第二十三章 利尿药和脱水药课件.ppt
2022/12/3,1,第二十三章 利尿药和脱水药Diuretics and Dehydrant agents,2022/12/3,2,第一节 利尿药 Diuretics,利尿药：能作用于肾脏，增加电解质及水分的排出，使尿量增多的药物.作用机制: 离子转运抑制剂应用: 消除水肿; 高血压; 尿崩症; 高钙血症等的治疗.作用环节: 肾小管与集合管的重吸收,2022/12/3,3,常用利尿药分类:,按它们的效能和作用部位分为:高效能利尿药 ：主要作用于肾脏髓袢升支粗段髓质部和皮质部，利尿作用强大，如呋塞米、依他尼酸、利尿酸、布美他尼等。中效能利尿药：主要作用于远曲小管近端，利尿效能中等，如噻嗪类、氯噻酮等。低效能利尿药 ：主要作用于远曲小管和集合管，利尿作用弱于上述两类。如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等以及作用于近曲小管的碳酰酐酶抑制药，如乙酰唑胺等。,2022/12/3,4,一、利尿药作用的生理学基础,尿的生成和排出：肾小球滤过; 肾小管和集合管的重吸收及分泌肾小球滤过液(原尿)约180L/每天, 尿量12L.功能作用： 排出代谢终产物及进入体内的异物调节细胞外液量和渗透压维持电解质平衡,2022/12/3,5,2022/12/3,6,（一）肾小球,经肾小球滤过而形成的原尿，约99%在肾小管被重吸收。有些药物如强心苷、氨茶碱、多巴胺等，可以通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加，但由于肾脏存在球管平衡的调节机制，终尿量并不能明显增多，利尿作用很弱，仅在特定情况下显示弱的利尿作用。,2022/12/3,7,H+ + HCO3-,H2CO3,CO2+H2O,Na+,乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制剂,HCO3- + H+,H2CO3,H2O + CO2,Na+,Na+,Blood,Lumen,HCO3-,CA,CA,CA,:Carbonic anhydrase,肾小管上皮细胞,CO2,（二）肾小管1. 近曲小管,重吸收：NaHCO3 ：85%； NaCl：40；H2O：60%；Glucose、aa：100%,K+,2022/12/3,8,吸收机制：Na+通过腔膜侧进入胞内Na+-H+反向转运系统与H+按11进行交换而进入细胞内 H+的产生来自H2O与CO2所生成的H2CO3，这一反应需上皮细胞内碳酸酐酶的催化，然后H2CO3再解离成H+和HCO3-，H+将Na+换入细胞内，然后由Na+泵将Na+送至组织间液通过基底膜离开细胞：能量来源：钠泵(K+-Na+-ATPase)驱动，,2022/12/3,9,2.髓袢降支细段,只吸收水。由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收。水通道功能的异常与某些疾病相关，如肾源性尿崩症的发病与AQP2型水通道 (主要分布于集合管上皮细胞）的异常有关。,2022/12/3,10,间液,管腔,肾小管细胞,K+,2Cl-,Na+,Na+,Cl-,K+,K+,Furosemide 速尿肾的稀释功能浓缩功能,Ca2+,Mg2+,ATP,3.髓袢升支粗段 roximal convoluted tubule,Cl-,K+,2022/12/3,11,重吸收原尿中约35%的Na+，而不伴有水的再吸收。是高效利尿药的重要作用部位 K+-Na+-2Cl-共同转运(co-transport)系统：将2个Cl-，一个Na+和一个K+同向转运到细胞内。 转运动力：动力来自间液侧K+、Na+-ATP酶对胞内Na+的泵出作用，即共同转运的能量来自Na+浓度差的势能，进入胞内的Cl-，通过间液侧离开细胞，K+则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成K+的再循环。,3. 髓袢升枝粗段,2022/12/3,12,20305080,30406090,100,100,逆流交换模式图,H2O,H2O,H2O,H2O,Na+,H2O,NaCl,NaCl,NaCl,Na+,2Cl-,K+,皮质,内髓,外髓,H2O,NaCl,尿素,尿素,尿素,尿素,浓缩,浓缩,稀释,逆流倍增,2022/12/3,13,稀释功能：原尿流经髓袢升枝时，随着NaCl的再吸收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水(free water,CH2O)。