肢端肥大症诊疗新进展课件.ppt

肢端肥大症诊疗新进展,顾 锋,2,Causes of Acromegaly,Shlomo Melmed. Engl J Med 2006;355:2558-73.,3,肢端肥大症的流行病学,肢端肥大症是一种少见疾病国内尚无流行病学研究资料国外报道：患病率：50-70/百万人每年新发病例3-4/百万人患病人群主要为青壮年,4,肢端肥大症的临床表现（1）,头痛视野受损高泌乳素血症垂体功能低下垂体卒中,肿瘤的直接作用,软组织及皮肤改变,颜面、肢端增大，软组织肥厚多汗皮赘及黑棘皮症,头痛视野受损高泌乳素血症垂体功能低下垂体卒中,5,肢端肥大症的临床表现（2）,高血压左心室肥厚心室功能衰竭缺血性心脏病,心血管病变,呼吸系统病变,上呼吸道阻塞巨舌阻塞性睡眠呼吸暂停声带增粗、组织增大,糖耐量异常,胰岛素抵抗糖耐量降低糖尿病,6,结肠息肉和结肠癌乳腺癌、甲状腺癌或前列腺癌?,肿瘤形成,骨关节神经肌肉病变,关节僵硬关节病变，导致骨性关节炎腕管综合征近端肌肉病变骨量减少,其他内分泌功能障碍,多发性结节性甲状腺肿尿钙增高甲状旁腺功能亢进 (MEN1),肢端肥大症的临床表现（3）,7,Clinical Manifestations of Acromegaly n=786,Clinical manifestations,Depart. Endo.PUMCH unpublished data,8,肢端肥大症患者死因分析,European Journal of Endocrinology 2004;151:439446,心脑血管并发症、呼吸系统并发症和恶性肿瘤是肢端肥大症患者的主要死亡原因 n=56（N=1219）,患者比例,(%),9,Mortality in Acromegaly n=208,Holdaway et al 2004,肢端肥大症的治疗目标及治愈标准,11,肢端肥大症全球治疗四个关键目标,降低并发症率和死亡率,控制GH水平：1g/L(OGTT后）,控制IGF-1水平降至与年龄和性别匹配的正常范围,消除或减少肿瘤的压迫效应，防止复发,AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2004;10(No. 3) 215,12,肢端肥大症的治愈标准,治愈类型,标 准,Giustina et al. 2000,完全控制,正常或升高升高,不完全控制,无无有,控制不良,OGTT GH谷值,IGF-I*,临床活动性,1g/l( 2.7 mU/l)1g/l(2.7 mU/l) 1g/l ( 2.7 mU/l),* 在同年龄、同性别正常人的值相比,13,肢端肥大症的治疗方法,外科手术治疗放射治疗内科药物治疗,14,肢端肥大症外科治疗的优缺点,肿瘤大小,优点,缺点,8090% 治愈率快速降低GH/IGF-I费用低,微腺瘤（20-30%）,垂体功能丧失，12%；5年复发率，710%；手术并发症、死亡率,快速降低GH,大腺瘤（70-80%）,若肿瘤伸至鞍外，达到安全GH水平者 50%,15,手术治疗的地位,手术治疗目标：恢复正常GH分泌和IGF-I水平解除肿瘤压迫，改善相关神经症状，如视神经压迫和头痛缓解活动性肢端肥大症的并发症，如睡眠呼吸暂停、心肌病、高血压和关节炎保留垂体功能，恢复肿瘤引起的内分泌功能低下防止肿瘤复发获取组织标本进行病理和科学研究,因此手术治疗基本上是肢端肥大症治疗的首选,AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225,16,手术治疗的现状,经蝶手术的疗效不容乐观术后初始疗效术后1年的疗效术后10年长期疗效术后患者的死亡率分析,Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly.Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91,术后缓解率：随机GH2.5g/L,OGTT后GH谷值：GH-IRMA1g/L或GH-RIA 2g/L且IGF-1达与性别和年龄匹配的正常范围,17,经蝶手术后的疗效,1970-1999年103例肢端肥大症患者经蝶手术后随访1-30年的疗效总结术后初次缓解率微腺瘤:18/22(82%)大腺瘤:31/52(60%)侵袭性腺瘤:7/29 (24%)59例患者平均随访期13.4年(10-29年)的长期疗效术后1年缓解率(GH-RIA2g/L和/或IGF-1正常)所有患者:35/59 (59%)术后长期缓解率所有患者:31/59 (52%)但接受二次手术、放疗和药物等综合治疗的患者缓解率达63%,Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91,18,经蝶手术后的患者死亡率,患者死亡率与正常人的预期死亡率比较,疾病缓解的患者死亡率与正常人相当病情持续的患者死亡率显著高于正常人群,Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91,19,病情活动性患者死亡率显著高于缓解者,Clinical Endocrinology (2003) 58:86-91,20,经蝶术后并发症回顾分析,J.A.Vafidis作者对1996-2001年,108例垂体瘤患者经蝶手术126次的并发症回顾与文献报道对比,British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12,*P0.05;#:永久性尿崩症,21,经蝶术后并发症回顾分析,J.A.Vafidis作者对1996-2001年,108例垂体瘤患者经蝶手术126次的并发症部分回顾,British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12,*P0.05,22,研究结论：手术治疗不能为所有肢端肥大症患者带来收益,Clinical Endocrinology 2003,58:8691.British Journal of Neurosurgery 2004;18(5):507-12,23,影响手术预后的因素,手术仅能对部分肢端肥大症患者带来良好的临床治愈，目前发现的几个预后有利因素是肿瘤越小，术后获得缓解的可能性越大1不具有侵袭性的小肿瘤（微腺瘤）手术疗效最好1微腺瘤治愈率：80%-91% 2-3大腺瘤治愈率：40%-52% 2-3非侵袭性大腺瘤治愈率： 60%-70% 3侵袭性大腺瘤治愈率仅：20%-30% 3术前GH水平45ng/mL的患者手术疗效较好1,1.AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-2252. Postgrod Med J2003;79:189-94.3.Minerva Endocrinol2004;29:225-39,24,影响手术预后的因素,外科医生及其手术医疗组的经验也是预后的最重要因素之一，经常实施垂体手术的外科医生手术效果更好：有100例以上垂体手术经验近期每年实施垂体手术20例以上与其他专业(尤其是内分泌学、神经病理学和放射肿瘤学)同行组成医疗小组实施治疗,AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225,25,手术治疗具有一定风险,手术治疗存在诸多风险手术经验和技能直接影响手术成功率麻醉风险垂体功能减退（术后垂体功能减退发生率约3-10%）视觉损伤危险神经功能损伤危险,AACE Acromegaly Guidelines,Endor Pract,2004,10(3):213-225,26,治疗,优点,缺点,费用低,外照射,缓慢降低GH和IGF-I10年控制率， 50%70%出现垂体功能低减其他副作用（视觉丧失、照射部位继发恶性肿瘤） 可能影响记忆力,治疗简单,Gamma刀,可供使用的设备少长期疗效不明,肢端肥大症放射治疗的优缺点,27,常规放疗治疗肢端肥大症：文献回顾,28,29,肢大的药物治疗,30,肢端肥大症的药物治疗,药物包括：生长抑素受体配基（SRL）即生长抑素（SST）类似物多巴胺受体激动剂GH受体拮抗剂 药物治疗的应用：肿瘤手术切除后的辅助治疗首选治疗手术前治疗并发症治疗生长激素类似物目前仍是药物治疗中的首选药物,31,生长抑素类似物,种类 奥曲肽皮下注射，奥曲肽LAR肌肉注射，兰瑞肽，兰瑞肽ATG,帕瑞肽（III期临床）发挥作用的四个阶段手术前预先对患者进行治疗，缩小肿瘤体积术后辅助治疗放疗后的过渡治疗并发症治疗 治疗地位-目前药物治疗肢端肥大症的首选药物疗效 有效控制GH和IGF-I水平，约2/3患者可恢复正常 缩小肿瘤已接受垂体手术且GH和IGF-I水平仍然较高的患者的二线治疗 