西格列汀延缓糖尿病进展新证据课件.pptx
从试验到临床：西格列汀延缓糖尿病进展新证据,1999-Merck启动DPP-4项目,2001-研究团队发现理想的高选择性DPP-4抑制对安全性至关重要 致力于发现最好的DPP-4抑制剂,研发目的：致力于发现强效且高选择性的DPP-4抑制剂，用于治疗2型糖尿病,2000-P32/98 项目启动。随后由于DPP-4抑制可能引起的临床前毒性而中止,2001-发现高选择性的DPP-4抑制剂西格列汀,默沙东DPP-4抑制剂西格列汀研发上市历程,2002-启动临床研究，包括I、II、III期临床研究,2006-西格列汀获批作为第一个上市的DPP-4抑制剂,更广泛的III期、IV期临床试验及其他大型临床研究,西格列汀临床研究安全性汇总分析,a100 (number of patients with 1 event)/person-years of follow-up time.bBetween-groups difference and 95% CI based on stratified analysis. Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group. 0.0 and 0.0 represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero, respectively.cConsidered by the investigator to be drug-related. AE = adverse event; CI = confidence interval. 1. Engel SS et al. Diabetes Ther. 2013;4:119145.,一项包含25个2008-2012年期间的RCT研究（n=14611) 的汇总分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者7726例，接受安慰剂或活性对照药物患者6885例，不良事件发生率低,西格列汀临床研究安全性汇总分析：低血糖,观察到的低血糖差异主要由于使用磺脲作为对照药物,aThe incidence rates of hypoglycemia were based upon symptomatic reports of hypoglycemia, regardless of a concurrent glucose measurement.b100 (number of patients with 1 event)/person-years of follow-up time.cBetween-groups difference and 95% CI based on stratified analysis. Positive differences indicate that the incidence rate for the sitagliptin group was higher than the incidence rate for the nonexposed group. 0.0 and 0.0 represent rounding for values that were slightly greater and slightly less than zero, respectively. CI = confidence interval. 1. Engel SS et al. Diabetes Ther. 2013;4:119145.,一项包含25个2008-2012年期间的RCT研究（n=14611) 的汇总分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者7726例，接受安慰剂或活性对照药物患者6885例,DPP-4抑制剂西格列汀不增加T2DM患者心血管风险一项包含25个2008-2012年期间的RCT研究（n=14611) 的混合分析，其中接受西格列汀100 mg/d患者7726例，接受安慰剂或活性对照药物患者6885例,Cardiovascular Diabetology 2013, 12:3. doi: 10.1186/1475-2840-12-3.,西格列汀上市前的临床研究：提供了包括了单药及联合方案的数据，有效降低血糖，不增加低血糖发生，不增加不良事件发生，耐受性良好，不增加心血管风险,避免或延缓糖尿病及其并发症的进展,降糖疗效,安全性,额外获益,药物治疗的核心是什么？,DPP-4抑制剂是否能够解决糖尿病治疗的核心问题？,性价比,8,UKPDS:血糖随着单药治疗时间延长而逐渐恶化,新诊断的超重2型糖尿病患者. 传统治疗 = 饮食治疗; UKPDS = UK Prospective Diabetes StudyAdapted with permission from UKPDS Group. Lancet 1998;352:854865.,单药治疗：胰岛素、磺脲类或二甲双胍,传统治疗 (n=200)氯磺丙脲 (n=129)格列苯脲 (n=149)二甲双胍 (n=181)胰岛素 (n=199),3,6,9,0,9,8,7,6,0,随机化后时间（年）,平均 HbA1c (%),9,9,1）Primary Care, 1999，26, 771789 (2）Cerasi E. 中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 78794,2型糖尿病的进展,IGT,糖尿病诊断,胰岛细胞功能,50%,细胞功能反映2型糖尿病疾病进程：西格列汀是否能保护细胞，延缓疾病进展？