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第二十二章肾素-血管紧张素系统药物,华中科技大学同济医学院药理学系,改变外周阻力,改变外 周阻力,改变肾功能,改变心血管结构,1.直接收缩血管，增加外周阻力，升高血压。正性肌力和正性频率作用. 2.增强外周 NA能神经递质的作用A 增加NA的释放B 减少NA的再摄取C 增加血管的反应性3.促进肾上腺髓质释放儿茶酚胺4.易化交感神经的冲动传递,1.增加Na在近曲小管再吸收2.促进醛固酮释放，增加水钠潴留，促进心肌间质纤维化3.改变肾血流动力学：A 直接收缩肾血管，增加肾小球毛细血管压力B 增强肾NA能神经递质的作用.增加肾小球血管间质细胞增生及细胞外基质生成C 增强肾交感张力。,1.非血流动力学中介的作用：A增加原癌基因的表达，B增加生长因子的表达和释放，C增加细胞外基质蛋白的合成，2.血流动力学中介的作用：A增加心脏后负荷B增加血管壁的张力, 降低其顺应性,Ang II 的主要作用及其机制,快速升压反应,慢升压反应,心血管肥厚与重构,2. Ang II促生长作用的信号转导通路,作用于RAS的药物,1. ACE 抑制药2. AT1受体阻断药3. 醛固酮受体拮抗药,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACE Inhibitors),Captopril Enalapril Ramipril,降压作用,不引起反射性心率增快; 直立性低血压少见; 无水钠潴留现象; 不易产生耐药性; 多数ACE抑制药的作用维持时间较长，平稳降压,对血流动力学的影响,Preload and afterloadEF and stroke volumeLVEDP,抑制和逆转心血管重构,cellular proliferation Ang II potentiate SNS remodeling vasoconstriction,保护血管内皮细胞作用肾脏保护作用降低动脉血压及舒张肾脏出球小动脉，降低肾小球毛细血管压力抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚延缓肾功能衰竭进展，降低血清肌酐浓度,抗动脉粥样硬化作用,降低LDL的氧化抑制血管平滑肌细胞的增生和迁移抑制巨噬细胞功能,ACE,Ang I,bradykinin,ACE inhibitor,Ang II,direct vasoconstrictor effect,stimulation of aldosterone secretion,Inactive peptide,PGI2,NO,Prevent cells from growing and proliferation,promote,promote,Receptor B2,AT1,Mechanisms of ACE inhibitor,作用机制,抑制循环及局部组织中的ACE血管舒张和血容量降低 用药初期外周阻力降低，血压下降主要原因 与局部组织中的ACE结合较持久，对酶的抑制作 用时间较长与长期降压作用有关,卡托普利与ACE的活性部位结合示意图,作用机制,减少缓激肽的降解抑制交感神经递质释放自由基清除作用,临床应用,高血压可单用或与其他抗高血压药合用治疗高血压。作用维持时间较长，平稳降压。充血性心力衰竭 有效、安全扩张血管，改善血流动力学，降低心脏前后负荷, 改善心功能。防止或逆转心肌肥厚和心室重构，降低死亡率,临床应用,心肌梗死： 减轻缺血-再灌注损伤和心律失常。 改善心功能和降低死亡率。,coughfirst-dose effectsangioedema neutropeniamild hyperkalemiaproteinuria,Adverse effects,5%Inhibition of BKSPInflammatory neuropeptides,Begin therapy with ACE inhibitor at low doses,RarePotentially life-threatening,Contraindications,Hypersensitivity to ACE inhibitorsPregnancyBilateral renal stenosis or stenosis to a single kidneyCollagen-vascular diseaseAortic stenosis or outflow obstruction in constrictive pericarditis,ACE抑制药与利尿药、地高辛等药合用，作为治疗CHF的基础药物“cornerstone of contemporary drug therapy for heart failure”,Angiotensin II Receptor 1 Blockers,Losartan IrbesartanCandesartan Valsartan Eprosartan Telmisartan,直接在受体部位阻断AngII的作用，对非ACE系统产生的AngII 也有作用；对缓激肽途径无影响，用药后无咳嗽、血管神经性水肿等不良反应。,循环和局部组织中的ACE,Ang I,Ang II,血管平滑肌增殖收缩，外周阻力升高,肾上腺皮质分泌醛固酮，水钠潴留,促进,食糜酶(chymases),AT1,促进,Ang I,Ang II,AT1拮抗药治疗心衰的作用机制,拮抗药,。,AT1受体阻断药 ACE抑制药 AT1受体 与Ang II竞争与受体的结合 无影响 ACE 无影响 直接抑制 血浆肾素水平 增加 增加 血浆Ang II水平 增加 降低 缓激肽 无影响 增加 干咳 ，不改变 ，引起,ACE抑制药 与AT1受体阻断药的比较,临床应用及不良反应,临床应用：同ACE抑制药。不良反应较少：眩晕，对血脂及血糖均无影响，不引起体位性低血压。禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。低血压及严重肾功能不全、肝病患者慎用。避免与留钾利尿药合用。,The End,
