可减缓精神病症状。 当巴金森症患者服用过量的L-dopa，常会有精神病症状产生正是因为多巴胺功能过高所致，这时应调低L-dopa的剂量或是使用抗精神病药物来调整多巴胺的功能。此外，传统抗精神病药物所导致类巴金森症候群之副作用乃因基底核部位的多巴胺受体被阻断所引起。新一代的抗精神病药物如可致律（clozaril）、李斯必妥（risperdal）、及金菩萨（zyprexa），除了对基底核部位多巴胺受体阻断作用相对较少外，尚可作用在另一神经化学物质清素的受体上。忧郁症的生物病因也与腹部神经化学物质如血清素、正肾上腺素和多巴胺的功能不足有关，患者会出现情绪沮丧、负面思考、体力不济、睡眠及胃口异常等症状。早期抗高血压药蛇根硷（reserpine）因为会耗损脑中此三种物质，因而被发现可导致高血压患者的忧郁。传统的三环抗郁药物是透过控制此三种物质的再回收，增加神经间隙中此三种物质的浓度，而达到疗效。,另一类抗郁剂单胺氧化酵素抑制剂则是藉着抑制此三种物质的分解酵素，间接增加浓度，治疗忧郁。然而，这二类药物均有抗乙酰胆硷及抗组织胺（另二种神经化学物质）之副作用，目前在临床上已较少使用。新一代抗郁药物，可选择性地增加血清素、正肾上腺素或多巴胺的功能，鲜少有抗乙酰胆硷及抗组织胺的副作用，病患较易接受。近年来逐渐了解乙酰胆硷在人类学习和记忆上扮演重要角色，加上一些临床病理和生化研究证据，因而形成阿滋海默症的胆硷病因假说，亦即假设基底前脑的胆硷神经元退化及大脑皮质和相关脑区胆硷神经传导丧失会造成阿滋海默症患者认知功能的下降。根据此一假说所发展出来增加脑中乙酰胆硷功能的新药如done pezil及rivastigmine在临床试验的报告上，也有不错的疗效。 随着二千年诺贝尔医学奖得主的揭晓，我们回顾过去四、五十来对於大脑疾患病因知识的累积，以及新型治疗药物不断的推陈出新，展望未来，相信新世纪神经科学的研究将带给全人类健康更多的福祉！（作者夏一新为三军总医院精神医学部医师、加拿大英属哥伦比亚大学神经科学哲学博士）,瑞典国王向坎德尔授奖,三位科学家 荣获1981年 诺贝尔生理学或医学奖关于大脑两半球功能专属的研究关于视觉系统信号处理的研究,斯佩里Roger W. Sperry美国加利福尼亚技术研究所。 1913年1994年,休贝尔David H. Hubel美国哈佛医学院。1926年-,威塞尔Torsten N. Wiesel瑞典哈佛医学院。1924年-,科学贡献 斯佩里Roger W. Sperry 因揭示大脑两个半球的功能和专长而获奖。斯配里在长达40年的研究生涯中，一直努力阐明意识过程，至少通过三个领域的研究：即实验心理学、发育神经生物学和人类裂脑（split-brain）的研究，以揭示人脑的机能。特别是他通过裂脑术将左右脑之间的神经联络切断，发现了“大脑半球功能分工”，就是左脑半球长于语言、计算、抽象思维、对细节的逻辑分析等。右脑半球则主要是对图形、音乐、情绪的感受和具体思维能力、对空间的认识能力、对复杂关系的理解能力。,休贝尔David H. Hubel和威塞尔Torsten N. Wiesel 休贝尔和威塞尔因大脑视皮层细胞对视网膜编码信息的解释而获奖。他两人长期合作，共同研究大脑的生理机能，主要是大脑视皮层的机能。他们发现，视觉系统中每个神经细胞对某一特定刺激反应最强。这些细胞的结构复杂地排列在一起，共同完成视觉功能。他们提出的皮层结构的分级或串联学说认为，皮层细胞的输入要通过逐级连接才完成，视觉通道由低级到高级，各级上细胞的感受野及反应性质愈加复杂。他们证明视皮层也有细胞柱结构，并进行认真研究。他们还对视觉系统的发育进行研究，休贝尔认为在视觉发育初期视觉刺激非常重要。威塞尔证明视觉经验对于先天特异性联系的保护和完善是必需的。休贝尔和威塞尔的这些研究成果揭示了大脑分析视网膜传来的视觉信号及对信息进行加工的分子机理。促进人们对视觉系统内部的信号分析，形成视觉印象的基本过程的深入认识、了解。,三位科学家荣获1970年诺贝尔生理学或医学奖发现了神经末梢中的体液性递质及其贮存、释放和失活的机制,卡茨 Sir Bernard Katz英国伦敦大学学院。1911年-,奥伊勒Ulf von Euler瑞典斯德哥尔摩卡罗琳学院。1905年-1983年,阿克塞尔拉德Julius Axelrod美国国立卫生研究院。1912年-,科学贡献 卡茨Sir Bernard Katz 卡茨因研究神经末梢的传递物质的释放机制而获奖。卡茨在研究神经肌肉连接处的传递机制时发现，“小终板电位”在刺激之后的静息状态下仍然出现，其变化方式是不连续的，全和无的。他提出递质量子释放假说。实验证实：小板终极电位是乙酰胆碱以量子方式自发随机释放造成，一般性终极电位是在神经冲动作用下，许多量子同步释放导致的。他还用实验证实在递质释放过程中钙离子和与之拮抗的镁离子的重要作用，否定了过去神经-肌肉传递的“不同障垒”论。 他对神经纤维到肌纤维神经兴奋传递点上神经、肌肉作用的研究，神经传递化学递质的发现，对神经生理学研究作出杰出贡献。,奥伊勒 Ulf von Euler 奥伊勒因研究肾上腺能神经递质的功能而获奖。 奥伊勒早年发现前列腺素，后转向交感神经系统研究。他发现并鉴定出去甲肾上腺素为肾上腺能神经递质，研究证明：神经中去甲肾上腺素在颗粒中的合成和贮存，这种颗粒就是突触小泡。奥伊勒对“肾上腺能神经递质”合成、贮存、释放的研究，在理论和临床上都具有重要意义。,阿克塞尔拉德Julius Axelrod阿克塞尔拉德因发现儿茶酚胺类神经递质的代谢过程而获奖。阿克塞尔拉德通过分离、鉴定，阐明了去甲肾上腺素的分解过程中有酶参与的氧化作用以及甲基化作用。在测定两种肾上腺素在体内分布中去甲肾上腺素在神经末梢的回收作用。去甲肾上腺素的反馈调节机制。深刻阐明许多周围神经性药物和中枢神经药物的作用机理。他对儿茶酚胺类神经递质的代谢过程的阐明，分离、鉴定出参与代谢的酶，证明能影响单胺递质代谢的多种药物在心脏病、神经和精神疾病中作用。对交感神经系统和中枢神经系统的基础研究有突出贡献。为促进治疗高血压和帕金森氏症的药物问世，及进入分子药理学的阶段有重大贡献。,个人传略卡茨传略Bernard Katz 1911年3月26日出生于德国来比锡，是俄罗斯犹太人后裔。卡茨是Max Katz和Eugenie Rabinowitz的独生儿子。19211929年他在来比锡艾伯特高级中学受教育，19291934年在来比锡