第十一章非线性药物动力学课件.ppt

第十一章非线性药物动力学,Nonlinear Pharmacokinetics,第一节 非线性药物动力学简介(掌握）,一般来说，大部分药物在体内的动力学过程属于线性过程。,t12、k、Cl与剂量无关。血药浓度与剂量成正比。AUC与剂量成正比。,线性药物动力学药动学参数的特点,1.线性药物动力学中的三个基本假设：,吸收速度为一级或零级速率过程。药物分布速度较快。药物消除为一级速率过程。,三、产生非线性药物动力学的原因,有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及酶和载体的饱和性，出现非线性药物动力学。又称为容量限制动力学。主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。,引起非线性药物动力学的原因,非线性药物动力学也称为容量限制过程，原因来自于代谢酶和载体系统的饱和性，主要表现：药物代谢过程中酶代谢达饱和。药物吸收、排泄中载体转运达饱和。药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和。酶诱导及代谢产物抑制,另外，代谢产物抑制也会产生非线性现象。 如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长。,引起非线性药物动力学的原因,另外，酶诱导也会产生非线性现象。 如：青蒿素多剂量给药后，清除率提高了5倍。,非线性药物动力学的特点动力学方程服从米氏方程。AUC、血药浓度与剂量不成正比。消除半衰期随剂量增加而延长。其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其 动力学过程。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。,非线性药物动力学的识别,静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂量在各个取样点的血药浓度时间（ti、Ci）数据组。,1、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断: 高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线性， 不等属非线性。,2、AUC/剂量 判断: 高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本相等属线性,不等属非线性,随剂量增加比值显著增大。,一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）,Vm：为药物消除的理论最大速度。Km：米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。,第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）,该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。非线性药物动力学参数Km和Vm在一定条件下是常数，但体内过程受到各种因素影响而变化时，会发生变化。,1、当KmC时，米氏方程可简化为：,（线性动力学）,2、当KmC时，米氏方程可简化为：,（恒速）,二、米氏方程的动力学特征,第三节 血药时关系式及各参数的计算（了解）,一、血药浓度与时间关系式,对米氏方程积分、整理得：,非线性药动学lnCt关系式。,整理取对数得,二、估算药动学参数Km和Vm,采用将米氏方程直线化的方法，作图求Km和Vm，主要有以下几种方法。,以1/(-C/ t)对1/C中作图，斜率Km/Vm，截距1/Vm，可求出Cm，Vm。,（1）,（2）,以 对C中作图，斜率1/Vm ，截距 Km/Vm ，可求出Cm，Vm。,（3）,以 对 作图，斜率-Km ，截距 Vm ，可求出Cm，Vm。,2、Cl,非线性动力学过程清除率定义为：,所以，非线性消除的药物，其总体清除率与血药浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。,讨论：（1）当血药浓度较低时，KmC，则,这与线性动力学药物总清除率相同，即与血药浓度无关。,（2）当血药浓度较高时， C Km ，则,药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。,（3）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时,可见，当一种药物既有线性消除也有非线性消除时，总清除率为两种清除率之和。,3、t1/2,将米氏方程积分重排得：,（P271，116式）,可见，随血药浓度增大，半衰期延长。,讨论：（1）当血药浓度较低时，KmC，则,为线性动力学特征。,（2）当血药浓度较高时， C Km ，则,此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。,如阿斯匹林： 剂量 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h可见剂量增加，半衰期延长，但不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。,4、血药时曲线下面积,可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。,当剂量低到KmC0/2时，,曲线下面积与剂量成正比。,当KmC0/2时，,曲线下面积与剂量平方成正比。,5、稳态血药浓度,可见，增加剂量时，平均稳态血药浓度高于剂量增加的幅度。,具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态 时，给药速率等于药物消除的速度。,给药速率R,达稳态时药物消除速度,