肺癌诊断和治疗的几个问题课件.ppt
肺癌诊断和治疗的几个问题,第三军医大学新桥医院全军呼吸内科研究所钱桂生,一、肺癌流行病学情况1,WHO 2003年4月全球癌症新增 1000万/年 发病率 200/10万 死亡 800万/年 死亡率 100/10万 肺癌 17.8（第一位）肺癌 新增 120万/年 发病率 23/10万 死亡 110万/年 死亡率 19/10万 男 31.42 /10万 女 9.13/10万肺癌是目前世界上发病最高的恶性肿瘤之一,肺癌流行病学情况2,国内新增癌症病人 200万/年 死亡病人 170万/年 新增肺癌病人 50万/年 30.5（2000年） 男性 33万/年 26.9 女性 17万/年 38.4 发病率 男 38.46 /10万 女 15.70 /10万 农村 男 1041/10万 女 316/10万 城市 男 37.960/10万 女 16.437/10万 调整死亡率 27/10万 男 37/10万 女 16/10万,肺癌在中国 (2005年 Vs 2000年),男性肺癌上升14.0%,女性肺癌上升19.9%,ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population,Yang et al, 2005,二、肺癌的诊治情况,每年全球约有140万患者诊断肺癌80非小细胞肺癌早期诊断困难 不足280以上肺癌患者就诊时属晚期五年生存率 不足1590的肺癌患者是由综合医院呼吸科医师首诊肺癌占呼吸科住院患者的1/3以上,三、肺癌首发症状1,咳嗽、痰血、胸痛等呼吸道症状久治不吸收肺部阴影胸腔积液肺部陈旧性病灶增大体检发现肺部阴影,肺外症状就诊 转移症状 头颅 骨 肝脏上腔静脉阻塞综合征异位ACTH产生Cushing征肺性关节病高血钙症肌病与神经病变外周淋巴结肿大,肺癌首发症状2,四、肺癌诊断手段1,影像检查：胸片、胸部CT（高分辩CT）、核磁共振、PET痰细胞学检查纤维支气管镜检查经皮肺穿刺胸腔积液检查胸膜活检淋巴结活检肿瘤标志物,PET反应肿瘤的生物学肿瘤的生物学特性 （代谢、血流、增殖能力等）CT可依据形态学改变判断病变PET/CT集中了PET和CT优势，可以对病灶精确定位和形态辨别，将显著提高诊断和分期的准确性,PET/CT在肺癌诊治中的作用,诊断与鉴别诊断临床分期治疗计划复发的诊断治疗效果预后评价,PET/CT在肺癌诊治中的作用,PET/CT在肺部单发结节 的鉴别诊断中作用,灵敏度 90100 96（Dr Dwamen Michigan 大学 98（Dr Low的多中心研究）特异性 60100 84%(Dr Dwamen Michigan 大学)假阴性 支气管肺泡癌、类癌等代谢低的肿瘤 （准确率约50）假阳性 炎性病变尤其是活动性肉芽肿炎症 活动性肺结核,肺癌筛查和早期诊断最佳方案 联合应用 低剂量胸部螺旋CT 痰脱落细胞检查 纤维支气管镜检查（荧光支气管镜） 肺癌特异性分子标志物,肺癌诊断手段2,五、肺癌治疗现状,多学科综合治疗手术放疗化疗生物治疗（分子靶向治疗）强调在规范的基础上个体化,1.