影响血液及造血器官的药物课件.ppt

影响血液及造血器官的药物,第一节 抗凝血药（anticoagulants）,【凝血过程】凝血酶原激活物形成凝血酶原（II） 凝血酶（IIa）纤维蛋白原（I） 纤维蛋白（Ia） Ib,*,*,*,内源性凝血途径 外源性凝血途径,肝素（heparin）,【来源、历史和化学】McLean（1916）， 1918Howell,肝- 定名；1930纯化。粘多糖硫酸酯，酸性、SO4-占40%。【抗凝原理】 抗凝血酶III活性， ATIII与IIa、IXa、 Xa、 XIa、XIIa和激肽释放酶等形成复合物并灭活。促进脂蛋白酯酶释放，抗炎作用，抑制细胞增殖，大剂量抑制血小板聚集。,【抗凝特点】,PO无效。体内外均有强大抗凝作用。不抑制凝血因子生成。起效快、作用强、维持时间短。高分子肝素抗凝作用强于低分子。鱼精蛋白对抗其抗凝作用。,【应用】,体外抗凝。体内抗凝：防治血栓栓塞性疾病。DIC的早期治疗。,【不良反应】,自发出血倾向,血小板减少。过敏反应。长期使用致肌痛、骨痛、骨质疏松等。禁用于出血倾向病人如消化溃疡等。,低分子量肝素,替地肝素(tedelparin)、依诺肝素(enoxaparin)、弗希肝素(fraxiparin)、洛吉肝素(logiparin)、洛莫肝素(lomoparin)、那屈肝素（nadroparin）等选择性抑制Xa活性，较少影响凝血酶及其他凝血因子。抗栓作用强、抗凝血弱。F高、T1/2长。较少影响血小板、也较少发生血小板减少。用于深部静脉血栓的预防。,水蛭素（hirudin）,水蛭唾液中的含65个氨基酸的多肽，63无SO4 口服不易吸收，t 1/2约1.3h，大部分以原形经肾脏排泄。 与游离/结合的凝血酶结合，并抑制。肝素诱导血小板减少性血栓症；也用于防治手术后及其他原因的血栓形成；DIC对血小板影响小，较少出血，但存抗原性,阿加曲班（argatroban）,人工合成的小分子精氨酸衍生物，药理作用与水蛭素相似，纤维蛋白结合血栓的作用优于游离型。t 1/24050min。肝脏代谢，经胆汁排泄,香豆素类双香豆素（dicoumarol）、华法令（warfarin）,【来源】美Dakota草原香三叶草(香草木樨 )。提取双香豆素（1939）；人工合成。 【抗凝原理】维生素K的拮抗剂。维生素K为羧化酶辅酶。 干扰肝脏合成的II、VII、IX和X前体蛋白及抗凝血蛋白C与S的最后修饰谷氨酸残基羧化。,【抗凝特点】,PO有效，但蛋白结合率高，肝药酶代谢，药物相互作用机会大。仅体内抗凝。起效慢（12h），持续时间长（4-14d），剂量不易控制。出血解救：VitK。,【应用】,防治血栓栓塞性疾病。 【不良反应】自发出血倾向，致畸性，易在药酶水平和蛋白结合水平产生药物相互反应，与广谱抗生素、血小板抑制剂如阿司匹林等可发生协同作用。,利伐沙班（rivaroxaban）,口服易吸收，F80%，2-4 h达峰，白蛋白结合率90%，肝CYP3A4代谢，约1/3以原形经肾排泄，t 1/27-11h。 高度选择性抑制Xa，对血小板没有作用 与华法林相比，治疗窗宽，吸收不受食物及其它药物的影响，量效关系稳定，出血风险低，剂量调整而无需常规凝血功能监测。 转氨酶升高、贫血、恶心、术后出血等。,达比加群（dabigatran）,合成的非肽类凝血酶直接抑制剂，达比加群酯为前体药物，原型经肾排泄。达比加群与凝血酶的纤维蛋白特异结合位点特异性结合 可口服、强效、无需特殊用药凝血功能监测、与P450没有相互作用，与低分子量肝素有相似的效应等特点。 仅为关节置换术后血栓形成的预防，特别适合替代肝素需期用药。,第二节 抗血小板药,血小板代谢酶的药: 如环氧合酶抑制剂(阿司匹林)、TXA2合成酶抑制剂(利多格雷)、腺苷酸环化酶活化剂(PGI2)和磷酸二酯酶抑制剂(双嘧达莫)等；ADP拮抗剂如噻氯匹定和氯吡格雷等；血小板GPba受体阻断剂如阿昔单抗等。,噻氯匹定（ticlopidine）,口服吸收迅速，F高，肝代谢，口服后8-11d疗效达峰，停药后可持续数周。不可逆拮抗P2Y12受体，抑制纤维蛋白原与血小板表面GPba结合，抑制血小板聚集。用于中风、不稳定性心绞痛的继发心脑血管血栓的预防，与阿司匹林相当，比华法林弱。恶心、呕吐、腹泻、出血，1%可发生中性粒细胞减少，也可见血小板减少。氯吡格雷 、普拉格雷 、替卡格雷 等,阿昔单抗（abciximab）,血小板表面GPba的人鼠嵌合单克隆抗体，竞争性地阻断纤维蛋白原与血小板表面GPba结合用于不稳定型心绞痛、降低心肌梗死以及冠状动脉形成术后急性缺血性并发症的预防。主要不良反应是出血。依替巴肽 、替罗非班,第三节 纤维蛋白溶解药 与纤维蛋白溶解抑制药,一、纤维蛋白溶解药（fibrinolytics） 【纤溶系统功能和药物作用靶点】 纤溶系统功能：清除血管内血凝块。作用纤溶酶溶解纤维蛋白。