第二十四章利尿药课件.ppt

第二十四章 利尿药及脱水药,一、肾泌尿生理尿的生成过程 肾小球的滤过 肾小管和集合管的重收 肾小管分泌,是一类选择性作用于肾脏，抑制肾脏对水和电解质的再吸引，增加水和电解质的排泄，从而使尿量增多的药物。临床主要用于治疗各种原因引起的水肿。,第一节 利 尿 药,肾脏解剖学结构,结构,肾脏,髓质,皮质,肾小球,肾小管,肾锥体,髓袢,集合管,乳头管,肾 脏 解 剖 图,肾髓质、肾皮质、肾单位,(一)肾小球,血液流过肾小球，除蛋白质和血细胞外，其他成分均可滤过,形成原尿。每分钟由全部肾小球滤过的血浆总容积称肾小球滤过率，正常成人约为120mlmin，而只有1mlmin尿液产生。,(一)肾小球,每天有180L的原尿滤到肾小管中，但每日排尿量约为1.5L，仅占1，可见约99的原尿在肾小管中被重吸收回血液。 所以通过增加肾小球滤过率的药物，利尿作用很弱。,肾单位肾小球肾小管近曲小管髓袢降支髓袢升支远曲小管集合管,(1)近曲小管：再吸收Na+ 占原尿Na+的65%左右 1）主动再吸收：Na+、Cl- 通过钠泵的作用，逆化学梯度，从肾小管管腔转运到组织间液 2）H2O + CO2碳酸酐酶H2CO3H+ + HCO3-,(二)肾小管重吸收,(2)髓袢降支和升支细段,管腔与间质有很大的渗透压差，从管腔吸收大量水分，不参加盐的再吸收。,(3)髓袢升支粗段的 髓质部和皮质部,是尿稀释的主要部位，也是尿浓缩机制的原发部位。 35滤过的Na、Cl被升支粗段重吸收。,(3)髓袢升支粗段的 髓质部和皮质部,管腔膜上的NaK+2Cl共同转运系统，把Na、K+和2Cl从腔液转运到胞内，再由Na泵将Na转运出细胞。 钠泵 Na Na K+ 2Cl,(3)髓袢升支粗段的 髓质部和皮质部,当原尿流经髓袢升支时，随着的Na、Cl重吸收，小管液逐渐由高渗变为低渗，这就是肾对尿液的稀释功能。同时Na、Cl被重吸收到髓质间质后，在尿素的参与下，使髓质组织间液的渗透压逐步提高，形成渗透压梯度的髓质高渗区。,当尿液流经集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差，并在抗利尿激素的影响下，使大量的水被重吸收，这就是肾对尿液的浓缩功能。,(3)髓袢升支粗段的 髓质部和皮质部,(4)远曲小管,腔液中Na和Cl由膜上的Na Cl同向转运系统转运到细胞内，Na又通过管腔膜上Na泵转运出细胞。 钠泵 Na Na Cl,(三)集合管,2一5的Na在集合管被重吸收。在醛固酮和抗利尿激素的参与下，决定了最终排出的Na浓度和终尿量，还控制K+的排出。 集合管上皮细胞分为主细胞和插入细胞。,(三)集合管,主细胞在醛固酮的调节下，通过K+Na交换，向管腔分泌K+，将小管中的Na重吸收。插人细胞在碳酸酐酶的参与下进行HNa交换，分泌H进人管腔。 主细胞 插人细胞 K+ K+ Na Na,二常用利尿药,(一)高效利尿药 呋塞米 (呋喃苯胺酸，速尿， Furosemide) 依他尼酸 (利尿酸， Etacrynic) 布美他尼 (丁尿胺，丁苯氧酸， Bumetanide),药理作用,(1)利尿作用 利尿作用迅速、强大，维持时间短。口服2030min生效，静注10min生效，对其他利尿药无效的病人，仍可产生疗效。水肿病人24h内排尿量可达48L。,(1)利尿作用,制髓袢升支粗段上皮细胞膜上NaK2C1同向转运系统，使肾小管对Na、C1的重吸收减少，导致管腔内Na、C1浓度增高，降低肾对尿液的稀释功能。