长期应用安全性,生长抑素通过与生长抑素受体结合（sst-1 到 sst-5）而发挥作用,生长抑素,sst-1,sst-2,sst-3,sst-4,sst-5,脑胃肠道肝脏胰腺肾上腺,脑垂体肾上腺胃肠道胰腺,脑垂体胃肠道,脑心脏胰腺胃肠道肺,脑垂体胃肠道,GI tract = gastrointestinal tract.,96%GHoma,86%GHoma,奥曲肽与帕瑞肽对SSR1-5的亲和力,肢大治疗-DA,在正常人群，DA升高GH，肢大GH抑制剂量：溴隐亭 20-30mg/d 卡麦角林 0.5mg-3mg/w （FDA未批准用于肢大）指征：GH/IGF-1轻度升高合并PRL升高的肢大患者（或与SRLs合用）经济原因,肢大治疗-DA,疗效溴隐亭：20%的患者GH5ng/ml;10%的患者IGF-1达标卡麦角林：合并PRL升高肢大：50%患者IGF-1正常；56%GH正常；单纯GH升高肢大：0-35%患者IGF-1正常；58%GH正常安全性（卡麦角林少见）常见副作用：恶心、呕吐、轻度头痛、体位性低血压、鼻塞少见副反应：中枢神经系统反应（头痛、失眠、嗜睡及心理异常反应）未见心脏瓣膜毒性报道,受体结合必需的氨基酸,Adapted from Harris AG. Drug Invest. 1992;4(suppl 3):1-54.,奥曲肽（善宁）是一种生长抑素的类似物,注意: 善宁 为奥曲肽的商品名,与天然生长抑素相比，奥曲肽的特点,善宁的半衰期更长 (1.5 小时)更有效地抑制激素分泌GH45Glucogen11Ins1.3比生长抑素更具选择性对GH的选择性比对Ins的选择性强33倍对GH的选择性比对Glucogen的选择性强4倍对中枢神经系统、运动功能、生物胺和心血管系统没有明显影响,30 m,奥曲肽,多聚 (DL-丙交酯-co-乙交酯;),善龙持续释放奥曲肽,第二代剂型:长效奥曲肽LAR,微球的电镜照片,奥曲肽LAR治疗能够更好地抑制肢大患者GH的分泌生长激素,Lancranjan I, et al. Pituitary. 1999;1:103-111.,善宁（皮下注射 每日三次，稳定状态）,善龙（末次注射后）,LAN SR 与 OCT LAR比较,LAN SR 与 LAN ATG 比较,OCT LAR 与 LAN ATG 比较,SRLs辅助治疗GH/IGF-1达标率（48周）,SRLs一线治疗GH/IGF-1达标率（48周）,长效奥曲肽能更好地控制肢端肥大症的症状,*P.05.Lancranjan I, et al. Pituitary. 1999;1:103-111.,*,*,*,*,*,善宁（皮下注射 每日三次，稳定状态）,善龙（末次注射后）,长效奥曲肽（善龙）缩小肿瘤体积,生长抑素类似物抗肿瘤疗效总结,J Clin Endocrinol Metab 2005-90(3)18561863,36项生长抑素类似物治疗抗肿瘤研究,920例肢端肥大症患者, 总体人群：肿瘤缩小的患者比例42%, 一线治疗：肿瘤缩小的患者比例52%,辅助治疗：肿瘤缩小的患者比例21%,总体疗效：57%患者肿瘤缩小 一线治疗：80%患者肿瘤缩小 辅助治疗：28%患者肿瘤缩小,SRLs安全性评价,长期应用，总体耐受良好常见副反应（不用干预自行缓解）胃肠道反应（49%一过性，10%持续性）：腹部痉挛，恶心，肠鸣增加，腹泻；胆结石（15%）；胆道异常（50%）糖代谢（双相反应）：2%低血糖，15%高血糖局部注射疼痛（24%）少见副反应：心动过缓甲低VB12缺乏严重脱发,GH受体拮抗剂,与天然GH竞争性结合GH受体，直接阻断GH的作用，导致IGF-I的合成减少剂量:1次/d,sc,40mg 起始剂量，10mg 维持剂量，根据IGF-1水平，每4-6周调整一次剂量指征对手术不能缓解或对SRLs无应答或不耐受患者合并糖耐量异常或糖尿病患者对于有视交叉压迫可能的患者慎用,GH受体拮抗剂,疗效89-97%患者IGF-1正常（12w），临床缓解肿瘤增大2例，严密监测MRI糖代谢改善，HbA1c改善,GH受体拮抗剂副反应,55,新型化合物药物,SST抑制D2受体激动剂动物实验垂体瘤细胞,56,57,小 结,综合目前的所有治疗方法能够使得肢大患者病情得以控制生化达标指日可待药物治疗可以用于一线治疗或辅助治疗单一的治疗方法很难100%达标，患者需要个体化综合治疗,