,- 4 5%/ 年,基础研究:西格列汀胰岛细胞保护的初步证据,2型糖尿病小鼠模型中，DPP-4抑制剂能够维持细胞数量，并保留细胞功能Mu et al. 2006 Diabetes 55:1695-1704Mu et al. 2009 Euro Jour of Pharm 623:148-154STZ诱导的糖尿病小鼠模型中，西格列汀可抑制细胞凋亡，同时抑制细胞增殖Y.Takeda et al. Diabetologia.2012 Feb;55(2):404-12予以白喉毒素注射破坏特异性表达白喉毒素受体转基因小鼠的细胞后，使用西格列汀能减少细胞凋亡，并促进其增殖Eri. Mukai.2014 EASD,.,临床研究：西格列汀对细胞功能指标的影响西格列汀单药治疗在餐后对胰岛细胞早相反应的影响,胰岛素生成指数IGI (Insulinogenic Index) (insulin030 min/ glucose030 min),在亚洲人群中，西格列汀单药(100mg q.d.) 治疗单药治疗18周，与安慰剂相比，餐后IGI提高了44%（p 0.001）,Mohan V. et al. Diabetes research and clinical practice. 2009;83:106-116,临床研究：西格列汀单药治疗改善细胞静息状态下分泌胰岛素的功能（HOMA- ）以及胰岛素的质量（PI/I的比值）,Diabetes Care 29:26322637, 2006,24 w treatment,西格列汀临床研究数据荟萃分析：西格列汀改善细胞功能指标,Am J Med Sci, 2009;337(5):321328,稳态模型评估 (HOMA-)西格列汀 vs 安慰剂（对比安慰剂，西格列汀对HOMA- 改善的加权平均数）,胰岛素原/胰岛素比值 (PI/I R) 西格列汀 vs 安慰剂对比安慰剂，西格列汀对胰岛素原/胰岛素比值改善的加权平均数,24周联合格列吡酮治疗,24周二甲双胍联合治疗研究,24周单药安慰剂对照研究,18周单药安慰剂对照研究,18周单药安慰剂对照研究,24周单药安慰剂对照研究,24周二甲双胍联合治疗研究,24周联合格列吡酮治疗,24周格列美脲联合对照治疗,24周格列美脲联合对照治疗,二甲双胍起始联合治疗研究,二甲双胍起始联合治疗研究,30周联合二甲双胍治疗研究,30周联合二甲双胍治疗研究,18周联合二甲双胍对比罗格列酮,18周联合二甲双胍对比罗格列酮,12周日本单药安慰剂对照研究,24周单药不同剂量研究,21周单药不同剂量研究,14,1）Primary Care, 1999，26, 771789 (2）Cerasi E. 中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194198 (3) J Clin Invest 1999;104: 78794,2型糖尿病的进展,IGT,糖尿病诊断,胰岛细胞功能,50%,临床研究数据西格列汀改善了细胞功能指标，是否能延缓疾病进展？,- 4 5%/ 年,西格列汀,从随机对照研究（RCT）及真实世界研究（RWR）看西格列汀的应用是否能延缓糖尿病进展,RCT：最大内部有效性,RWR：最大外部有效性,ODYSSE研究,*最好是来自一个以上研究中心或研究小组的研究美国预防服务工作组的分级,国际顶级权威期刊新英格兰医学杂志指出1： 在研究设计分级中，RCT结果的证据级别最高,不同类型的临床研究证据级别不同RCT的证据级别最高,1. Concato J, et al. N Engl J Med.2000 Jun 22;342(25):1887-92.,RCT：随机对照研究,RCT：随机对照研究,要有明确的和公认的诊断标准; 要有严格的病例纳入标准、排除标准; 试验组与对照组的可比性; 随机化分组; 设立对照; 实施盲法; 应用安慰剂或阳性对照; 注重研究结果的质量,RCT的定义及特点,定义：RCT纳入标准化的病例样本，应用标准化的治疗方案，采用随机、对照、盲法、客观的效应指标对试验结果进行测量和评价，以获取干预措施的治疗效力,1.李敏, 等. 中华流行病学杂志；2012, 33 (3 ): 342-5. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013 Feb;13(1):50-7.,RCT研究仍然是证据级别最高的临床研究,RCT的优势与局限,外推一定程度上受限，为了反映治疗的内部真实性，入排标准非常严格，不能反映特殊人群、有合并症人群及合并用药人群的真实治疗情况为解决外推受限的问题，公司必须开展不同人群用药的RCT研究，但这样花费会很大,随机化研究：避免分配偏移盲法：避免信息偏移用概率论来表示治疗组之间的结局差异仅仅是由机遇造成的可能性，最大程度体现了研究的内部真实性,优势,局限,RCT：随机对照研究,* CER（comparative effetiveness research）：比较效益研究，也称真实世界研究（real-world research）,而近年来，由于RCT在实际临床研究中存在一定的困难性，国内外政府及医疗机构开始对RWR的关注度越来越高,19,谢雁鸣, 等. 中西医结合学报 2011 ,9 (8): 813-8.,真实世界研究（Real-world Research RWR）：起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。,1.李敏, 等. 