,(1)利尿作用,同时，由于重吸收到髓质间液的Na、C1的量减少，影响髓质高渗透压状态的形成，当尿液流经集合管时，对水的重吸收减少，使肾浓缩尿的功能降低，排出大量的电解质和水分，产生强大的利尿作用。,(1)利尿作用,Mg和Ca2的重吸收也减少。由于大量Na转运到远曲小管和集合管，促进KNa交换，K排出也增多，而C1不受离子交换影响，因而尿中C1多于Na。,(2)血流动力学的作用, 显著增加肾血流量，提高肾小球滤过率。静注可增加肾血流量30，利于急性肾衰的恢复。 也可缓解肺部充血，减少充血性心力衰竭的左心充盈压，此作用多出现在尿量增多前。,用途,(1) 对其他利尿药无效的各种严 重水肿 可用于心、肝、肾性严重水肿的治疗。对轻型水肿，因利尿作用太强，易致水、电解质紊乱，不宜使用。,用途,(2) 急性肺水肿或脑水肿 能扩张小动脉，降低外周阻力，减轻左心负荷；强大的利尿作用，可迅速减少血容量及回心血量，使左室充盈压降低，迅速消除左心衰竭所引起急性肺水肿。 利尿，血液浓缩，使血浆渗透压增高，可迅速减轻脑水肿，降低颅内压。与甘露醇合用可起协同作用。,用途,(3)防治急性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭的初期，肾血流量减少，肾皮质缺血，表现为尿少。本类药可使肾血管阻力降低，肾皮质血流增加，使Na排出增多。同时强大的利尿作用可冲洗阻塞的肾小管，防止肾小管萎缩和坏死。,用途,(4)药物中毒的解救 在巴比妥类、水杨酸类等药物中毒时，配合10葡萄糖溶液，强行利尿，可加速中毒药物的排出。,不良反应,(1) 水、电解质紊乱 用量过大或连续应用，可因过度利尿引起脱水、虚脱，低血钾、低血钠及低氯性碱中毒。对晚期肝硬化腹水病人可因血钾过低而诱发肝昏迷，肝硬化腹水患者慎用或忌用。,不良反应,(2)听力损害 大剂量静注可损伤第8对脑神经，引起眩晕、听力减退、耳鸣、暂时性或永久性耳聋，特别是肾功衰竭患者更易发生。,不良反应,(3)胃肠道反应 有恶心、呕吐、腹泻、上腹疼痛以及胃肠出血等。多在静脉注射时发生，呋塞米较依他尼酸少见，故较为常用。,不良反应,(4)高尿酸血症和高尿素氮血症 长期用药时多数病人可出现高尿酸血症，但痛风发生率较低。 利尿，血容量降低，细胞外液浓缩，使尿酸经近曲小管重吸收增加。另外利尿药和尿酸经分泌途径排出时相互竞争。,药物相互作用,(1)与氨基苷类抗生素合用可增加耳毒性，应避免同时应用。 (2)可引起低钾血症，增加强心甙的毒性，应注意补钾 。 (3)与糖皮质激素类药物或两性霉素B合用，容易产生低钾血症。,药物相互作用,(4)可降低肝素、链激酶、尿激酶的抗凝作用。因为利尿后，血容量减少，各种凝血因子浓度升高，肝充血增加，合成凝血因子也增多。,(二)中效利尿药,噻嗪类(thiazides)利尿药: 氯噻嗪(Chlothiazide)、 氢氯噻嗪(双氯克尿塞，双氢氯噻嗪，Hydrochlothiazide)、 氢氟噻嗪(Hydroflumethiazide)、 苄氟噻嗪(Bendroflumethiazide)、 环戊噻嗪(Cyclopenthiazide)等。 代表药是氢氯噻嗪。,药理作用,(1)利尿作用 作用较快、较强、较久。抑制远曲小管开始部分NaC1同向转运系统，减少对Na、C1重吸收，致使管腔内渗透压增加，大量NaCl带着水分排出体外。K排出也增加，主要是由于转运到远曲小管和集合管的Na增多，促进KNa交换。,(2)抗利尿作用,垂体性尿崩症 是由于下丘脑垂体后叶系统病变，使抗利尿激素合成和释放减少，致使尿在肾小管内不能被浓缩，临床特点为多尿，尿比重低，由于血浆渗透压增高，使病人烦渴、多饮，尿量达48L,多则812L。