肾髓质高渗：NaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。浓缩功能：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收。,2022/12/3,14,间液,管腔,肾小管细胞,2Cl-,Na+,Na+,Cl-,K+,Thiazides (中效),ATP,重吸收：Na+、Cl- : 10%；分泌: K+、 H+* 吸收与分泌受机体平衡状况调节,Ca2+,Na+,Ca2+,K+,K+,4.远曲小管Distal convoluted tubule,2022/12/3,15,5.集合管,重吸收NaCl ：2%5%，Na+-H+交换：H+和氨结合K+Na+交换，这是在醛固酮调节下进行的。保钾利尿药螺内酯、氨苯蝶啶,2022/12/3,16,2022/12/3,17,NaHCO3,NaCl,NaCl,K+,K+,Mg2+,H2O,2Cl-,Ca2+,Ca2+(+PTH),Na+,NaCl醛固酮,K+,H2O(+ADH),H+,K+,2Cl-,Na+,皮质部,髓质部,近曲小管,髓袢,远曲小管,集合管,PTH: 甲状旁腺激素ADH: 抗利尿激素,H2O,5,Na+,2,1,3,浓缩,稀释,浓缩,逆流倍增机制,4,肾小管各段功能及利尿药作用部位,2022/12/3,18,2022/12/3,19,二、常用利尿药（一）高效能利尿药(袢利尿药),主要作用于髓袢升支粗段，选择性的抑制NaCl的重吸收 。常用药物有呋塞米(furosemide， 速尿)，依他尼酸 (ethacrynic acid），利尿酸)，布美他尼(bumetanide)，托拉塞米（torsemide),2022/12/3,20,袢利尿药【药理作用】,利尿作用迅速，强大，短暂能使Na+的重吸收由99.4下降为7080，持续给药可使成人24h内排尿5060L机制：主要抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向转运系统，妨碍NaCl的重吸收，抑制尿的稀释功能和浓缩功能。袢利尿药可以使尿中Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+排出增多，大剂量呋塞米也可以抑制近曲小管的碳酰酐酶活性，使HC03-排出增加。,2022/12/3,21,袢利尿药【药理作用】,促进肾脏PGs合成。吲哚美辛通过抑制COX而减少肾脏PGs合成，干扰利尿药的作用，肾病综合征和肝硬化，干扰作用更为明显。对心力衰竭的病人，呋塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。呋塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布。与前列腺素的合成有关。,2022/12/3,22,袢利尿药【体内过程】,本类药物能被迅速吸收 ， 呋塞米在口服3O min内，iv 5min后生效，维持23h。主要通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制排泌或肾小球滤过，随尿以原形排出。T1/2的长短受肾功能影响，正常为lh左右，肾功能不全时可延长至10h 。,2022/12/3,23,袢利尿药【临床应用】,急性肺水肿和脑水肿：扩张容量血管，减少回心血量，在利尿之前即可缓解急性肺水肿，是急性肺水肿的迅速有效的治疗手段之一。同时由于利尿，使血液浓缩，血浆渗透压增高，也有利于消除脑水肿，对脑水肿合并心衰者尤为适用。其他严重水肿：用于其他利尿药无效的严重水肿病人。急慢性肾功能衰竭：扩血管增加肾血流量，利尿冲洗肾小管，高钙血症：加速毒物的排泄，配合输液,2022/12/3,24,1.水与电解质紊乱低血容量低血钾： 症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等，严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿药可避免或减少低血钾的发生。低血钠低氯碱血症等。注意纠正低血Mg2+,袢利尿药【不良反应】,2022/12/3,25,2. 胃肠道反应：恶心、呕吐、上腹部不适，大剂量时尚可出现胃肠出血。3.耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。 原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如Na+、Cl-浓度的升高等可能与耳毒有关，耳毒性主要发生在使用高剂量利尿药时。高尿酸血症：原因：血容量降低，细胞外液容积减少，重吸收增加；竞争性分泌抑制。