第十七章：生存分析(理论)要点课件.ppt

问题1,在你学过的统计方法中，对于不能痊愈的慢性病治疗效果的考核可用什么指标和统计方法？（其结局都是死亡）,引出新概念：生存时间,不仅要考察结局的好坏，还要考察经历的时间长短。对于能治愈疾病，看治愈时间的长短，对于不能治愈的疾病，看延长生存时间的长短。,问题2,采用随访研究可以研究生存时间，但此时失访问题不可避免，怎么办？例如,使用生存率（或有效率）指标，分子是什么？分母是什么？,以3年生存率为例,3年期满的某病生存人数/期初某病观察总人数3年期满的某病生存人数/3年期满的某病观察总人数,对象在期间失访如何处理？,对上述2个问题的解决办法,应用一类对生存时间进行的统计分析生存分析：包括生存率估计（乘积极限法和寿命表法）生存率比较（log-rank检验和Breslow检验）Cox模型,第十七章生存分析,第一节 基本概念,在医学,生物学研究中,常用到生存分析 (Survival Analysis)方法。例如对于肿瘤等疾病的疗效及预后的考核,通常不用治愈率，有效率等表示，而用将来复发或死亡的时间长短表示,也即生存时间来表示。 所谓生存时间（survival time）是指从某个标准时刻(如发病,确诊,开始治疗或进行手术的时间)算起至死亡或复发为止的时间。,生存分析数据的三个特点：1.随访观察获得，同时考虑生存时间和生存结局,2.有截尾数据（censored data) 随访中未能知道病人的确切生存时间，只知道病人的生存时间大于某时间。（1）病人失访或因其他原因而死亡-失访（2）到了研究的终止期病人尚未死亡-终访截尾数据可记为t+,如： 4+ = 生存时间大于4年。 虽然截尾数据提供的信息是不完全的，但不能删去，因为这不仅损失了资料，而且会造成偏性。,3. 生存期的资料一般不服从正态分布。 由于上述原因，常用的统计方法不适用，而要用特殊的统计方法。 生存分析是指对于生存时间这一指标进行分析的一系列特殊的统计方法。,例17-1,为了估计HIV（人类免疫缺陷病毒）阳性患者的生存时间，某研究者进行了临床随访研究。研究对象是于2002年1月1日至2004年12月31日期间在某市确诊为HIV阳性者，随访这些对象直至死于AIDS（艾滋病）或其并发症（status=1为死亡，0为删失），研究截止日期为2008年12月31日。并记录每个研究对象的性别（sex=1为男， 0为女）、年龄（age，岁）、是否用药（drug=1为用药，0为不用）。,表17-1 100名HIV阳性患者的生存时间（月）及其影响因素,ID entdate enddate time sex age drug status12004-10-72005-8-7100 27 1 122002-6-292002-7-29 10 47 1 032004-8-22005-1-1 51 40 1 142004-4-52007-2-3341 37 0 152004-10-12004-10-31 10 33 1 162003-12-122004-1-11 10 42 1 172003-12-82008-9-5570 37 0 182003-2-142003-10-15 81 32 1 192002-1-102003-1-10120 37 1 0102002-12-172004-7-15191 34 0 1,包括：(1)开始观察日期，终止观察日期-生存时间(2)结局（最终观察到的是死亡还是存活） 死于该病-完全数据 存活或死于其他原因-截尾数据 每个生存期数据要用2个变量表示：观察到的生存时间和是否截尾（如：用0表示截尾，用1表示死亡；4+ 用4，0表示；4用4，1表示）。(3)协变量-各种影响生存期长短的因素。,随访资料的记录-生存分析的数据结构和要求,一、生存时间,是一个广义的概念，生存时间不一定专用于死与活的情况,生存时间(存活时间)可定义为从某种起始事件到达某终点事件所经历的时间跨度。,例如：急性白血病病人治疗-复发之间的缓解期;冠心病病人在两次发作之间隔;已作输卵管结扎的妇女从施行输卵管吻合手术后至受孕的时间间隔;在流行病学研究中,从开始接触危险因素到发病所经历的时间；住院到出院之间所花费的医疗费用；从购买到失效期间某医疗设备被使用的次数；从购买到第一次维修某车辆所行驶的总里程等。结婚到离婚投保(人寿保险)到死亡开始戒烟(毒)到再次吸烟(毒)。展开你的想象力，专业应用领域很广！,结局（终点事件）的理解,死亡（生存） 复发（白血病、第二次心肌梗死） 痊愈、好转 并发症（糖尿病的视网膜病变等） 长出第一颗乳牙 第一次来月经 动物实验中发生肿瘤等,2种类型,即完全数据和删失数据:完全数据:提供了病人确切的生存时间,是生存分析的主要依据;删失数据:删失数据也提供部分信息,说明病人在某时刻之前没有死亡,一般用于确定暴露人口.,二、生存时间类型,在随访过程中,观察到了病人的确切结局,也就知道其具体的存活时间.,完全数据（complete data）,随访工作中，由于某种原因未能观察到病人的明确结局，这样，就不知道该病人的确切生存时间，称之为删失数据。 