活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中的合理应用课件.ppt

,活性维生素D在CKD继发性甲旁亢中的合理应用,活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用,内 容,佝偻病：O形畸形,活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用,内 容,CKD活性维生素D缺乏的原因,1, 25（OH)2D3,肾功能不全高尿酸代谢性酸中毒,活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用,内 容,2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨病”范畴扩大为“慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）”,卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.,1.CKD矿物质和骨代谢异常(CKD-MBD),2.肾性骨病：又称肾性骨营养不良（Renal Osteodystrophy，ROD),特指与CKD相关的骨病理学改变，是长期代谢紊乱导致的一系列骨重塑异常的复杂结果。当GFR下降50%时，已有50%CRF患者可出现ROD；当进入透析阶段，几乎100%患者均有ROD。,3.ROD的分型,1) 高转运性骨病(High tumover bone disease)（囊性纤维性骨炎Osteitis fibrosa)，即甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎，是CKD经典的骨组织异常，以破骨细胞数量和活性增加，骨髓纤维化和骨转化速率增加为特征2) 低转运性骨病(Low tumover bone disease)3) 混合性骨营养不良(Mix renal osteodystrophy)4)2-微球蛋白淀粉样变(2-microglobulin amyloidosis),4. CKD继发性甲旁亢(SHPT)的发病机理,肾内分泌功能下降 肾外分泌功能下降 1-羟化酶抑制 高磷血症肾骨化三醇合成减少 骨对PTH反应下降 钙磷乘积增加肠钙吸收减少 骨外钙化低钙血症 PTH分泌增加 骨转换增加 继发性甲旁亢（SHPT） 骨吸收增加骨软化 肾性骨营养不良（ROD）,SHPT的促发因素：,维生素D缺乏；钙、磷代谢异常；甲状旁腺钙敏感受体(CaSR)表达减少；骨对PTH抵抗。,活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用,1. SHPT的临床表现(1),* 肌肉骨骼症状骨痛和骨折，疼痛部位多见于腰背部、下肢等，表现为深部剧痛。自发性肌腱撕裂，多发于四头肌、三头肌、跟腱、常发生于行走、下楼梯、和颠倒时。骨骼畸形和生长障碍，常见于小儿尿毒症患者。关节炎和关节周围炎，常表现为类似痛风性关节炎的红、肿、痛。,*皮肤瘙痒，常未见皮疹，钙磷在皮肤沉积所致* 皮肤溃疡和组织坏死，少见，发于手指，足趾，股和踝部等* 软组织钙化，包括血管、关节周围、内脏、皮下和眼睛等* 内脏钙化，常发生于心肌和肺，如广泛的肺钙化引起肺纤维化,SHPT的临床表现(2),动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)躯干或四肢皮肤青紫色改变，进展至溃疡,慢性肾衰骨骼外钙化肺钙化,慢性肾衰时严重血管钙化、缺血性坏死,动脉钙化局部组织缺血坏死（calciplylaxis)皮肤活检示：血管钙化，血栓形成,2.SHPT的诊断,CKD病史; 甲旁亢临床表现; 低钙、高磷、高镁;血清PTH ;血浆1, 25(OH)2D3水平 骨形成的生物学标记物,血清碱性磷酸酶(TAB)总活力 骨吸收的生物学标记物,血清胶原分解产物的酸性磷酸 酶; 甲状旁腺影相学，B超1cm; 骨病理活检（金标准）是唯一可靠的诊断依据.,血清iPTH或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，因其水平的显著增高或降低能预测潜在的骨转化水平。1、iPTH100pg/ml,发生无动力性骨病概率为84%2、有转移性钙化的病人要疑为低转运3、用活性维生素D时症状加重要疑为低转运4、iPTH增高提示高转运。,骨活检是诊断SHPT的金标准,通常取材部位选髂前上棘，用四环素双标记法，适应证有：骨代谢相关生化指标不平行，无法进行诊断；无法解释的骨痛和骨折；严重的、进展的血管钙化；无法解释的高钙血症或低磷血症；怀疑铝或者其它金属过量或者中毒；给予双磷酸盐治疗前。