肺癌多学科综合治疗,根据肺癌的组织学类型、分期、个体状态、肿瘤分 子生物学特性局部与全身治疗有机结合制定最佳方案目的 提高治愈率延长生命改善病人生活质量减少痛苦,晚期NSCLC的预后较差中位生存期 810月1年生存率 30352年生存率 1015,2.NSCLC治疗的模式,A期NSCLC 应以手术为主综合治疗，结合个体情况，决定是否行术前的新辅助化疗（诱导化疗inductive chemotherapy）和手术后辅助化疗（Adjuvant Chemotherapy）不能手术的AB期可否行序贯或同步化疗B期的晚期病人（Pso-1或Pso），健康状况好的老年病人应行姑息性化疗（Palliative Chemotherapy）,新辅助化疗(诱导化疗),术前新辅助化疗（含铂类药物方案）可使A(N2期) 患者5年生存率从15%提高至30 新辅助化疗是安全的可减少原发肿瘤的肿瘤负荷可增加A期NSCLC病人肿瘤切除率降低肿瘤分期消除微小转移灶延长生存期Depierre报告，对B、A期的NCCLC病人有显著 的生存益处,A期NSCLC术后辅助化疗,此期病人手术完全切除后，仍有发生复发与转移可能，术后辅助化疗有益处术后辅助化疗可作为、A NSCLC 术后标准治疗A可不行辅助化疗B术后化疗仍有争议含铂类药物的化疗方案 34周期,未完全切除的局部晚期NSCLC术后处理,未完全切除的局部晚期NSCLC术后病理切端阳性术中有未切除的肿瘤或术后仍有肉眼可见肿瘤淋巴结残留和最高纵隔淋巴结阳性,未完全切除的局部晚期NSCLC术后处理,术后放化疗可显著提高生存率和减少复发率2006年NCCN对NSCLC治疗指南中对术后切（残）端阳性病人建议能够行再次手术再可采用再次手术切除不具手术条件者先给予局部放疗或支气管腔内后装置放疗结合外照射放疗，然后再辅以化疗对病灶切除不完全病人，可术后先放疗或全身化疗一个疗程后即开始给予早期放疗， 而后辅以化疗。 疗程以46个疗程为宜,2006年的NSCLC治疗指南对A期术后存在以下情况定为高危因素不恰当的纵隔淋巴结切除肿瘤侵犯淋巴结包膜外多发肺门淋巴结转移正常组织距离肿瘤切缘近建议给予术后辅助化疗外，可根据情况加术后放疗,局部晚期非小细胞肺癌治疗,定义 肺癌伴有纵隔淋巴结N2转移或侵犯纵隔重要脏器的结构（T4）或有锁骨上淋巴结转移的N3患者 （肺癌分期为A或B）新辅助化疗手术切除新辅助化疗 一般术前23周期为宜，化疗后20天左右做手术含铂类药物方案,不可手术局部晚期NSCLC化放疗,全身局部的多学科治疗联合放化疗同步放化疗治疗化疗放疗序贯治疗化放疗交替治疗,晚期NSCLC姑息性治疗,以化疗、放疗和最佳支持治疗为主化疗是首选的治疗手段以铂类药物为基础的联合化疗方案两药联合为好4周期的化疗较合适,3.小细胞肺癌（SCLC）治疗,2004年美国新增肺癌174000例 其中 SCLC占20252003年Laskin报告 SCLC 628例局限期（LD） 中位生存期 15.1月 2年存活率32 5年存活率 12广泛期（ED）中位生存期 8.4月 2年存活率7.3 5年存活率 2.3首选化疗或化疗加放疗的综合治疗,LD-SCLC标准治疗方案,DDPVP164周期在化疗第一或第二周期开始放疗当联合治疗达到完全缓解后，可考虑预防性脑放疗LD-SCLC病人手术治疗不作常规推荐肺内孤立结节病灶（T1-2 NO）估计能完全切除，可在新辅助化疗后 手术或手术后加辅助化疗,ED-SCLC以姑息性治疗为主常用化疗方案同LD-SCLC标准方案ED-SCLC中放疗不作为常规治疗方法如有局部并发症可考虑姑息性放疗,ED-SCLC的治疗,局限期小细胞肺癌综合治疗中的放射治疗,放疗是一种局部治疗手段但必须和化疗联合实用，即全身化疗和胸部肿瘤局 部放疗相结合的治疗模式先化疗46疗程放疗化疗和放疗间隔进行化放疗同步进行,回顾性和前瞻性研究的结果都支持胸腔的放疗应在化疗的早期插入化疗的第12疗程时介入化疗和放疗同步进行， 在化疗第1疗程时同步放疗,4.