其他 偶有皮疹、骨髓抑制。,2022/12/3,26, 氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。 非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na+作用，尤其在血容量降低时。 华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。,【药物相互作用】,2022/12/3,27,托拉塞米 (Torasemide),用于治疗高血压、心力衰竭、各种水肿及尿崩症等。特点：属于髓袢利尿药，利尿作用强大。 具有保钾的特点。,2022/12/3,28,2022/12/3,29,噻嗪类(thiazides)利尿药基本结构相似。利尿药作用从弱到强的顺序依次为： 氯噻嗪(chlorothiazide) 氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 氢氟噻嗪(hydroflumethiazide) 苄氟噻嗪(bendroflumethiazide) 环戊噻嗪(cyclopenthiazide)。 吲哒帕胺（indapamide）、 氯噻酮(chlortalidon)、美托拉宗（metolazone）、喹乙宗（quinethazone）无噻嗪环结构，但其药理作用相似 噻嗪类药物的效能相同。,(二)中效能利尿药噻嗪类Thiazides,2022/12/3,30,2022/12/3,31,常用的中效能利尿药剂量和药理特性比较,2022/12/3,32,1. 利尿作用 中等强度利尿 机制：作用于髓袢升枝粗段皮质部(远曲小管开始部位)干扰Na+、Cl-共同转运系统，减少NaCl的重吸收。同时伴有K+的丢失。 特点：温和而持久; 长期应用可致低血K+; 减少尿Ca2+排出 对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制H+-Na+交换，略增加HCO3-的排泄。,【药理作用】,2022/12/3,33,2. 降压作用：用药早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用 3.抗尿崩症 减少饮水 抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管细胞内cAMP远曲小管对水的通透性NaCl的排出,造成负盐平衡血浆渗透压减轻口渴干和减少饮水量胞外容量和尿量,2022/12/3,34,尿崩症: 内分泌代谢障碍 下丘脑-垂体受损-抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)分泌减少或缺乏-肾小管上皮细胞对ADH的敏感性降低(即肾源性尿崩症),2022/12/3,35,口服吸收良好，吸收率80%。 （氯噻嗪吸收率只有30%35%,稍差）， 在体内不被代谢排泄 肾小球滤过及近曲小管分泌 少量由胆汁排泄。,【体内过程】,2022/12/3,36,【临床应用】,水肿: 1) 轻, 中度心脏性水肿，注意强心苷中毒。2) 肾性水肿：3) 肝硬化腹水：与螺内酯合用。应注意补K+2. 高血压病：3 . 尿崩症：特发性高尿钙伴有尿结石者。,2022/12/3,37,【不良反应及防治】,电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症等。高尿酸血症及血尿素氮增高 与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少。抑制胰岛素释放及葡萄糖的利用;糖尿病者慎用。增加血脂及低密度脂蛋白、胆固醇量过敏反应。,2022/12/3,38,留钾利尿药 螺内酯(spironolactone) 氨苯蝶啶(triamterene) 阿米洛利(amiloride）碳酸酐酶抑制药 乙酰唑胺（acetazolamide）,(三)低效利尿药,2022/12/3,39,【作用与用途】 利尿作用弱，起效慢而维时久留，仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用。属留钾性利尿剂。 机制：结构与醛固酮相似，螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质的合成，因此螺内酯能抑制Na+-K+交换，减少Na+的再吸收和钾的分泌，表现出排Na+留K+作用。 