第二十二章生物药剂学与药物动力学课件.ppt

第二十二章 生物药剂学与药物动力学,第九章 液体药剂 P161,第一节 概述第二节 药物的体内过程第三节 影响制剂生物有效性的因素第四节 药物动力学第五节 药剂的生物利用度,第二十二章 生物药剂学与药物动力学,大纲要求,1.掌握生物药剂学的概念；药物的体内过程；药代动力学概念和基本内容；生物利用度的含义及测定方法；溶出度测定的意义及方法。2.熟悉影响制剂生物有效性的药剂学因素；药代动力学参数的意义和求算；中药制剂生物有效性的研究方法.3.了解影响制剂生物有效性的生理因素；中药制剂生物有效性研究进展。,第一节 概述化学等值并不一定生物等效 药物制剂的药效不仅与药物剂量和化学结构有关，同时还受到各种剂型因素和生物因素的影响.两门新的药剂学分支学科形成生物药剂学与药物动力学:主要是研究影响药物制剂疗效的各种因素、药物在体内的变化过程，为指导安全合理用药、制剂处方和工艺设计、剂型改进等提供量化控制指标。,一、生物药剂学含义与研究内容*1、生物药剂学的概念目的：,指研究药物及其制剂在体内吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素，用药对象的生物因素与药效之间的关系的一门学科。,正确评价药剂质量，合理制药、临床合理用药，确保药物制剂安全、有效、发挥最佳的治疗作用,*2、研究内容 (1)剂型因素与疗效关系 狭义剂型： 广义剂型： (2)用药对象的生物因素 (3)药效,针剂、片剂等具体剂型。,药物的理化性质，制剂处方组成，辅料的性质用量、药物的配伍。制剂工艺条件、贮存条件等。剂型和给药方法。,药物及制剂在临床疗效、副作用，毒性方面的总评价。,种属、种族差异、在不同地理区域、性别、年龄、生理病理条件、遗传因素等。,二、药物动力学的含义与研究内容 *药物动力学：是应用动力学原理定量地描述药物进入体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律 即研究药物在体内存在的位置、数量(或浓度)与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。,主要研究内容：(1)建立药物动力学模型。 选用恰当的数学方法、解析处理实验数据（浓度）的时间函数，测算动力学参数。(2)研究制剂的生物利用度与生物等效性。 用于定量解释和比较制剂的内在质量。(3)应用药物动力学参数设计给药方案。 确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等，达到最有效的治疗作用，为临床药学工作提供科学依据。,(4)研究药物体外的动力学特征(如溶出速度等)与体内动力学特征的关系。(5)指导与评估药物制剂的设计与生产，为改进药物剂型，研究新产品如缓释剂等提供理论依据。(6)探讨药物化学结构与药物动力学特征之间的关系。指导药物化学结构改造找高效低毒的新药。,三、生物药剂学与药物动力学的关系 生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物 . 生物药剂学为药物动力学开辟了广泛的实际应用领域，而药物动力学则为生物药剂学的深入研究和发展提供了可靠的理论根据和有力的研究手段。,四、中药制剂生物药剂学研究方法与现状（一）研究方法：1、有效成分明确，选择测定体内指标成分、有效部分化学成分。血药浓度法、尿药浓度法等 药物浓度测定方法：HPLC、TLCS、UV、GS、H（C）NM等。新发展的有稳定同位素标记法（示踪法）如14C、3H标记法。2、有效成分不明，测定方法不明确生物测定法：药物累积法、药理效应法。,(二)现状：1、阐明单体中药成分或单味中药的体内过程。 150种。2、制剂的药动学参数求算，拟定给药方案3、优选制剂工艺或药物剂型，为剂型改革提供依据。 采用体外溶出度和体内生物利用度。4、阐释中医理论与组方原则5、评价制剂内在质量，分析影响药效的因素,6、根据机体生理功能设计新型制剂、新的给药途径与给药方法。（中药制剂才起步） 剂型：如据胃内生理功能设计胃内漂浮片、生物粘附片；微粒给药系统。 给药途径：透皮给药系统，鼻腔给药、离子导入等。7、探讨生物药剂学的研究方法： 如溶出度测定方法；大鼠小肠吸收的研究方法。Caco细胞 研究吸收。,第二节 药物的体内过程一、药物体内转运过程的含义药物在体内吸收、分布、代谢、排泄过程称为药物在体内转运过程。