肺癌靶向治疗（Moleculamtargeted therapy）,将与肿瘤发生、发展密切相关的一些受体、蛋白激酶、信号传导通路中特定酶位点，以及肿瘤细胞增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点作为靶点，利用靶分子特异制剂或药物进行治疗的方法，特异作用于肿瘤细胞、不作用或很少作用于正常细胞,非小细胞肺癌化疗疗效已进入平台期,针对非小细胞肺癌发生、发展各环节的分子靶向药物研究已全面启动,Ulrich Gatzemeier, MD,化学名：吉非替尼Gefitinib商品名：易瑞沙Iressa研究名：ZD1839,吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶 (EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物2003年5月被FDA批准单药用于经含铂类或多西他赛方 案化疗失败的晚期NSCLC,表皮生长因子受体作为治疗靶点1（Epidermal growth factor receptor,EGFR）,易瑞沙的疗效 (国际临床研究),中国易瑞沙产品说明书,IDEAL：易瑞沙剂量评估研究,中国注册临床研究,亚裔、腺癌、女性、非吸烟者 获益人群全球20万例应用经验总体有效率 1019症状改善率 3543肺癌症状缓解率 85 在10天内毒副反应较轻 （主要为皮疹、腹泻，对铂类耐药者也有效果）,化学名：厄罗替尼erlotinib商品名：Tarceva研究名：OSI774,厄罗替尼 也是一种有效的、可逆的、选择性EGFR-TK拮抗剂，属小分子化合物。2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期的NSCLC二线或三线治疗方案。,表皮生长因子受体作为治疗靶点2（Epidermal growth factor receptor,EGFR）,厄罗替尼III期临床试验,731例晚期NSCLC患者均为既往化疗失败者,随机分为厄罗替尼单药治疗组和安慰剂组结果厄勒替尼组中位生存期6.7个月（4. 7个月）1年生存率31.2% （21.5%）PFS（无进展生存率） 9.9周（7.9周）缓解率(CR+PR) 8.9% （0.9%）疾病缓解期34.3周（15.9周）这项研究的结果让人们看到了厄勒替尼在难治性晚期NSCLC治疗中的价值，其适应症同易瑞沙,抗肿瘤血管生成,肿瘤生长和转移依赖于血管生成肿瘤血管生成是一个非常复杂的过程，它受到多种细胞因子、生长因子及其受体调控，其中血管内皮细胞生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是最关键调控因子，采用单克隆抗体和VEGFR为靶点的抗肿瘤血管生成已成为抗肺癌治疗的新策略,是针对XEGF的单克隆抗体药物贝伐单抗是由罗氏公司研发的一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)的IgG1型单克隆抗体，其轻链可变区由鼠源部分组成，能与VEGF结合，重链固定区和大部分轻链区为人源部分贝伐单抗可通过抑制内皮细胞有丝分裂并抑制血管生成、降低血管的通透性，从而达到抗肿瘤作用的目的其代谢呈线性动力学，半衰期为21天,针对VEGF的单克隆抗体药物,化学名：贝伐单抗bevacizumab商品名：阿瓦斯汀Avastin,在2005年ASCO年会上,美国东部肿瘤协作组织（ECOG）对非鳞癌、有胸腔积液的B期与期NSCLC患者进行研究,随机比较泰素+卡铂联用贝伐单抗(15mg/kg)与单用卡铂+泰素联合化疗有878例晚期NSCLC患者入组,在卡铂+紫杉醇治疗基础上联合贝伐单抗或安慰剂治疗组的中位生存期分别是12.5个月和10.2个月,缓解率分别为27%和10%(P值均0.001)该项期随机临床试验是10年来唯一一个显示出标准化疗(泰素+卡铂)联合靶向药物能提高晚期初治NSCLC生存率的阳性研究,也是第一个单克隆抗体靶向药物联合化疗获得阳性结果的研究因此,ECOG推荐将泰素+卡铂联用贝伐单抗(15mg/kg)作为晚期NSCLC的一线治疗标准方案。