用于伴醛固酮升高的水肿，与丢钾性利尿剂合用可预防低血钾,螺内酯(spironolactone),2022/12/3,40,抗醛固酮利尿药 (Antisterone),螺内酯(排钠留钾),醛固酮,醛固酮：作用于远曲小管细胞，与胞浆受体结合成醛固酮-受体复合物，然后移入胞核，并诱导特异mRNA的形成，后者促进一种能调控管腔膜对Na+、K+通透性的蛋白质的合成等。,2022/12/3,41,久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功能不良者禁用。 性激素样副作用。,【不良反应】,2022/12/3,42,二者结构不同但作用相同。【作用和用途】 作用于远曲小管及集合管，阻滞Na+通道而减少Na+的再吸收，抑制K+-Na+交换，排钠增加利尿。K+排泄减少。 单用效果差，与噻嗪类合用。【不良反应】 长期服用可引起高血钾症。肾功能不良者易发生。 叶酸缺乏 氨苯蝶啶抑制二氢叶酸还原酶，引起肝硬化病人服用此药可发生巨幼红细胞性贫血。,氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride),2022/12/3,43,碳酸酐酶:分布:眼睛睫状体上皮细胞、肾脏肾小管上皮细胞、胃粘膜上皮细胞和大脑细胞等.乙酰唑胺:抑制眼睫状体上皮细胞中碳酸酐酶的活性抑制大脑细胞中碳酸酐酶的活性抑制胃粘膜上皮细胞碳酸酐酶的活性,2022/12/3,44,Volume of urine,Ca+ excretion,K+ excretion,Na+ excretion,乙酰唑胺 Acetazolamide,袢利尿药 Loop Diuretics,噻嗪类利尿药 Thiazide diuretics,留钾利尿药 K+-Sparing diuretics,Summary of relative changes in urinary composition induced by diuretic drugs,Decrease,Increased,Decreased,Increase,2022/12/3,45,消除水肿的方法： 1.对因治疗：去除病因. 2.减少钠盐摄入：低盐或无盐膳食. 3.采用利尿药抑制肾小管对钠的再吸收. 4.补充蛋白质，提高血浆胶体渗透压.一、心脏性水肿：强心甙为主要治疗药物；氢氯噻嗪:辅助治疗急性左心衰所致肺水肿：合用高效利尿药与留钾利尿药合用,利尿药的临床应用,2022/12/3,46,二、肾性水肿： 肾炎、慢性肾炎及肾病综合征： 限盐，限水， 噻嗪类加留钾利尿药 急性肾衰早期及慢性肾衰：高效利尿药；三、肝性水肿： 肝硬化: 高效利尿药易引起电解质紊乱,加速肝衰竭和诱发肝昏迷. 一般先单用留钾利尿药或与噻嗪类利尿药合用,2022/12/3,47,利尿药的潜在危险,长期应用：心律失常、动脉硬化、冠心病脑中风、肠癌和糖尿病等。缺镁、钾是导致心律失常的主要原因利尿药所致低血钾时，往往同时伴有低血镁，倘若单纯补钾不能纠正低血钾时，补镁（静注硫酸镁）后则易于纠正。,2022/12/3,48,四、 脱水药,又称渗透性利尿药（osmotic diuretics）是指能使组织脱水的药物。 包括： 甘露醇 山梨醇 高渗葡萄糖等。,2022/12/3,49, 易经肾小球滤过； 不易被肾小管再吸收； 在体内不被代谢； 不易从血管透入组织液中。 大量静脉给药时，可升高血浆渗透压及肾小管腔液的渗透压而产生脱水和利尿作用,特点：,2022/12/3,50,临床用20%的高渗溶液。【药理作用】脱水作用：口服吸收极少。静注后，不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移而产生组织脱水作用。利尿作用 稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤过率，增加管腔渗透压，减少Na+和水的重吸收。增加肾血流量，扩张肾血管，与促进PGI2分泌有关。,甘露醇（mannitol）,2022/12/3,51,1预防急性肾功能衰竭 维持足够的尿流量 稀释有害物质 改善急性肾衰早期的血流动力学变化 2脑水肿及青光眼 脑水肿首选药 降低青光眼患者的房水量及眼内压，短期用于急性青光眼，或术前使用以降低眼内压。,【临床应用】,2022/12/3,52,注射过快时可引起一过性头痛、眩晕和视力模糊。 禁用于慢性心功能不全者，因可增加循环血量而增加心脏负荷。,【不良反应】,2022/12/3,53,甘露醇同分异构体，作用与临床应用同甘露醇，水溶性较高，可制成25%的高渗液使用，进入体内后可在肝内部分转化为果糖，故作用较弱。葡萄糖 50%的高渗葡萄糖，易被代谢并能部分地从血管弥散到组织中，高渗作用维持不久，常与甘露醇合用以治疗脑水肿。,山梨醇（sorbitol）,