,(2)抗利尿作用,肾性尿崩症 是由于先天性肾小管功能缺陷或后天性肾小管病变，使肾小管上皮细胞膜上的受体对抗利尿激素不敏感，不能促进水的重吸收而使尿浓缩，应用抗利尿激素无效。,(2)抗利尿作用,噻嗪类能明显减少尿崩症患者的尿量。机制可能是：抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管细胞内cAMP的含量，提高肾小管细胞对水的通透性，使水重吸收增加。同时因增加NaCl的排出，使血浆渗透压降低，可减轻口渴感，减少饮水量。,(3)降压作用,早期主要通过利尿排钠，减少血容量而降压，连续用药数周后，由于排钠利尿，使动脉壁细胞内Na含量下降，降低血管平滑肌对去甲肾上腺素的反应性，使外周阻力下降。,用途,(1)各型轻、中度水肿 对心性水肿效果较好，在使用强心甙改善心功能的基础上，配合使用利尿药减轻或消除水肿，而减轻心负荷。对肾性水肿和肝性水肿也有效。宜加用钾盐。,用途,(2)尿崩症 主要用于治疗肾性尿崩症和抗利尿激素无效的垂体性尿崩症，服药45天才能显效，长期服用可使24h尿量减少一半，烦渴减轻。,用途,(3)高血压 作为基础降压药，治疗轻、中型高血压。与其他降压药合用，降压作用增强。 (4)特发性高尿钙伴有尿结石的治疗 能增强远曲小管对Ca2的吸收，治疗量时就可使原发性甲状旁腺功能亢进及高尿钙症病人的尿钙排出显著减少，可用于防止肾钙结石的形成。,不良反应,(1)电解质紊乱 低钾血症，病人全身无力、食欲减退、腹胀、心律失常、心跳骤停等，应注意补钾，或与留钾利尿药合用。 还可引起低血镁、低氯碱血症。 低血钾可使肾产氨增加，对肝硬化患者可诱发肝昏迷，应慎用或禁用。,不良反应,(2) 高尿酸血症和高钙血症 痛风者慎用。高钙血症是由于利尿，使细胞内Na浓度降低，影响NaCa2交换，促进管腔内Ca2进入上皮细胞，使血钙升高。(3) 过敏反应 少数病人出现皮疹、粒细胞减少，血小板减少等过敏反应。,不良反应,(4)代谢性变化 长期应用可引起高血糖、高脂血症。还可致肾素、醛固酮的过度分泌。 (5)其他 可增高血尿素氮，加重肾功能不良。无尿及磺胺过敏者禁用。,(三)弱效利尿药,也称留钾排钠利尿药，包括螺内酯(Antisterone)、氨苯蝶啶(Tri amterene)及阿米洛利(Amiloride)，还有碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺。,螺内酯 (Antisterone),化学结构与醛固酮相似，具有抗醛固酮作用。 醛固酮可与远曲小管和集合管细胞内醛固酮受体结合，形成复合物，进入细胞核，诱导特异mRNA形成，促进一种特殊蛋白的合成。这种蛋白能调控管腔膜对Na、K的通透性，有留钠排钾作用。,药理作用,螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，阻碍特殊蛋白的合成，干扰远曲小管和集合管的KNa交换，减少Na的重吸收和K的分泌，表现出排钠留钾的利尿作用，称为留钾排钠利尿药。,螺内酯的特点：, 利尿作用较弱、缓慢、持久。作用与体内醛固酮的量有关，醛固酮分泌越多，利尿作用愈强。对切除肾上腺的动物无利尿作用 具有留钾排钠的特点。,用途,(1) 主要用于伴有醛固酮增高的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾性水肿或慢性心衰水肿伴有低血钾者。