常在生存时间数据后加上符号+表示删失数据。,删失数据（censored data,截尾数据）,随访研究示意(完全数据与截尾数据),观察起点,观察终点,5 6,12,3 4, 起点事件 终点事件 失访,三、生存时间图示,四. 生存率(Survival Rate),又称为生存函数,它表示一个病人的生存时间长于时间t的概率,用S(t) 表示： s(t)=P（Tt） 如5年生存率： s(5)=P（T5）,如无删失数据，则生存率计算公式（17-3）如有删失数据，则生存率计算公式（17-4）式中pi（i=1,2，.，k)为各时段的生存概率。,生存率的计算,五、死亡概率与生存概率,死亡概率（probability of death）,死亡概率：表示某单位时段开始时存活的个体，在该时段内死亡的可能性。,生存概率（probability of survival）,生存概率：表示某单位时段开始时存活的个体，在该时段结束时仍存活的可能性。,生存概率与生存率？,下列关于生存概率和生存率的叙述，正确的是A二者均随时间增加而增大B二者均随时间增加而减小 C生存概率是生存率的累积D生存率是生存概率的累积E生存概率一定小于生存率,生存曲线,以生存时间为横轴，生存率为纵轴绘图，即所谓的Kaplan-Meier生存曲线,生存曲线的绘制,生存曲线的特征,它是一条下降的曲线,下降的坡度越陡,表示生存率越低或生存时间越短,其斜率表示死亡速率。,常见生存函数的类型示意,六、风险函数（hazard function）,风险函数表示一个生存到时间t的个体，在从t到 这一区间内死亡概率的极限，也就是一个生存到时间t的个体在时间t的瞬时死亡率（条件死亡速率）。,风险函数图的意义,当用t作横坐标,h(t)为纵坐标所绘的曲线,如递增,则表示条件死亡速率随时间而增加,如平行于横轴,则表示没有随时间而加速。,常见风险函数的类型示意,风险函数的不同情况：常数， 如：死于飞机失事。下降， 如：意外伤害。先升后降， 如：交通事故。上升， 如：持续接触危险因素。澡盆样， 如：人的一生。,平均生存时间,由于生存时间的分布总是偏态的，故平均生存时间常用中位生存时间（median survival time）来计算，其意义是50的个体存活且有50的个体死亡的时间，也即生存率为50时在生存曲线中所对应的生存时间。,（1）估计生存函数及其他相关指标。（2）比较各组的生存函数。（3）研究影响生存期长短的因素。（4）预测不同个体的预后。,生存分析目的与用途,第二节 生存分析的统计方法,生存过程的描述,非参数方法 参数方法乘积-极限法 指数分布(又称Kaplan-Meier法) Weibull分布寿命表方法 Gamma分布 logistic分布 对数正态分布 。,生存率的估计(非参数法),Kaplan-Meier法 又称：乘积极限法( product-limit，PL法),P(Tt)=S1S2St,从随访开始到生存时间长于t年的生存率为：,式中,Si表示已生存ti-1年条件下再生存一年到达ti年的条件概率。,计算生存率,例17-2（P307）,例17-2 为了比较不同手术方法治疗肾上腺肿瘤的疗效，某研究者随机将43例病人分成两组，甲组23例、乙组20例的生存时间（月）如下所示：甲组：1，3，5（3），6（3），7，8，10（2），14+，17， 19+，20+ ，22+，26+，31+，34， 34+，44，5 乙组：1（2），2，3（2），4（3）， 6（2），8，9 （2），10，11，12，13，15，17，18其中有“+”者是删失数据，表示病人仍生存或失访，括号内为重复死亡数。试计算甲组的生存率与标准误。,序号 时间(月) 死亡数 删失数 期初例数 死亡概率 生存概率 生存率 生存率标准误 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) 1 1 1 0 23 1/23=0.0435 0.9565 0.9565 0.0425 2 3 1 0 22 1/22=0.0455 0.9545 0.95650.9545=0.9130 0.0588 3 5 3 0 21 3/21=0.1429 0.8571 0.91300.8571=0.7826 0.0860 4 6 3 0 18 3/18=0.1667 0.8333 0.78260.8333=0.6522 0.0993 5 7 1 0 15 1/15=0.0667 0.9333 0.65220.9333=0.6087 0.1018 6 8 1 0 14 1/14=0.0714 0.9286 0.60870.9286=0.5652 0.1034 7 10 2 0 13 2/13=0.1538 0.8462 0.56520.8462=0.4783 