吸收：药物用药部位体循环分布：药物血循环组织器管代谢：药物肝脏（组织）生物转化排泄：药物肾脏（肝、胆）排泄 消除：代谢与排泄药物转运：吸收、分布、排泄生物转化：代谢处置：分布、代谢、排泄,二、细胞膜的构造构造：类脂双分子层，两侧亲水中间亲油；镶嵌蛋白质，有利于兼具脂溶性与水溶性药物通过。组成：类脂、蛋白质，还分布有多糖、酶、载体、 膜孔（0.41nm) 。,*三、药物的转运机制,*(一)被动转运1、定义：膜两侧物质顺浓度梯度转运，即从高浓度向低浓度转运，称被动转运。2.途径：（1）类脂途径-脂溶扩散：透过完整膜。有利于非离子型脂溶性药物（2）膜孔途径：有利于水性小分子药物。3.特点：顺浓度差（由高至低）， 不需载体不耗能， 对药物无选择性，无饱和与竞争抑制； 扩散速度与浓度差成正比。 为大部分药物的转运方式。,（二）载体媒介转运 膜上的载体与药物结合并将药物转运至膜的另一侧，然后与药物分离。载体：膜上特异蛋白质 又分易化转运和主动转运。1.易化扩散（促进扩散，中介转运）1）定义：一些(非脂溶性的)药物借助载体透膜从高浓度向低浓度扩散。2）特点：顺浓度梯度，药物从高低扩散；不耗能，但需载体；会饱和，有专属性，部位特性，竞争抑制性；,*2.主动转运：（载体居间转运）(K+Na+I+单粒，Vat B1、B2、B17氨基酸等)1）定义：药物借助载体或酶促系统，从生物膜的低浓度侧向高浓度侧逆向转运。2）、特点：逆浓度梯度扩散，低 高；需耗能。透过率不与浓度成正比。转运符合米氏方程。需载体；有专属性；会饱和，有结构特异性，结构类似物质间有竞争抑制性。有部位特异性。VitB2小肠上段。受代谢抑制剂抑制,(三)胞饮（液滴）与吞噬（固体微粒）作用 为大分子的药物（蛋白质等）或乳糜微滴的吸收方式： 药物细胞膜内陷成小泡摄于胞内细胞侧缘排出基膜淋巴管吸收（四）离子对转运： 高度解离药物+内源性物质电中性复合物,四、药物的吸收(一)胃肠道给药吸收1、口服吸收：在胃、小肠与大肠部位吸收1）胃： 酸性药物可在胃内吸收，有限2）小肠：主要吸收部位 特点：粘膜表面有环状皱襞，其上布满绒毛，绒毛外层是吸收细胞，每个吸收细胞伸出大约500个微绒毛（系顶端的细胞膜突起） 微绒毛是吸收场所，表面积巨大，约为200m2。,小肠吸收机制：被动扩散、主动转运具有肝脏首过作用3）大肠：无绒毛结构，不是吸收主要场所，对少数药物（肠溶制剂、缓控制剂）重要。吸收机制：被动扩散，少数载体转运，胞饮作用2、直肠吸收（栓剂） 吸收部位：直肠肛门端 吸收机制：被动扩散 PH值：中性、微碱性 基本无肝首过作用(70%以上药物不经肝脏代谢),(二)非胃肠道给药1、口腔吸收 吸收部位：口腔粘膜；舌下静脉。 PH值：唾液pH=6，弱酸性药更易吸收。 吸收机制:被动扩散为主，无肝首过作用,2、注射给药部位与吸收途径特点：静脉无吸收过程，其他注射途径一般吸收快，除腹腔注射外，无肝脏首过作用吸收机制：被动扩散，主动转运水溶液剂一级过程，混悬液型为零级过程,五、药物的分布：（一）*定义：药物从血液中转运到体内各脏器、组织或靶器官的过程。与药物疗效、蓄积、副作用有关。*（二）影响药物分布的因素1药物与血浆蛋白的结合药物血浆蛋白结合（可逆性）结合型（不能转运或代谢）游离型药物浓度降低时结合型药物释放药物游离型（能自由转运 ）2血液循环与血管通透性血液循环快，血流量大，器官药物浓度高毛细血管的透过性高则器官药物分布多。脑和脊髓极性药难透过,3组织结合与蓄积组织结合：指组织（蛋白、脂肪、粘多糖等）与药物亲和力大，组织药物浓度高于血浆游离药物浓度。也存在可逆平衡，但少数有特殊亲和性蓄积：分布过程中，当药物与组织有特殊亲和性时，药物从组织中解脱进入血液的速度低于药物自血液进入组织的速度，如果连续给药，组织中药物浓度逐渐上升的现象。,*蓄积作用（意义）： (1)蓄积在靶器管，疗效高； (2)蓄积在脂肪组织，贮存，延长疗效； (3)蓄积于其它组织，产生毒付反应。机理：（1）药物在组织内转化成极性的代谢（2）进入组织的药物生成解离型物质；（3）与组织成分结合，或者被摄入组织成分中等，使药物较难透过脂质膜而蓄积。,4血脑屏障和血胎屏障血脑屏障： 脑组织对外来物质有选择地摄取能力称为血脑屏障，是为了保证脑组织有稳定的化学环境。 脂溶性小分子药物能迅速透过血脑屏障。如麝香酮形成原因： （1）脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围：致密，间隙极少； （2）富含脑磷脂，形成较厚脂质屏障，对于被动扩散的外来物质具有高度的选择性。,血胎屏障：母体循环与胎儿体循环之间存在着胎盘屏障称血胎屏障。 