常与噻嗪类或高效利尿药合用，增强疗效，减少两类药对K的丧失。 (2) 用于诊断和治疗原发性醛固酮增多症。,不良反应,长期服用可致高钾血症，特别在肾功能不良时易发生。肾功能不良者禁用。,氨苯蝶啶及阿米洛利,氨苯蝶啶(三氨蝶啶，Triamterene)及阿米洛利(氨氯吡咪，Amiloride)具有不同的化学结构，但有相同的药理作用。,作用机理,阻滞远曲小管和集合管细胞膜上的Na通道，减少Na的重吸收，使管腔内外电位差下降，使K分泌的驱动力减小，产生排Na留K的作用。 阿米洛利还抑制远曲小管对钙的排泄，这一作用也与抑制Na的重吸收相关。,用途,利尿作用较弱、较快、较久。常与噻嗪类或高效利尿药合用，增强疗效，减少两类药对K的丧失。 阿米洛利利尿作用比氨苯蝶啶强，为目前留钾排钠利尿药中作用最强者。,不良反应,长期应用可引起高钾血症，肾功能不良者、糖尿病患者、老人较易发生。,第二节 脱 水 药,脱水药也称渗透性利尿药，是低分子量物质，在体内不易被代谢或代谢较慢，静注高渗溶液后，可一时性地提高血浆渗透压，使组织内水分向血浆转移，从而发挥组织脱水和渗透性利尿作用。常用药物有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。,第二节 脱 水 药,脱水药必须具有的特点：易经肾小球滤过，而不易被肾小管重吸收；在体内不被代谢，且不易从血管透人组织中。 与利尿药不同，脱水药具有脱水和渗透性利尿作用，用于局部性水肿，不宜用于全身性水肿。而利尿药抑制肾小管对Na的重吸收，排Na利尿，用于全身性水肿。,甘露醇,甘露醇(Mannitol)是一种己六醇，分子量为18217，临床常用20高渗溶液静脉给药，在体内几乎不被代谢，由尿排出，仅一部分在肝内变为糖原。,药理作用,(1) 脱水作用 静脉注射后血浆渗透压迅速升高，致使组织间液水分向血浆转移，产生脱水作用。给药30min生效，23h达高峰，可维持6h左右。,药理作用,(2) 利尿作用 脱水使血容量及肾小球滤过率增加。甘露醇在肾小管内不被重吸收，使小管液高渗，妨碍水和电解质的重吸收。间接抑制Na、K、2CL共同转运系统，减少髓袢升支对NaCl的重吸收。扩张肾血管，增加肾髓质血流量，降低髓质高渗区的渗透压而利尿。,临床应用,(1)脑水肿和青光眼 甘露醇不易进入脑组织或眼睛前房组织，静滴 20甘露醇溶液可使这些组织脱水。对多种原因引起的脑水肿，如脑瘤、脑血栓、颅脑外伤及缺氧等情况常作为首选药应用。甘露醇也降低青光眼患者的房水量及房内压，短期用于急性青光眼，或术前降低眼内压。,临床应用,(2)防止急性肾功能衰竭 在急性肾功能衰竭时，肾缺血缺氧，导致肾间质水肿，早期出现少尿。甘露醇使血浆高渗，可减轻肾间质水肿。脱水使血容量和肾血流量增加，可改善肾缺血缺氧状态，也使肾小球滤过率增加；渗透性利尿作用，可阻止水份重吸收，使肾小管充盈，防止肾小管萎缩坏死。,不良反应,禁用于慢性心功能不全的病人，因可增加血容量而增加心脏负荷。,山梨醇,山梨醇(Sorbitol)为甘露醇的同分异构体，药理作用和临床应用与甘露醇相同。水溶性较大，一般可制成25的高渗液使用。在体内有较多部分转化为糖原而失去高渗作用，故作用较弱。,葡萄糖,葡萄糖(Glucose)为单糖，分子量180，临床常用50高渗溶液静脉注射。因部分葡萄糖可从血管中扩散到组织中，且易被代谢利用，故作用弱而短。一般与甘露醇和山梨醇合用，用来治疗脑水肿。,思考与讨论1、利尿药的分类、各类的代表药、药 物作用部位及机制？2、各类利尿药对血钾有何影响？3、高效利尿药的主要不良反应？,