中华流行病学杂志；2012, 33 (3 ): 342-5.,RWR的目的在于获得更符合临床实际的证据，是研究结果更易转化到临床实践中,什么是RWR？,20,RCT多属于药物上市前研究，也有上市后的研究 关注效力研究（efficacy trials），即药物与干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果。着重于内部有效性，即期望获得高质量的研究证据，是指南制定的基础。 RWR属于药物上市后研究 关注效果研究（effectiveness trials），即评价药物在真实临床环境下的治疗效果，重在外部有效性，即期望获得有更强临床实用价值的证据。,RCT与RWR的关系比较,RCT与RWR的设计及干预方式等的不同,1.李敏, 等. 中华流行病学杂志；2012, 33 (3 ): 342-5.,2010年美国评估患者结局注册登记指南第二版指出1 RWR与RCT都重要并可互补评价患者获益,指南指出1:当RCT不实际难以实施时（比如：罕见病、手术或长期结果评估等），RWR是一种有力的评估手段，当RCT伦理上不能接受时，RWR将变成评估患者结局的唯一选择。,1. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A UsersGuide(Second Edition)，2010.,23,各种指南是基于理想的临床环境中写出的,基于社区的临床实际遇到的却只是“真实世界”的条件,研究目的：评估在二甲双胍单药血糖控制不佳的T2DM患者中随机添加西格列汀对比格列吡嗪治疗2年的的有效性和安全性研究设计：多中心、随机、双盲、阳性对照、非劣性研究（对主要研究终点：54周数据）延长1年的后续研究,RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究,Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,入选标准 ：年龄1878岁的T2DM患者a: 筛选前至少10周稳定的二甲双胍单药（1500 mg/天）， HbA1c 6.5% and 10%b:筛选前予以其他口服降糖药物治疗（相当于二甲双胍单药1500 mg/天的剂量）或二甲双胍联合其他口服降糖药的二联治疗，进入至少6周的二甲双胍单药剂量滴定和稳定期（二甲双胍 1500 mg/day） a、b两类患者进入2周的单盲安慰剂导入期，2周后若HbA1c 6.5% and 10%，则随机入组随机化： 入组后按1:1比例随机分入西格列汀100mg/d组或格列吡嗪组（起始剂量5mg/d，在研究开始18周内逐步上调，最高达20mg/d，上调标准为访视前空腹血糖6.1mmol/L）,RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究,Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,排除标准：糖代谢和治疗1型糖尿病或酮酸中毒病史筛选期8周内接受过胰岛素治疗需要特殊治疗对研究药物不耐受或过敏或禁忌史随机化前空腹血糖15.0mmol/l伴随器官和系统疾病肾功能不全患者等饮食运动控制及其他药物应用试验期间不允许使用其他任何口服降糖药物继续使用入组前的降脂药物、抗高血压药物、甲状腺激素替代药物、避孕药，但剂量需保持不变严格按照ADA的标准进行饮食运动控制,RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究,Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,第104周,单盲安慰剂引入期,双盲治疗期,第-2周,第1天,2型糖尿病患者，以稳定剂量二甲双胍（1500 mg/天）血糖仍控制不佳，HbA1c介于6.5% 10%之间,格列吡嗪（初始剂量为5 mg qd，在18周内若有必要可上调至最大剂量20 mg qd）,R=随机分组，格列吡嗪的平均剂量为 9.2mg/d,西格列汀100mg qd,R,筛选期,持续应用稳定剂量的二甲双胍,第52周,RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究,Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,患者终止研究标准：第0-6周：FPG15mmol/L,第6-12周：FPG13.3mmol/L,第12-18周：FPG12.2mmol/L,第18-30周：FPG11.1mmol/L,第30-52周，HbA1C8.0%;第52-104周：HbA1C7.5%,Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究,研究基线特征,RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究,Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,降糖效果相当,er-protocol population： 对于符合方案集人群的数据分析,Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究,RCT解读：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究，细胞功能指标,对比基线及研究结束后7天洗脱期，评估标准餐后细胞功能指标在2年的RCT研究中，西格列汀相对于格列吡嗪更好的保留了细胞的功能,Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,RCT研究：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周研究,低血糖事件,体重影响,Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010 