多数药以被动方式进入胎盘 孕妇有疾病时胎盘屏障作用下降 胎儿易受药物影响。5体液的pH值及药物pka： 如脑组织、唾液、乳汁中pH均小于7，而血液pH7.4.对弱碱性药物易于由血中进入上述组织或体液。,六、药物的代谢(一)定义：药物在血液，组织中经历生化学结构转变的过程 。 代谢产物一般是水溶性大的物质。 结果：解毒或药物活性下降；或生成活性代谢物（前体药物）；少数毒性增加反应类型：氧化反应：肝脏最主要 结合反应：肠粘膜 (二)机制： 肝细胞中酶系统（药酶）的催化反应 微粒体酶系氧化、还原、水解、结合、甲基化 药酶 非微粒体酶系氧化脱氧、乙酰化、醇醛氧化,(三)代谢部位：1、肝脏（主要部位） 肝微粒体，溶酶体，线粒体内的药酶作用2、肝脏外代谢 主要代谢部位：消化管，肠粘膜，其次肺、皮肤、脑、鼻粘膜、肾。,(四)药物代谢反应过程：1、第一相（阶段）反应，引入官能团，增加极性： 脂溶性药物 氧化、还原、水解等 暴露极性基团 排泄或进行第二相反应2、第二相（阶段）反应，结合反应:也增加水溶性 代谢物+机体内源性成分 结合物 排泄 有的药物不代谢直接排泄，有的仅通过第一相反应即排泄。机体内源性成分 ：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等,（五）影响药物代谢的因素1给药途径与给药方法 不同给药途径或方法影响代谢过程，从而影响药理效应。 如特布他林：静脉原形药物占尿中总排泄量的70% -90%，余为硫酸结合物;口服后硫酸结合物约占尿中总排出量的70%左右。这是因为经肠粘膜吸收时形成了硫酸结合物。,2给药剂量与剂型1）剂量的影响：酶代谢饱和 低剂量代谢速度和药量成正比，高剂量代谢饱和，速度不再随剂量增加而增加。2）剂型的影响 如口服：溶液剂药物分子大量接触吸收面，当代谢酶有限时，易饱和。混悬剂、颗粒剂中药物需溶出才能到达吸收面，是逐渐吸收过程，不易出现代谢饱和。,3光学结构特性 酶及药物受体有立体选择性，故有明显代谢差异。4酶促与酶抑作用（药物相互作用）(1)*酶促作用：某些药物会提高肝微粒体药酶的活性，使自身或另一种药物的代谢速度加快，疗效。 如苯磺钠与抗凝血药同用使抗凝血作用。 酶诱导剂同时也可加速本身的代谢。 (2)*酶抑作用：某些药物会抑制肝微粒体药酶的活动，使自身或另一种药物代谢速度减慢,疗效。,5生理因素影响1）年龄： 儿童和老年人对药物的代谢能力明显 低性于成年人。 2）性别：如雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高。3）种族和个体差异：4）饮食：磷脂和蛋白质对药物的代谢有较重要影响。,七、药物的排泄（肾排泄）1、排泄定义：体内药物以原形或代谢物的形式排出体外的过程途径：肾排泄；肾外排泄（胆汁、呼吸道、皮肤、乳腺、唾液等）； 肾、胆汁排泄为主要排泄途径2、*肾排泄机制与特征：(1)肾小球滤过 血液中物质（除血球、蛋白质等大分子外的药物、水及其它小分子物质）肾小球肾小球毛细血管壁小孔肾小管 与血浆蛋白结合的药物不能滤过,(2)肾小管的重吸收： 原尿血 被动重吸收：99%的水、机体必需成分、脂溶性、非离子型药物易重吸收进入血循环。（随水分子吸收浓度增加而被动吸收），影响因素多。 少数以主动转运重吸收：内源性营养物质：AA，glu,Vit等。(3)肾小管分泌：血原尿 药物由血液经主动转运向近曲小管分泌。 机制：有机酸和有机碱通过不同机制分泌，互相独立，互不干扰。 同一分泌机制的物质间可出现竞争性抑制。 与血浆蛋白结合的药物不影响其分泌。,影响重吸收因素：1）药物脂溶性：非解离型脂溶性，重吸收。2）尿pH值和药物pKa： 尿液pH：6.3。在4.58.0内变化。 a.对弱酸药：尿pH，解离程度，重吸收， Clr（肾清除率） b.对弱碱药：尿pH，解离程度，重吸收， Clr3.尿量：重吸收符合一级过程，重吸收速率依赖于 药物浓度： 尿量，药物浓度，重吸收 尿量时反之。,3 胆汁排泄机制：主动转运与被动转运意义：对药物的极性、水溶性大的代谢产物的排泄重要。对分子量较小的药物，形成结合物能够增加分子量和极性，有利于胆汁排泄分子量：300（下限阈值）5000（上限阈值）易从胆汁排泄，500左右的药物有较大的胆汁排泄率。而 分子量 300的药物主要从尿中排泄。,肝肠循环定义：肠肝循环(enterohepatic cycle)是指在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中重新被吸收返回肝门静脉的现象。