,活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用,新认识,传统观念认为， SHPT的发病机理主要与钙、磷的变化，与活性维生素D代谢异常有关。晚近研究发现很多的细胞因子、生长因子在SHPT的发生、发展中起重要作用。然而细胞因子、生长因子对SHPT发病的确切作用和复杂的调控，以及对诊治的指导意义等问题，尚处于研究阶段，不少问题尚待阐明，尚待我们大家共同关注，加深新认识。,调控着破骨细胞的产生与功能发挥; 调节着肾性骨病的发生,RANK-RANKL-OPG系统在SHPT骨重塑中的作用,RANK-RANKL-OPG系统的调控IL-1、IL-2、IL-6、TNF-a与破骨细胞关系密切IGF-I、II、BP5、EGF、TGF-与成骨细胞关系密切 它们的异常都与骨的重塑明确有关。 成纤维细胞生长因子23（FGF-23）: FGF-23属于成纤维细胞生长因子家族,主要在成骨细胞中产生, 作用的靶器官主要有肾脏、甲状旁腺、脉络丛。它可以抑制1-羟化酶的活性，导致活性维生素D的生成减少，从而降低血磷。已有研究证实，FGF-23水平和CKD患者CVD患病率和死亡率有关（A级）。,在 CKD中,高磷血症、1,25(OH)2D3降低 ,可以引起PTH升高及甲状旁腺的增生,由于FGF-23降低血磷作用,可以降低PTH水平,对继发性甲状旁腺功能亢进起到抑制作用。研究发现, FGF-23水平可以预测2年后患者患顽固性甲状旁腺功能亢进的机会。在体内及体外试验中发现, FGF-23可以降低PTH的表达,减少其分泌。,活性维生素D的代谢和生理功能CKD活性维生素D缺乏的原因CKD继发甲状旁腺机能亢进(SHPT)的发病机理SHPT的临床表现及诊断SHPT的新认识活性维生素D在SHPT中的合理应用,关于CKD-MBD患者SHPT治疗的国内外指南,活性维生素D的合理应用专家协作组 | 中国 2活性维生素D在CKD SHPT中合理应用的专家共识,K/DOQI | 美国 1慢性肾病骨代谢及疾病临床实践指南,JSDT | 日本 3对长期透析患者SHPT治疗的临床实践指南,KDIGO | 国际性 4CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗的临床实践指南,2003,2005,2006,2009,4份指南均对CKD患者血钙、血磷、血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用Vit D、控制异常iPTH水平提出了建议。,K/DOQI：美国肾脏病基金会肾脏病预后质量倡议；JSDT：日本透析治疗协会； KDIGO：改善全球肾脏病预后组织。,SHPT的治疗,治疗的时机: 宜早: 在CKD3期时即开始，能显著改善肾衰患者的高iPTH水平和骨内纤维化，改善骨病减轻骨痛，并对血钙没有影响。治疗的原则: 降磷、调整血钙、降低PTH! 早监测、早治疗、防止过度治疗！ 减少心血管事件发生，减低死亡率,DOPPS研究显示CKD患者Ca、P、PTH达标不理想，直接导致心血管事件增加,The DOPPS Report,控制高磷,SHPT的治疗,调整血钙,应用活性维生素D,钙敏感受体激动剂,手术治疗,甲状旁腺酒精注射术,（一）积极控制高血磷 (1),P,Ca+,PTH耐受,骨化三醇抵抗,骨化三醇,PTH分泌增加,甲状旁腺细胞增生,转移性钙化,死亡率,高血磷是引起与加重SHPT的重要原因 纠正高血磷是VD治疗的前提（基础） 高血磷是引起骨外异位钙化的重要因素 高血磷是CKD心血管并发症发生与死亡率上升的危险,重要性：,目标范围,CaP55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2) 血钙应以矫正钙浓度为标准: 矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl),降磷的新办法：,是一种含阳离子的多聚体 （盐酸多聚丙烯酰胺）；第一个被用于血透病员中既不含钙，又不含铝的磷结合剂；口服后不被吸收，不进入血液，但可结合进入肠道饮食中的磷，减少磷的吸收，从而降低病人的血磷,1、低蛋白（低磷）饮食开同,0.5-0.6克蛋白/Kg .d + 1Tab开同/5kg.d,2、司维拉姆(Sevelamer), 磷能解(Renagel),3、其他在研制中的新型磷结合剂：稳态多核氢氧化铁(Stabilized polynuclear Iron hydroxide) ；碳 酸 镧(Lanthanum Carbonate) ； 烟酸前体(Nicertrol) 4、一种处理高血磷的简便可行的方法,低钙透析液+口服碳酸钙,方法： -低钙透析液之浓度 1.25mmol/l -碳酸钙的补充： 血钙 2.37mmol/l： 口服碳酸钙 500mg Bid 血钙 2.37mmol/l： 口服碳酸钙 500mg Bid 血透当日再加服 500mg Bid,低蛋白血症时需校正钙值 校正公式： 钙=总钙mg/dl+0.8(4-血清蛋白g/dl),强调：高钙-转移性钙化-心血管钙化-死亡率增加当血Ca10.5mg/dl (2.62mmol/L) 即诊断为高血钙症,（二）调整血钙：纠正低血钙，防止高血钙,（三）活性维生素D的应用,根据CKD的不同分期及iPTH水平选用不同的治疗方法；合理应用活性维生素D;当血清25(OH)D330ng/ml需补充维生素D;原则：以最小的活性维生素D剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应。