Apr;64(5):562-76.,西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍104周RCT研究小结:,研究对象：年龄1878岁的T2DM患者，二甲双胍单药控制不佳的基础上（二甲双胍1500mg/d），符合研究入排标准研究方法：多中心、随机、双盲、阳性对照研究（对比西格列汀与格列吡嗪），配合严格饮食运动控制下研究时间：104周降糖疗效：西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍降低糖化血红蛋白的幅度一致低血糖及体重：SU组体重增加，且低血糖事件增加104周后细胞功能指标：西格列汀较SU组改善更明显,延缓糖尿病进展解读西格列汀RCT研究及RWS研究,RCT：最大内部有效性,RWR：最大外部有效性,ODYSSE研究,研究目的：评估并比较MET+SITA和MET+SU之间开始胰岛素治疗时间的差异评估并比较MET+SITA和MET+SU组需要胰岛素治疗的患者比例研究设计：真实世界研究，采用GE Centricity电子病历数据库进行的回顾性队列分析,RWR：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间,Blonde et al.2014 ADA,入组标准:,2006-2013年间美国GE中心数据库中开过1次SITA或SU处方年龄18 岁，2型糖尿病，有持续的治疗记录连续的医疗记录检索日期前1年（基线）和检索日期后90天在持续使用二甲双胍或至少在检索日期前1年内使用二甲双胍连续使用MET+SITA或MET+SU检索日期后90天采用倾向性评分匹配（PSM）消除MET+SITA和MET+SU之间基线特征的不均衡性（人口统计学、临床和实验室指标和合并症）纳入7728例患者，采用Kaplan-Meier曲线和Cox回归分析，评估比较用药后1-6年进展至需要胰岛素治疗的情况,RWR解读：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间,Blonde et al.2014 ADA,倾向评分匹配后的基线特征（1）,RWR解读：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间,Blonde et al.2014 ADA,倾向评分匹配后的基线特征（2）,RWR解读：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间,Blonde et al.2014 ADA,倾向评分匹配后的基线特征（3）,RWR解读：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间,Blonde et al.2014 ADA,首次使用胰岛素时间的Kaplan-Meier累积分布函数,RWR：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间西格列汀组维持治疗时间更长，使用胰岛素比例更低,Blonde et al.2014 ADA,使用胰岛素的累积比例,治疗维持时间差别23个月,RWR：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间西格列汀组维持治疗时间更长，低血糖风险更低,Blonde et al.2014 ADA,log-rank p 0.0001,RWR：西格列汀+MET对比磺脲+MET治疗的T2DM使用胰岛素的时间小结,Blonde et al.2014 ADA,研究对象： 2006-2013年间美国GE中心数据库，年龄18岁的T2DM患者，连续使用MET+SITA或MET+SU，共纳入7728例患者研究方法：真实世界研究，不采取额外干预措施，对数据采用回顾性队列分析，评估并比较MET+SITA和MET+SU之间开始胰岛素治疗时间的差异研究时间：观察1-6年2型糖尿病患者的真实世界研究中接受MET+SITA联合治疗的患者进展至胰岛素治疗的速度比接受MET+SU联合治疗的患者更慢，且MET+SITA组需要使用胰岛素的比例更低两组降糖效果相当，但MET+SU联合治疗低血糖事件增加,RWR解读：ODYSSE研究概述1，2,研究目的主要目标：根据医生的习惯选择治疗方案，比较西格列汀+二甲双胍或SU+二甲双胍起始联合治疗方案在2型糖尿病患者中的维持时间所选的次要目标：HbA1c的变化值体重的变化患者报告的、症状性低血糖的发生率研究的目的不是综合性评估安全性：根据真实治疗而不是随机比较试验的系统方法收集安全性数据研究设计在法国开展的真实治疗、观察性、非随机化、开放性、前瞻性多中心研究（筛选期2009年7月至2010年12月）,SU=磺脲。1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.2. 文档和MSD上的数据。,入选标准确诊为2型糖尿病年龄18岁在入组前8个月内开始西格列汀+二甲双胍或SU+二甲双胍的联合治疗共纳入约2607例患者研究随访时间3年，在3年的随访期间每季度由患者的主要护理人员收集信息（12次访视）人口统计学数据、生活方式变化、糖尿病和治疗史、心血管疾病和代谢疾病、糖尿病并发症、 FPG和HbA1c、西格列汀治疗方案和联合治疗、添加治疗、停药、治疗方案变更或剂量变更不良事件,CV=心血管； FPG=空腹血糖； SU=磺脲。1. Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.,RWS解读：ODYSSE研究设计1,P.Valensi et al. ADA 2014,RWS解读：ODYSSE研究基线特征,RWS解读：ODYSSE研究SU组基线处方,P.Valensi et al. ADA 2014,Valensi P et al. American Diabetes Association 2014. Abstract 136-LB.,RWR解读：ODYSSE研究主要终点,HbA1c level variation up to strict modification of the initial treatment,Inclusion 6 months 12 months18 months 24 months 30 months 36 months,Group:Time:Interactions,P.Valensi et al, ADA abstract- 2014-LBA-5979,RWR解读：ODYSSE研究次要终点,P.Valensi et al, ADA abstract- 2014-LBA-5979,RWR解读：ODYSSE研究低血糖发生,Study was not designed to comprehensively assess safety; safety data were collected in line with real-world treatment, not with the systematic approach of a randomized, comparative trial.,RWR解读：ODYSSE研究耐受性分析,P.Valensi et al, ADA abstract- 2014-LBA-5979,ODYSSE: Study Limitations1,Given the observational nature of this study and the consequent absence of randomization, the influence of patient and treatment selection bias and other confounding factors on the results cannot be excluded.Data were missing for many of the variables for an increasing proportion of patients, particularly laboratory parameters.An unanticipated challenge in the implementation of the study was the recruitment of comparable numbers of patients in the 2 treatment arms. In the end, twice as many patients were included in the metformin and sitagliptin arm than in the metformin and sulfonylurea arm. Bias on the part of participating investigators who may have been preferentially enrolling patients treated with sitagliptin cannot be excluded. This study was not designed to collect comprehensive information on safety and, therefore, no comparisons of safety can be made.,1. Data on file, MSD.,51,RWS研究：ODYSSE研究结论,P.Valensi et al, ADA abstract- 2014-LBA-5979,研究对象： 年龄18岁，T2DM患者， 在前8个月内开始西格列汀+二甲双胍或SU+二甲双胍的联合治疗研究方法：真实治疗、观察性、非随机化、开放性、前瞻性多中心研究研究时间：随访3年2型糖尿病患者的真实世界研究中接受西格列汀联合二甲双胍治疗的患者较SU联合二甲双胍治疗患者维持治疗方案的时间更长两组降糖效果相当，但MET+SU联合治疗低血糖事件增加,临床上使用西格列汀治疗的方案，似乎更能延缓糖尿病的进程,西格列汀RCT及RWR研究小结,2年的RCT研究中，对比SU，西格列汀能有效控制血糖，改善细胞功能指标,RWR研究中，西格列汀联合二甲双胍对比SU联合二甲双胍进展至胰岛素治疗的速度更慢，西格列汀联合二甲双胍能维持原治疗方案的时间更长,延缓疾病进展,安全性,耐受性,降糖疗效,有效降低血糖,口服耐受性良好，胃肠道等不良反应少,不增加低血糖风险，不增加不良事件的发生,长期的RCT研究证实改善细胞指标，降糖效果持久；RWR研究提示应用西格列汀治疗方案进展为胰岛素治疗的速度更慢，维持治疗方案更长，两种不同的研究设计，为西格列汀延缓糖尿病进展，提供了新证据,总结：西格列汀的临床研究带给我们什么,谢谢！,