意义：如果药物的胆汁排泄较多，则肠肝循环能使药物在体内停留较长时间，与药物疗效与不良反应有关。药动学特征：生物半衰期长；药-时曲线图出现双峰现象（出现第二个血药浓度高峰）,第三节 影响药物制剂疗效的因素一理化因素的影响（一）药物解离度（pKa）与脂溶性 弱酸性药物在胃部呈非离子态，脂溶性；能吸收， 弱碱性药物在小肠中呈非离子态，脂溶性，吸收好。1、药物pKa据HendersonHasselbach方程：,设Cu为未解离型(分子型)药物浓度；Ci为解离型（离子型）药物浓度，则：对酸性药物：pka-pH=log(Cu/Ci) 当pkapH ,CuCi(分子型多)， 即对酸性药物，环境pH小或偏酸有利于吸收。 当pka=pH ,Cu=Ci(分子型与离子型相等) 对碱性药物：pka-pH=log(Ci/Cu) 当pkaCi(分子型多)， 即对碱性药物，环境pH大或偏碱有利吸收。,例1.阿司匹林(pKa3.5)在PH2.5的胃液中的离子化比率：由pka-pH=log(Cu/Ci)得 3.5-2.5=log(Cu/Ci) Cu/Ci=101 即在pH 2.5的胃液中非离子化的阿司匹林是离子化的10倍。例2.可待因pKa=8,在pH2的胃液中： pka-pH=log(Ci/Cu) 8-2= log(Ci/Cu)， Ci/Cu=106 Ci=106Cu 绝大部分解离，吸收差。,2、油水分配系数Ko/W （脂溶性）。 KO/W：药物有机溶媒（油相）中溶解度与水中溶解度之比。 Kw/o ，脂溶性 吸收好。（二）药物溶出速率与溶解度 1、溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶出的量。 2、口服药物吸收过程: 固体药物 崩解分散溶出扩散透膜吸收 限速过程：吸收过程中速度最慢的环节。 药物溶解度小于1mg/ml时吸收易受溶出速度限制。,难溶性药物的溶出速率为吸收限速过程。3、*影响溶出速率的因素：Noys Whitney扩散溶出理论 dc/dt=(DS/h)(Cs-C) =kS(Cs-C) kSCs dc/dt: 溶出速率; s:固体表面积 D：扩散系数D=(RT/N）(1/6r); h:扩散层厚度；k=D/h，溶出速度常数 Cs：药物扩散层（固液界面溶解层）溶解度； C：药物在溶液中浓度（因药物吸收入血。C0）。,因此影响溶出的因素有：（1）表面积（粒径）:颗粒，表面积，药物溶解（2）扩散层溶解度Cs 提高Cs方法：形成解离状态。 如对弱酸药物：可以与碱成弱酸盐；剂型中合用碱性物质；提高介质pH。（服用抗酸剂）等。（3）扩散层厚度h: 胃肠蠕动，h ，扩散。,（4）晶型: 同质多晶现象：稳定型、不稳定型、亚稳定型 亚稳定型晶型，溶解，溶出速率，生物利用率。 转型条件：温度、粉碎、结晶条件、贮藏条件等。 混悬液中加入助悬剂可防止亚稳定型转型 无定型溶解度大，疗效好（5）水合作用:无水物的溶解性大于含水者， BA ,二、剂型因素的影响 (一)剂型影响吸收过程：剂型释放（崩解、溶解）生物膜吸收入血 剂型因素 生理因素,片剂,崩解分散溶解,胶囊剂,颗粒剂,尿排泄,肌注,透皮,散剂,溶液剂,栓剂,舌下片,吸入剂,静注,胆汁,各种剂型的体内过程,1、注射液（1）静脉注射BA为100%，无吸收过程。分布过程：静注药物上、下腔静脉心脏肺动脉靶器官肺首过效应：静注部分药物进入肺后被巨噬细胞和代谢酶降解、排泄或贮藏而不能到达作用部位的现象。,（2）肌内注射 安全，应用广。肌肉血流快，透过速度快。不同药物吸收速度：被动吸收为主 脂溶性（管内皮细胞）水溶性 (通过管壁细孔)与大分子药物(淋巴系统吸收)（3）皮下与皮内注射 皮下：经结缔组织入毛细血管。 吸收比肌注差，因血管少，血流慢。 对刺激敏感。是长效制剂给药部位。 皮内：血管细小，吸收难。作诊断与敏试。,（4）影响注射给药的因素1) 剂型因素: 释药速率大小：水溶液水混悬液油溶液O/W乳剂W/O乳剂油混悬液（1）溶液型：吸收快。影响因素有非水溶剂或混合溶剂、PH、渗透压、附加剂（高分子增粘剂延长吸收）。如油溶液有长效作用（2）混悬型：溶出速率为限速因素。与药物溶解度、表面积、晶型等的关。肌注长效，静注有靶向作用（3）乳浊型： 静注：O/W型，同混悬剂有靶向作用 肌注：均经淋巴转运： W/O O/W。可制长效制剂。,2）生理因素：a.血流量大则吸收快：三角肌股肌外侧臀大肌;b.淋巴流量对大分子药物或油溶媒药物有影响；按摩与热敷有利吸收3）药物理化性质： a.分子量：大吸收慢（向淋巴转运）， b.溶解度：如果小，常是限速因素； c.Ko/w与pKa：影响不大； d.