第二十三章 肾素 血管紧张素系统药物课件.ppt
第二十三章肾素-血管紧张素系统药理Renin-Angiotensin System (RAS) Inhibitors,主讲：曹莹,RAS系统,激肽系统,血管紧张素原,激肽原,肾素,血管紧张素,缓激肽,糜酶旁路,ACE,失活,血管紧张素,AT2受体,AT1受体,1.收缩血管+释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化,释放NO，部分对抗AT1受体作用,激肽释放酶,第一节RAS,激活缓激肽B2受体,肾素血管紧张素系统的功能：,RAS系统,激肽系统,血管紧张素原,激肽原,肾素,血管紧张素,缓激肽,糜酶旁路,ACE,失活,血管紧张素,AT2受体,AT1受体,1.收缩血管+释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化,释放NO，部分对抗AT1受体作用,激肽释放酶,激活缓激肽B2受体,释放醛固酮,第二节,血管紧张素转换酶(ACE)抑制药,ACEI发展史,1965年从巴西蛇毒中发现缓激肽增强因子(肽类)，可抑制激肽酶II；该肽还抑制ACE，并证明ACE即激肽酶II；1973年人工合成第一个ACEI-替普罗肽；1981年第二个ACEI合成-卡托普利；1984年合成第二代ACEI-依拉普利，随后合成多种第二代ACEI；1991年合成第三代ACEI福辛普利，随后合成多种第三代ACEI。,1.收缩血管+释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化,1.舒张血管+醛固酮：降低血压2.细胞增殖 ：抑制心血管重构,RAS系统,激肽系统,血管紧张素原,激肽原,肾素,血管紧张素,缓激肽,ACE,失活,血管紧张素,AT2受体,AT1受体,NO及PGI2,激肽释放酶,ACEI,ACEI作用机理,-,-,ACE,失活,激活缓激肽B2受体,-,+,ACE抑制药作用机制,抑制循环及局部组织ACE；减少缓激肽降解：抑制交感神经递质的释放； ACEIAng II Ang II与突触前膜AT1受体结合 外周NE释放 血管扩张。 自由基清除作用：保护心肌缺血再灌注损伤。,缓激肽,失活肽,ACE,ACEI,ACEI药理作用,降压作用对血流动力学的影响抑制和逆转心血管重构保护血管内皮细胞作用对肾脏的保护作用抗动脉粥样硬化作用增敏胰岛素受体,ACEI抗高血压的优点,无反射性心率增快(取消了AngII交感易化)；无水钠潴留；作用时间较长，能平稳降压；降压无耐受性；,ACEI对血流动力学的影响及主要的临床应用,血管紧张素原,Ang,ACE,Ang ,肾上腺素血管收缩心肌增生醛固酮,血压心排出量左室舒张末压肾血流量血溶量,加重心衰,ACE抑制剂,ACEI保护血管内皮细胞作用机制,缓激肽 失活肽,ACE,ACE抑制药,血管内皮B2受体,PGI2 NO,抗生长增殖、抗肥厚,ACEI对肾脏的保护作用,扩张肾脏出球小动脉；降低肾小球毛细血管压力及容积从而减少蛋白尿；抑制肾小球血管间质细胞增生及基质蛋白积聚而减轻肾小球硬化；,ACEI抗动脉粥样硬化作用,ACEI降低LDL的氧化抑制血管平滑肌细胞增生和迁移抑制巨噬细胞功能,ACEI 临床应用,高血压适用于各型高血压。对肾素活性高的患者降压效果好对伴有慢性心衰、肾衰、冠心病、糖尿病和脑血管疾病的高血压患者有效充血性心力衰竭与心肌梗死治疗糖尿病性肾病和其它肾病,ACE抑制药主要不良反应和禁忌症,咳嗽(5%-20%)：无痰干咳(被迫停药的主要原因) 首剂低血压（3.3%）：应小量开始（基础压偏低首次用药）高血钾：多见于疾病或治疗原因血钾偏高者 低血糖影响胎儿发育血管神经性水肿肾功能损伤：肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病 患者含-SH化学结构的ACEI药的不良反应：皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白细胞减少禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄,ACEI抑制ACE的作用机制,ACE结构,Ang