这提示对于一些特定患者的标准治疗模式已经发生变化,在毒性反应方面,中性粒细胞减少、血栓及血栓形成以贝伐单抗联用化疗组高其中值得注意的是加用贝伐单抗组患者出血率、治疗相关死亡率较高,最严重的不良事件是肺部致命性大出血,发生率为1.2%共有5例患者死亡原因与出血有关,均在加用贝伐单抗组贝伐单抗诱致出血的不良反应主要发生在鳞癌中央型,而该试验均选择非鳞癌患者,这也提示贝伐单抗应该应用于非鳞癌患者而鳞癌患者、脑转移患者、高血压控制不理想的患者或有出血史的患者占晚期NSCLC的40%左右，这些病人不宜使用,针对肺癌EGFR-TK和VEGFR-TK 多靶点的靶向药物ZD6474,目前认为，实体肿瘤的信号转导是一个复杂的、多因素的调控网络，抑制单一信号传导往往不能有效遏制肿瘤进展。因此，多靶点抑制剂的开发是新药的研究方向ZD6474（Zactima,Vandetanib-范得它尼）是一种合成的苯胺喹唑啉类化合物，为口服的小分子TK抑制剂，可同时作用于EGFR和VEGFR信号路径的关键TK，在抑制EGF诱导的细胞增殖的同时，还可强烈抑制VEGFR-TK尤其是KDR-TK的活性，从而达到抗肿瘤血管生成的目的,ZD6474治疗晚期NSCLC的期临床试验003号研究，比较了ZD6474 300mg/d 和易瑞沙250mg/d对一线、二线化疗失败的168例晚期NSCLC的疗效，结果ZD6474能明显延长疾病无进展生存期(11.9周/8.1周)，有效率分别为8%和1%，疾病控制率分别为45%和34%Heymach等报告了15例晚期NSCLC病人接受ZD6474联合多西他赛治疗的期临床试验结果，2例部分缓解，7例疾病稳定时间大于12周,中位至疾病进展时间为19.8周。研究提示，ZD6474联合化疗用于晚期难治性NSCLC有较好的耐受性且疗效较好,化疗联合靶向治疗NSCLC的研究进展,靶向治疗联合传统化疗是否具有相加或协同作用，但令人遗憾的是并没有得到理想的结果研究先后比较了吉非替尼和厄罗替尼与紫杉醇加卡铂、吉西他滨加顺铂2个标准化疗方案与单纯化疗的结果 与单纯化疗比较，化疗联合靶向治疗并未增加疗效,联合多靶向治疗NSCLC的研究进展,已有一项联合应用厄罗替尼和贝伐单抗二线治疗NSCLC的/期研究，有40例复发的NSCLC入组治疗方法为厄罗替尼150mg/d，贝伐单抗15mg/kg静脉注射，21天为1个周期初步认为可提高疗效,靶向治疗在NSCLC治疗中的地位,目前化疗已经到了一个平台期，与传统化疗相比它具有无可比拟的优越性，靶向治疗的进一步研究和应用将大大地改善肺癌患者的整体生存期和生活质量,目前认为有几类病人可以采用口服靶向药物治疗一线化疗（含铂类两药方案）或二线化疗（多西他赛或培美曲赛）失败的晚期NSCLC病人应采用EGFR-TK 治疗NCCN最近更新了NSCLC的临床指南，在该指南中靶向药物被推荐作为含铂一线方案治疗失败的二线治疗方案，或多西他赛二线治疗失败的三线治疗在中国，吉非替尼也被中国版的NCCN和临床诊疗指南肿瘤分册推荐用于化疗或放疗失败的NSCLC二线或三线的口服治疗对PS差或不能耐受化疗或不愿意接受化疗的晚期NSCLC病人提供了新的治疗选择,谢谢,