与蛋白质结合：使药物浓度，吸收。可逆。,2、口服剂型： 液体口服制剂（1）溶液剂。影响因素：1）溶剂：一般：乙醇水甘油植物油； 如油性药VitA：水溶液（含增溶剂）乳浊液油溶液 水溶液一般吸收。即使析出粒子，若极细，又可迅速溶解,2）附加剂： 助溶剂与增溶剂（表面活性剂）: 表面活性剂能改变膜通透性，吸收； 但达CMC后，脂性药物进入胶团内，吸收。 增稠剂:粘度，吸收。 但主动转运药物 粘度 利于吸收。（2）乳浊液 当粘度不是限速因素时，有较好的生物利用度。 原因：分散度好、表面活性作用、抑制胃蠕动、 促胆汁分泌，淋巴吸收,（3）混悬液，比固体制剂吸收好 影响因素较多。如粒子大小、晶型 、附加剂、分散媒、粘度等。 限速因素是难溶药物粒子的溶出速率。微粉化可改善固体口服制剂（4）散剂 无须崩解，比其它固体制剂吸收快。,（5）胶囊剂 末受粘合和冲压，药物可迅速释放分散。吸收较好。 影响因素： 1） 粒径与分散状态； 2）充填的密度： 3）附加剂：若疏水，则阻碍润湿、吸收 。 4）贮存。时间 ，崩解。,（6）片剂 有粘合剂并经加压，较难释放。生物利用度问题多影响因素： 压力（压力，溶出度）、附加剂、制粒、贮藏；（7）包衣片剂 生物药剂学问题更复杂。 影响因素：衣层溶解，衣料性质、厚度等。（8）丸剂 种类多、溶出复杂 水丸、蜜丸、浓缩丸、糊丸、蜡丸、滴丸、微丸小结：给药途径：快慢：静脉吸入肌肉皮下舌下直肠口服皮肤水溶液混悬液散胶囊片包衣片肠溶衣,(二)制剂处方影响 1.辅料的影响（1）粘合剂： 过量，崩解。（2）稀释剂：如吸附强影响主药吸收。（3）崩解剂： 品种与用量影响吸收。（4）润滑剂：多疏水或水不溶，影响溶出。（5）增粘剂：粘度与药物溶出度成反比。（6）表面活性剂：增加溶出速度与吸收。 但注意胶团对药物的吸留作用与粘膜损害。,2.药物间及药物与辅料间的相互作用 胃酸调节药:PH改变； 络合作用：吸附作用 固体分散作用: 可达速释或缓释作用(三)制备工艺的影响 提取精制、粉碎、混合工艺等改变药物吸收。 如制粒工艺：粘合剂品种、用量、浓度、制粒的方法、混合时间、挤压过筛的力度均影响颗粒的硬度，进而影响崩解与药物溶出。 新技术应用：微粉化、包合作用与固体分散：可增大BA。,三、*（影响胃肠道吸收的）机体生物因素P4821 .循环系统因素（以口服药物吸收的影响因素为例）1） 肝首过效应P482： 在胃肠道吸收的药物经肝门静脉进入肝脏，在药物进入体循环前因肝脏摄取而代谢或经胆汁排泄使进入体循环原型药物量减少的现象称为肝脏的首过效应。 首过效应愈大，药物被代谢愈多，其血药浓度愈低，药效受到明显的影响。 2）血流速度： 一般不影响吸收，因肠血流充足。但主动转运耗能，如血载氧量低，影响吸收。3）淋巴循环：倾向转运脂溶性与大分子药物。,2.消化系统（用药部位）因素1）胃肠液的成分与性质: 肠道PH值，胃13，小肠(57)，大肠（78） 胃液：弱碱药物易溶解，利于进一步小肠吸收；弱酸药物为分子型，可部分被吸收。 小肠液：利于弱碱性药物吸收（分子型）；也利于弱酸性药物吸收（较大溶出速率）。 胆酸盐具表面活性，可增溶，吸收,2）胃空速率（单位时间内胃内容物排出量）。 一般胃空速率，吸收。但特定部位主动转运药物（VitB2)应延迟排空，否则对药物的吸收程度 。影响胃空速率的因素： a.胃内液体量 :与胃空速率成正比。大量饮水，胃排空 b.胃内容物性质:与粘度、渗透压有关。如液体排空5min，糖类12hr,蛋白质23hr，脂肪45hr; 酸性液，排空；渗透压，排空；c.其它：静卧、左侧卧、情绪低落，排空；行走、右侧卧、情绪紧张，排空。 温度高、排空。还与药物、疾病有关。,3）肠道运动 蠕动与推进 ，滞留时间长，吸收完全。 对缓释、肠溶、主动吸收药物重要4) 肠道内的代谢 消化道内皮细胞或菌丛产生的酶可使药物活性或增强、或灭活、或产生有毒物。,3疾病因素: 改变pH，或干扰绒毛功能，使药物吸收。 胃切除，排空，部分药物吸收； 幽门狭窄反之。,四、药物相互作用P483 药物相互作用是指在用药物治疗过程中所应用的药物与药物或其代谢产物、内源件物质、食物、以及诊断剂之间相互影响，导致其体内过程的变化，从而引起疗效的变化。,第四节 药物动力学一、概述（一）药物动力学的概念 利用动力学原理，研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的过程中，药物在体内存在位置，数量（浓度）与时间三者之间关系的药学新分支学科。