,-,+,+,+,+,+,+,+,+,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白原降解产物,纤溶酶,纤溶酶原,链激酶,尿激酶,t-PA,Ka,阿尼普酶,激活物,凝血酶,氨甲苯酸氨甲环酸,【常用药物及作用特点】,链激酶（streptokinase）为-溶血性链球菌产生的一种蛋白质。能与纤溶酶原非共价结合，使其转变成纤溶酶。T1/2 40-80min 。iv给予用于早期或急性血栓栓塞性疾病。不良反应：出血、局部血肿、过敏。 尿激酶（urokinase）含411个氨基酸残基的双链丝氨酸蛋白酶，由人肾细胞产生，尿中提取。转变纤溶酶原成纤溶酶。 T1/2 20min。适应症同链激酶，但无明显过敏反应。,阿尼普酶为链激酶和纤溶酶原共同组成的复合物。 组织型纤溶酶原激活物 （tissue plasminogen activator，t-PA） 选择性高，较少引起出血并发症。 原因： 为血管内皮细胞释放，通常情况下被清除或活性被抑制而很少发挥转化纤溶酶原的作用。 但与血栓纤维蛋白结合后转化化纤溶酶原成纤溶酶速度提高几百倍，故对血凝块选择性高。,二、纤维蛋白溶解抑制剂,氨甲苯酸（aminomethylbenzoic acid，PAMBA），氨甲环酸（tranexamic acid，AMCHA）。结构与赖氨酸相似，能与纤溶酶原及纤溶酶的赖氨酸结合点结合，抑制纤溶酶形成和抑制已已形成的纤溶酶活性。临床应用：纤溶酶活性增高的出血病人。,第四节 促凝血药-维生素K,【来源】K1植物源，K2腐败鱼粉和肠道菌；K3和K4合成。 【作用原理】r-羧化酶的辅酶。参与肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X和抗凝血蛋白C和S。,【临床用途】主要用于维生素K缺乏的病人。注意病例选择和制剂选择。 【不良反应】 Bp、特异质反应（K3，溶贫）。,第五节 抗贫血药及造血细胞因子,一、抗贫血药 （一）铁剂（iron preparations）参与Hb生成和功能。微量需要。二价铁比三价铁易吸收。酸性环境、还原性物质有利铁吸收。应用：缺铁性贫血。补充治疗。制剂：硫酸亚铁。不良反应：胃肠道。小儿1g中毒,用去铁胺。,（二）叶酸（folic acid）,【药理作用】1. 参与嘌呤碱和嘧啶碱的合成。2.dUTPdTMP -DNA合成。3. 促进某些氨基酸的互变：如SerGly，同型半光氨酸甲硫氨酸。,【应用】巨幼红细胞性贫血。恶性贫血和VitB12缺乏所致巨幼红细胞性贫血。二氢叶酸还原酶抑制剂过量（甲酰四氢叶酸钙）。,（三）维生素B12,【作用】参与叶酸的循环使用。 N5甲基FH4FH42. 参与氨基酸的互变(同型半胱氨酸-甲硫氨酸)。参与维持神经髓鞘的完整性。 琥珀酰CoA VitB12 5-脱氧腺苷VitB12 【应用】 甲基丙二酰CoA 巨幼红细胞性贫血辅助；恶性贫血治疗。 神经炎、神经萎缩、神经痛等神经系统疾病、肝脏疾病等的辅助治疗。,变位酶,二、造血细胞因子,红细胞生成素（EPO）作用：由肾近曲小管周围间质细胞产生。 刺激红系干细胞生成、促红细胞成熟、 促网织细胞释放。 用途：造血功能低下、肾性贫血、肿瘤等其他原因引起的贫血。适当补充铁和叶酸 不良反应：BP、癫痫、血栓。,粒细胞集落刺激因子 G-CSF（非格司停）,由血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞合成。 作用： 干细胞向中性粒细胞的增殖分化、释放、 中性粒细胞功能。 用途：白细胞减少-化疗、 骨髓发育不良及损伤、骨髓移植。 不良反应：肝功能损害、骨痛。干细胞移植术时罕见脾破裂,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （ GM-CSF，生白能、沙格司亭）,由TLC、血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞合成。作用：促进粒细胞、单核细胞、M的集落形成、增殖分化。红细胞。应用：肿瘤、化疗、骨髓发育不良及损伤等引起的WBC。不良反应：骨痛、发热、腹泻、呼吸困难、皮疹、 组织水肿及心包积液 。 静脉滴注：低血压、呼吸急促、 潮红、呕吐、心功能不全、颅内高压。,促血小板生成药,IL-11重组人IL-11，皮下注射t1/2为7-8h 特异性细胞表面细胞因子受体，增加外周血小板和中性白细胞的数目 治疗血小板减少症，也用于治疗非骨髓肿瘤化疗所致的血小板减少 水滞留、心动过速，疲劳、头痛、眩晕、稀释性贫血、呼吸困难和低血钾等,促血小板生成素（thrombopoietin,TPO）,由肝细胞、骨髓间质细胞等产生的糖基化蛋白 特异性细胞表面细胞因子受体，刺激原巨核细胞系祖细胞生长，也刺激成熟巨核细胞和血小板聚集 治疗实体瘤化疗引起的血小板减少，甾体药物和免疫球蛋白不敏感患者，以及脾切除患者优过敏，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等 、出血、鼻衄、血栓形成,