药理学g07 3第三节 抗肿瘤抗生素课件.ppt
第三节抗肿瘤抗生素,Anticancer Antibiotics,简介,.抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质.现已发现多种抗肿瘤抗生素.大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板.细胞周期非特异性药物,分类,.一、多肽类抗生素放线菌素D博莱霉素.二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）米托蒽醌,放线菌素D,.DactinomycinD.更生霉素,结构特点,.两个多肽酯环由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基缬氨酸（L-Meval）组成.与母核通过羧基与多肽侧链相连3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸,来源,.从放线菌S. Parvullus和179号菌株培养液中提取出.属于放线菌素族的一种抗生素,性状,.本品为鲜红色或红色结晶，或橙红色结晶性粉末；无臭；有引湿性.遇光极不稳定.在乙醇溶液中显左旋性,作用机制,.DactinomycinD与DNA结合能力较强，结合的方式可逆抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成.结合的方式可能是通过其母核吩恶噁嗪酮嵌入DNA的碱基对之间，和碱基对形成氢键肽链侧位于DNA双螺旋的小沟内,嵌入DNA中的作用机制,A：正常的DNA结构B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，a、b分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内,博来霉素(bleomycin),机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基 DNA单链或双链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。应用：鳞状上皮癌。,抗生素,博来霉素(bleomycin),或,结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。,博莱霉素,.Bleomycin.争光霉素,来源,.为放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素用于临床的是混合物以A-和B-为主要成分.国产的平阳霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin经分离所获的纯品A-,作用机制,.Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成,博来霉素与一些金属离子如亚铁、铜离子络合，形成博来霉素-金属复合物，导致生成过氧化物或羟基自由基，从而引起DNA链断裂，干扰DNA和RNA的生物合成。,应用,.对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效.与放射治疗合并应用，可提高疗效,二、蒽醌类抗生素,.七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素.主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔红霉素（Daunorubicin）,此类药物有一个蒽环平面，可通过它嵌合于DNA碱基对之间并紧密地结合到DNA上，从而抑制DNA及RNA聚合酶。,盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）,.Doxorubicin Hydrochloride,来源,.多柔比星是Streptomyces peucetium var. caesius 产生的蒽环糖甙抗生素,结构特点,.易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。,作用机制,.主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用结构中的蒽醌嵌合到DNA中.每6个碱基对嵌入2个蒽醌环.蒽醌环的长轴与碱基对的氢键呈垂直取向.氨基糖位于DNA的小沟处.D环插到大沟部位嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解,应用,.广谱的抗肿瘤药物.主要用于治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤,单项选择题7-3 阿霉素的主要临床用途为BA. 抗 菌 B. 抗肿瘤C. 抗真菌 D. 抗病毒E. 抗结核,构效关系,.A环的几何结构和取代基对保持其活性至关重要.C-13的羰基和C-9的羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键作用C-9和C-7位的手性不能改变，否则将失去活性若9，10引入双键，则使A环结构改变而活性丧失若将C-9位由羟基换成甲基，则蒽醌与DNA亲合力下降，而活性丧失。,蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系,药效基团,.Cheng氏提出N-O-O三角形环状结构为药效基团的假说具有孤对电子.与生物大分子的有关受体结合.抑制某些酶的活性中心.改变某些生物膜的通透性.共享一个共同的转运体系,N-O-O 三角形,结构改造,.以蒽醌为母核，用有氨基（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，有可能保持活性而减小心脏毒性.氨基或烃胺基侧链起稳定作用，使化合物易于嵌入DNA的平面结构.N-O-O 三角形,米托蒽醌,（Mitoxantrone，Novantrone）,N-O-O活性三角结构,作用,.Mitoxatrone是细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA合成.抗肿瘤作用是Doxorubicin的5倍，心脏毒性较小.用于治疗晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴细胞白血病复发,蒽环类,机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤,柔红霉素和多柔比星,柔红霉素,多柔比星,光辉霉素,蒽环类,机制：除了破坏DNA模板功能，阻止转录外，还能阻断 甲状旁腺激素对骨钙的代谢，降低血钙。,放线菌素D,机制：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶（转录酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特异性药物。,学习内容,.一、多肽类抗生素放线菌素D，博莱霉素.二、蒽醌类抗生素盐酸多柔比星（盐酸阿霉素），米托蒽醌抗肿瘤抗生素抗肿瘤机制N-O-O活性三角结构,丝裂霉素C（mitomycin C）,机制：具有烷化作用，能与DNA双链交叉联结，抑制DNA复制，也能使部分DNA断裂，周期非特异性药物。应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。,丝裂霉素C 双活化及与DNA的双烷基化,米托蒽醌结构中具有哪些基团,A.酚羟基 B.对醌结构C.硝基 D.乙二胺E.卤素,多项选择题,答案：ABD,