,（二）药物转运过程与隔室模型概念 转运过程：静脉给药 脉管外给药（口服、腔道、皮肤等）吸收 血循环分布 组织器官（体液） 代谢 排泄,1、隔室模型 将机体看作一个系统，由多个隔室组成，用动力学方法导出药物量变规律的配置模型称隔室模型（抽象概念）2、分类(1)*单室模型 药物进入体循环，能迅速分布到机体各部位，并处于动态平衡的均一状态 ，此时将整个机体视作单一隔室。,(2)*双室模型 药物进入机体后以较快的速度分布于某些部位，较慢的速度分布于另一些部位，这样按药物的转运速度将机体划分两个独立系统，即双室模型。 其中分布较快的部位称中央室，分布较慢的部位称周边室 判断方法：作lgC-t图，为一直线则是一室模型（r趋于1）。隔室模型有抽象性、模糊性、相对性、客观性,t,lgC,一室,二室,（三）药物转运的速度过程及药动学参数1、一级速度过程(1)概念： 体内药物的转运速度与药物量或血药浓度的一次方式正比，称为一级速度过程： dx/dt=-kx （-表示体内药量渐减少） 积分后对数式： lgC=lgC0-kt/2.303（2）特点： t1/2与C0无关。 t1/2=0.693/kAUC与X0成正比。iv:AUC=C0/k；非iv：AUC=FX0/kV 尿药量与X0成正比。,（3）参数 P486根据药-时曲线与半对数药-时曲线求得a.速度常数 Ka：吸收速度常数 K：总消除速度常数 K=肾消除(ke) +胆汁(kbi) +生物转化(km) +肺消除(kl) +等 K0:零级滴注速度,b 表观分布容积(V) 细胞内液 41% （25L） 36L体液 组织间液13%（8L） 细胞外液 血浆 4% 3L(60kg体重) 定义：药物均匀分布时，体内药量与血药浓度的比值。 测定原理：设体内药物的总量为x，血浆与组织达到平衡时，血浆中药物的浓度为C，则：V=X/C,V，表明该药在体内分布广，或药物在组织中大量蓄积。 V上限可超过36L（体液）-亲脂性药V，药物主要存在于血液中，组织摄存不多。V最低为2.5L（血容量）-亲水性药V=36L说明该药均匀分布于全部体液中。c 清除率Cl 指机体或消除器官单位时间内清除掉的相当于多少体积的血液中的药物。表示血液中清除药物的速率。 (单位时间内清除的含药血浆体积) Cl=kV =(dX/dt)/c 单位：体积时间-1。 Cl=Clh+Clr,d 生物半衰期(t0.5, t1/2) 定义 体内药量（或血药浓度）下降一半所需时间： t1/2=0.693/k t1/2的意义： 衡量药物体内停留时间长短。 T1/2，体内停留时间，消除，反之则快。 t1/2与初始浓度C0、给药途径无关。 反映了体内器官消除药物能力强弱，及其功能是否正常。,2零级速度过程： 药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与浓度无关，这种速度过程就称为零级速度过程，或称零级动力学过程。 如恒速静脉滴注的给药速度，以及控释制剂中药物的释放速度。 -dX/dt=k0 特点：生物半衰期随剂量的增加而增加。,3受酶活力限制的（非线性）速度过程 当药物浓度较高而出现酶活力饱和时的速度过程，称为受酶活力限制（非线性）速度过程。或称Michaelis Menten（米氏）型速度过程. 特点：药物高浓度时为零级速度过程而低浓度时是一级速度过程。原因：药物的代谢酶饱和；或与主动转运有关的药物跨膜转运载体被饱和。,二、单室模型单剂量给药（一级速度过程）（一）静脉注射血药数据：1、血药浓度时间关系： 据 dX/dt=-kX 移项 ： dX/X=-kdt 积分写成指数形式 X=X0e-kt 同除V 得 C= C0e-kt 取对数 lgC=-kt/2.303+lgC02、基本参数求算 以 lgC-t作图可得一直线， 据斜率b=-k/2.303， 可求出消除速度常数K值与t1/2。 据截距a=lgC0，可求初始浓度C0 。进而可求其他参数,例：某人用消炎药，静注后2小时及5小时测定血药浓度分别为1.2ug/ml及0.3ug/ml，试求出其生物半衰期。 解：已知 C3=1.2ug/ml C5=0.3ug/ml t=3h (5hr-2hr=3hr)根据公式 C=Coe-kt 得 0.3=Coe-5k 1.2=Coe-2k 两式相除得 0.3/1.2 =e-5-（-2）k 两边取自然对数 ln0.25=-3k -1.3863=-3k K=0.463 h-1 t1/2 =0.693/k=0.693/0.463=1.5hr,3.其它参数的求算 (1)半衰期(t1/2 ) : t 1/2表示药物在体内通过各种途径消除一半所需要的时间。 