0.1042 8 14 0 1 11 0/11=0.0000 1.0000 0.47831.0000=0.4783 0.1042 9 17 1 0 10 1/10=0.1000 0.9000 0.47830.9000=0.4304 0.1041 10 19 0 1 9 0/9=0.0000 1.0000 0.43041.0000=0.4304 0.1041 11 20 0 1 8 0/8=0.0000 1.0000 0.43041.0000=0.4304 0.1041 12 22 0 1 7 0/7=0.0000 1.0000 0.43041.0000=0.4304 0.1041 13 26 0 1 6 1/6=0.0000 1.0000 0.43041.0000=0.4304 0.1041 14 31 0 1 5 0/5=0.0000 1.0000 0.43041.0000=0.4304 0.1041 15 34 1 0 4 1/4=0.2500 0.7500 0.43040.7500=0.3228 0.1216 16 34 0 1 3 0/3=0.0000 1.0000 0.32281.0000=0.3228 0.1216 17 44 1 0 2 1/2=0.5000 0.5000 0.32280.5000=0.1614 0.1293 18 59 1 0 1 1/1=1.0000 0.0000 0.16140.0000=0.0000 0.0000,表17-4 甲种手术方式的生存率与标准误,生存曲线,以生存时间为横轴，生存率为纵轴绘图，即所谓的Kaplan-Meier生存曲线,图 两组手术方式生存概率(Kaplan-Meier)曲线,补充说明,生存率的可信区间估计(正态近似法),100(1-)可信区间为：,平均生存时间,由于生存时间的分布总是偏态的，故平均生存时间常用中位生存时间（median survival time）来计算，其意义是50的个体存活且有50的个体死亡的时间，也即生存率为50时在生存曲线中所对应的生存时间。,两种计算方法：图解法和线性内插法图解法（使用spss生存率图编辑来说明其结果）线性内插法：取2个相继生存率，使得一个大于0.5，一个小于0.5，然后，以表17-4为例计算甲组中位生存时间。(8-10)/(8-百分位数)=(0.5652-0.4783)/(0.5652-0.50), t=9.50(月),图 平均生存时间示意(Kaplan-Meier估计),生存率,寿命表法（lifetable method） 不作要求!寿命表法计算生存率的基本原理是将整个随访时间划分为若干个时间区间，分别计算每个时间区间开始时的观察个体数、死亡数和失访数，进而计算每个时间区间的条件死亡率 和条件生存率 。根据概率的乘法原理，t时刻的生存率 为t时刻前各时间区间条件生存率的乘积。,生存率的估计(非参数法),P310例173,不作要求!,生存过程的比较,非参数方法 参数方法时序(log-rank)检验 分布参数检验分层时序检验Gehan检验(广义Wilcoxon检验)Mantel-Haenszel检验,logrank 检验 P311 例174 H0: 两组生存过程相同 H1: 两组生存过程不同,例甲、乙两种手术方法生存过程的log-rank检验计算表,ti 死亡数 期初病例数 理论死亡数 合计甲组乙组 甲组 乙组 Time dnin1i n2id*nA/nd*nB/n1 34323201.60471.39532 14022180.55000.45003 33922171.69231.30774 3362115 . .5 3332112 . .6 5301812 . . 44 12 2 0 . .59 11 1 0 . .合计 23.80912.191,log-rank test 假设两组生存过程相同时 实际死亡数 理论死亡数甲组 16 23.809乙组 20 12.191 P0.01 可以认为两组的生存过程有差别。甲、乙两种疗法的生存率不同。,假设，我们再按年龄分组，例如，大于等于60和小于等于60分为两组，进行log-rank检验，也得到了一个小于0.05的P值，那么，这个研究是否可以得到两个结论，手术方法和年龄与生存有因果关系呢？以此类推，还可以对性别、疾病分期分别进行研究，是否可以做出结论呢？,生存资料基本要求,样本由随机抽样方法获得，要有一定的数量。死亡例数不能太少。截尾比例不能太大。生存时间尽可能准确。因为常用的生存分析方法都在生存时间排序的基础上作统计处理，即使是小小的舍入误差，也可能改变生存时间顺序而影响结果。缺项应尽量补齐。此检验比较两组或多组生存曲线，实为一单因素分析。要求各组生存曲线不能交叉，如交叉提示存在混杂因素，应采用分层分析方法或多因素方法来校正混杂因素。当假设检验有统计意义时，可从以下几方面来评价各组效应大小：生存曲线图目测判断、中位生存期比较等。,