I与ACE结合,ACE活性部位有两个结合位点，其中Zn2+的结合位点是ACEI有效基团的必需结合位点；现有的ACEI中与锌配基结合的基团有三类： 含有巯基（SH）如卡托普利含有羧基（COO）如赖诺普利含有磷酸基（POO），如福辛普利,ACEI的化学结构及构效关系,卡托普利与ACE酶结合,锌配基的亲合力是决定其抑制ACE强度的主要因素，常见的三种锌配基中（SH，COO-、POO-），一般羧基较强,卡托普利与ACE酶结合,依拉普利与ACE酶结合,ACEI常用药及分类,常用药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril) 、贝拉普利(cinazepril) 、培哚普利(perindopril) 、雷米普利(ramipril) 、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)卡托普利最早上巿，目前我国已生产。这类药目前上巿的已有17种。,几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代),卡托普利(Captopril)Squibb(美)/1981/德国,依拉普利(Enalapril)Merck(美)/1984/德国,雷米普利(Ramipril)Hoechst(德)/1989/法国,赖诺普利(Lisinopril)Merck(美)/1987/新西兰,培哚普利(Perindopril)Schwarz(德)/1989/法国,贝拉普利(Benazepril)Ciba-Gigy(瑞)/1990/丹麦,几种常见ACEI结构和上巿情况(第一、二、三代),西拉普利(Cilazapril)Hoffman/1990/瑞士,福辛普利(Fosinopril)B-M(Squibb)(美)/1991/英国,群多普利(Trandolapril)Rossel-Uclaf/1993/德英美,螺普利(Spirapril)Schering-Plough/1995/芬兰,卡托普利（Captopril),抑制ACE，使AngI AngII,缓激肽 醛固酮降低血压降低肾血管阻力，增加肾血流量维持脑、冠脉血流量，对脂质代谢及血中尿酸均无明显影响,药理作用,高血压：降压时不伴有反射性心率增快，可 逆转左室肥厚及改善心功能充血性心衰心肌梗死糖尿病性肾病,临床应用,Captopril易受食物影响，宜餐前1h服用，Enalapril不受食物影响Captopril早期应用于心肌梗死，可改善心功能，降低病死率是FDA唯一批准用于糖尿病性肾病治疗的ACEI。,特点,第三节,血管紧张素受体阻断药,1.收缩血管+释放醛固酮：升高血压2.促进细胞增殖肥大：心血管重构动脉硬化,1.舒张血管+醛固酮：降低血压2.细胞增殖 ：抑制心血管重构,血管紧张素原,肾素,血管紧张素,ACE,血管紧张素,AT2受体,AT1受体,释放NO，部分对抗AT1受体作用,AT1受体阻断药作用机理,AT1受体阻断药（氯沙坦）,常用的AT1受体阻断药,常用药(非肽类)氯沙坦(losartan)缬沙坦(valsartan)伊白沙坦(erbesartan)坎替沙坦(candesartan)特点对AT1受体有高度选择性，亲和力强，作用专一且持久ACEI虽然抑制了AngIAng,但是，人的心脏与组织中的糜酶旁路也可将AngIAng ，ACEI的抑制作用不彻底,各药作用强度比较,坎地沙坦伊白沙坦EXP3174、缬沙坦氯沙坦坎地沙坦酯（ EXP3174为氯沙坦活性代谢产物）,氯沙坦 Losartan,药理作用1.降血压 选择性阻断AT1受体，阻滞血管紧张素介导的血管收缩、醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应，导致外周阻力下降。2.促进尿酸排泄 抑制肾小管对尿酸的重吸收，作用短暂。,1.高血压2.治疗充血性心力衰竭,氯沙坦临床应用,AT1受体阻断药与ACEI的作用及不良反应比较,小 结,肾素血管紧张素系统的组成和功能ACE抑制药的基本药理作用、临床应用及不良反应AT1受体拮抗药的基本药理作用与临床应用,