即当t = t1/2时，C = C0/2， 代入lgC=-kt/2. 303+lgC0，得 t=2. 303lg(C0/C)/k t1/2 =2. 303lg(2C0/C0)/k t1/2=0.693/k,（2）消除某一百分数所需的时间(半衰期个数) 可用下法计算。 如消除90%所需时间为,药物经3.32倍t1/2药物消除90%， 7倍t1/2药物基本消除(99%)。 （3）表观分布容积(v): V=X0/C0 可由式回归直线方程的截距求得C0， 代入上式即可求出V0,(3) 血药浓度一时间曲线下面积(AUC) 可知，AUC与k和V成反比，与X0成正比,(4) 清除率(Cl,TBCl ): 体内总清除率是指机体在单位时间内清除掉的含药血浆体积。用数学式表示为: Cl=kX/C=kV 药物体内总清除率是消除速度常数与表观分布容积的乘积。因 AUC=X0/kV kV=X0/AUC Cl=X0/AUC,例1 给患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下:试求该药的k,t 1/2 ,V,Cl, AUC以及12h的血药浓度。图解法,（二）静注尿药数据 血药浓度法是求算药动学参数的理想方法，但血药浓度法不宜用于：药物本身缺乏精密度较高的含量测定方法;药物用量太小或体内V太大，C过低，难以准确检出;血液中干扰性物质使C无法测定;缺乏严密的医护条件，不便对用药对象进行多次采血。此时，可以考虑采用尿药排泄方法。,X：体内药量kr：表观一级肾排泄速度常数knr：表观一级非肾排泄速度常数Xu:尿中原形药物量Knr:通过非肾途径排泄的药物量 消除速度常数k = ke+ knr,1、速度法根据上述条件，若静脉注射单室模型药物，则原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为: dXu/dt：原形药物经肾排泄速度，Xe：t时间尿中原形药物累积量，X：t时间体内药物量;Ke：一级肾排泄速度常数。,将X=X0e-kt式代入 dXu/dt=keX 得: dXu/dt=keX0e-kt 两边取对数得 lgdXu/dt=lgkeX0e-kt lgdXu/dt =lgkeX0+lge-kt lgdXu/dt=lgkeX0-kt/2.303,lgdXu/dt =lgkeX0-kt/2.303以lgdXu/dt对t作图，得一条直线。 该直线的斜率与血药浓度法(1gC-t作图)所得斜率相同。 通过直线斜率即可求k 由直线截距的对数坐标I0得 I0 =keX0 ke =I0 /X0,注意:（1）lgdXu/dt对t作图，所得直线的斜率，仅与K有关，而不是肾排泄速度常数Ke. Ke可通过截距求得。（2）理论上，dXu/dt应是t时的瞬时尿药速度，但事实上不可测出。 只能以即平均尿药速度，即Xu/t 近似地看作该段集尿期中点时间tc的瞬时尿药速度。因此可用logXu/t-tc数据代替理论上的logdXu/dt-t数据。 故误差较大，须用回归分析。 尿药速度法只能求药代动力学参数K与Ke。（3）集尿可不用连续。间隔应小于半衰期。（4）对误差敏感，用回归法求直线方程,2.总和减量法(亏量法)。对dXu/t=KeX在0间作定积分，并代入初始条件t=0时，Xu=0, 得Xu-t关系式：上式中的t时，e-kt0， 此值即为Xu,由此得Xu= Xu- Xue-kt 移项 Xu- Xu= Xu e-kt两端取对数得log(Xu- X)=log Xu-Kt/2.303,log(Xu- X)=log Xu-Kt/2.303注意： （1）该方程log(Xu- X)对t作图也为直线，由其斜率也可求消除速度常数K。 截距 log Xu = log KeX0/K，可求Ke（2）该法较速度法准确，数据的波动小。（3）缺点是集尿需长达7个半哀期而且集尿期间，不得丢失任何一分尿液。 而速度法集尿4个半衰期已足，同时只需把前后相邻两个时间点之间的尿样收集起来，不论下一组尿样是否连续。,X,(三)静脉滴注给药1、血药浓度公式： K0 kdX/dt=-kX+K0,解得 或 K0：静脉滴注速度常数2、稳态血药浓度（ Css坪浓度） 经静脉滴注后，血管内血药浓度在一定时间内始终保持着一个恒定的浓度值，此值称稳态血药浓度（Css）,Css与K0成正比. 当t越大，e-kt0则 Css=K0/KV,3、半衰期与达百分数Css的关系 规律：不论药物半衰期长短多少，达坪浓度某一分数值fss所需半衰期的个数n相同。 设n=t/t1/2 ,由 与 得 f ss =C/Css=1-e-kt 移项得 1- f ss =e-kt= e-0.693t/t1/2 取对数得 lg (1- f ss) =lge-0. 693n =-0.693n/2.303 n=-2.303 lg (1- f ss) /0.693 半衰期个数n=-3.32 lg (1- f ss) 如达到Css的90%需3.32t1/2；达到Css的99.22%需7t1/2. 表22-4 P568,某药的生物半衰期为30min，分布在整个细胞外液（15L），如果要保持血药浓度25g/ml，滴注速度为多少？体内消除率为多少？若以该速度滴注时，当达到稳态浓度的99%多长时间？已知： t1/2=30min=0.5h,V=15L, Css=25 ug/ml, fss=99% 解：由Css=k0/Vk k0=CssVk=25150.693/0.5 =519.75mg/hr Cl=kV=150.693/0.5=27.22L/hr t99%=6.64t1/2=6.64*0.5hr =3.34hr,4、药物动力学参数的计算,（1）稳态后停滴:当达到稳态水平时(T时）停止静脉滴注，则t时的血药浓度可看做是C0=Css 的静注，经历t时的浓度为: C=C0 e-k t=Css e-k t=(k0/kv) e-k t 式中，t为滴注结束后的时间;C为达稳态停止滴注给药后时间t时的血药浓度;. 该式可求k及V。即在停药后不同时间取血，测定血药浓度，以1gC对t作图，得到一直线(如图)。其斜率为-k/2. 303求得k值。从直线的截距log( k0/kV)，可以求出V。,（2）稳态前停滴 输注至T时： T时后只有消除，相当于C0=CT的静注，由T至t 浓度C为：C=CT e-k t 即取对数 以停药后的logC对t作图，也为一条直线。从直线的斜率可求出 k。若k0 ,k以及滴注后的稳态血药浓度Css已知，则从截距可求V。,5、静滴负荷剂量 静滴之初，C距Css的差距很大. 如果t1/20.5h，则达95%Css需要4.3t1/2 即2.16h以上。 （1）如快速静注一个负荷剂量(loading dose) ,可使C迅速达到或接近95%或99%，再以静脉滴注来维持该浓度。 负荷剂量亦称为首剂量。计算方法如下: 据V=X/C 有 V=X0/Css 则负荷剂量X0 * =CssV,静注负荷剂量后，接着以恒速滴注，此时体内药量的经时变化为 代入 X0=CssV，ko=CssVk 则 X=CssV 可见，静脉注射上述负荷剂量并同时静脉滴注，从0时至停止滴注的这段时间内，体内药量是恒定不变的。（2）利用快速静滴T min，滴速为k0* ，再按k0恒速滴注 ： 或,（四） 血管外给药-血药数据法1模型的建立血管外给药有吸收过程。对一级吸收模型：X0：给药剂量；F：吸收率；Xa：吸收部位的药量；ka：一级吸收速度常数; X：体内药量;k：一级消除速度常数,dXa/dt=-kaXa,dX/ dt=kaXa-kX,因吸收部位药物的变化速度与吸收部位的药量成正比，用微分方程表示为: dXa/dt=-kaXa 体内药物的变化速度dX/ dt应等于吸收速度与消除速度之差，即: dX/ dt=kaXa-kX,2、血药浓度时间关系解上述两个微分方程或经拉氏变换并求解得 由于血管外给药，吸收不一定充分，在X0项前加上： “吸收系数F” (0 F1):表示吸收占剂量的分数值，即吸收率，或称其为“生物利用度”。 则上式变成:,两端同除V得令 A=kafX0/V(ka-k) 得 C=A(e-kt-e-kat)由该式可进行参数求算,3、峰值Cp (峰浓度Cmax)及峰时tp (tmax) 在口服C-t曲线中，峰左边称吸收相，其吸收速度大于消除速度，曲线上升，主要体现吸收情况;峰右边称为吸收后相(消除相)，其吸收速度小于消除速度。 在达峰顶的瞬间，吸收速度恰好等于消除速度，浓度变化为零。其峰值即峰浓度 (Cmax)，时间称为达峰时(tmax )。,（1）峰时tmax在到达峰顶的一瞬间，dXa/dt= dX/dt，C=0。 令kaFX0/V(ka-k)=A 则 C=A(e-kt-e-kat) 上式求导（对时间取微分），有: C=A(e-kt-e-kat) =0,由于血药浓度在tmax时达到最大血药浓度(Cmax), dC/dt =0，所以,简化后得取对数并求tmax得从上式看出: tmax与X0无关，只与ka和k有关。,(2). Cmax : 将tmax代入C-t关系，得Cmax: 将 代入得可知Cmax与X0成正比。tmax与Cmax反映制剂中药物吸收的速度和程度,4.口服AUC 由C-t公式可求得（1）（2）梯形法(2