,1羟化酶,抑制PTH过度分泌,抑制骨吸收、促进骨形成、增加骨量，防止骨折,骨吸收,过度分泌,血钙,促进肠道对钙的吸收,间接抑制PTH,25羟化酶,、,、,、,促进肾小管对钙的重吸收,Vitamin D3,阿法骨化醇,肝,25-OH-D3,肾,1,25(OH)2D3,低血钙,小肠,骨,PTH,甲状旁腺,活性维生素D作用机制,维生素D（Vit D）水平的监测 K/DOQI指南与KDIGO指南的比较,观察性研究显示Vit D水平低与临床预后不良有关，因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的监测。,适应证,血清25(OH)D3低于30ng/ml 强调用药前必须纠正钙磷水平，使 Ca9.5mg/dl(2.5mmol/L), P4.6mg/dl(2.26mmol/L), CaP55mg2/dl2 无肾功能迅速恶化，愿接受随访的患者,CKD3-5期非透析患者：在纠正了可变因素后，血清iPTH仍进行性升高，建议给予活性维生素D或维生素D类似物。当透析患者血清iPTH300pg/ml,开始应用活性维生素D或维生素D类似物。当出现持续的高磷血症或校正血钙水平10.2mg/dl, 要暂停使用；若血浆iPTH水平下降到靶目标值低限之下，则停止使用活性维生素D。,常用活性维生素D的种类,骨化三醇和1a-骨化醇,骨化三醇服用后直接与小肠上的1,25(OH)2D3受体结合，从而激发钙吸收，伴随潜在的高钙危险，应避免同时服用过多钙剂。1a-骨化醇在肠道没有活性，经肝代谢才具活性，发生高钙危险相对小，在骨中可直接活化，骨组织亲和力强。每天一次服用或者冲击治疗安全、方便，半衰期长，降PTH效果更好（因用量可较大）,使用方法：晚上睡前服用，可减少高钙发生率,活性维生素D的合理应用专家协作组。中华肾脏病杂志 2005年11月第21卷第11期。,目标范围,不同的CKD分期，目标范围不同,CaP55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2) 血钙应以矫正钙浓度为标准: 矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl),小剂量持续疗法,活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.,大剂量间歇疗法（冲击疗法）,以最小的活性VitD维持Ca、P、PTH在目标范围，避免不良反应,血iPTH、钙、磷的监测,iPTH低至各期目标值；血清总钙9.5mg/dl;血清磷4.6mg/dl停止治疗，待上述各值恢复后，从半量,目前存在的问题,不检测血清iPTH，凡CRF即用活性维生素D.此危害是：诱发无动力性骨病，致成软组织钙化未将血磷水平及钙磷乘积达许可范围，就开始治疗不知道不同CKD分期，血清iPTH指标及治疗目标值不同不知道冲击治疗剂量要参考iPTH水平。低转运行骨病包括软骨病及无动力性骨病。软骨病系缺乏骨化三醇造成，也需给予骨化三醇。但无动力性骨病不但不能用骨化三醇，它还是滥用骨化三醇导致甲状旁腺功能低下形成的严重后果。,副作用与对策,最常见的副作用：高钙血症、转移性钙化iPTH低于目标值可增加动力缺失型骨病的发生。对策：严密监测钙、磷、甲状旁腺素，血磷高-积极降磷；血钙高-减少或停用含钙的磷结合剂，用低钙透析液(1.25mmol/L)，停用活性维生素D，血钙正常后再用。5期CKD PTH不宜抑制过低，维持在150300pg/ml为宜建议活性维生素D于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药,活性维生素D在透析病人中的应用,特点：高钙、高磷、高钙磷乘积、高PTH目前多用含钙的磷结合剂，限制了活性维生素D的应用；透析液多为高钙（1.75mmol/L)建议：低钙透析加含钙的磷结合剂，使磷下降至正常；钙保持正常范围的低限，使活性维生素D可以应用但要注意少部分人低钙透析可引起PTH增高要注意监测。,2009年KDIGO临床指南(新观点),为防止血管钙化摄入钙从2000mg/日降至1400mg/日不同CKD分期，血清iPTH指标及治疗目标值不同血钙8.5mg/dl死亡率反而上升低血磷7mg/dl时都能安全使用活性维生素D(既往为 3.55.5mg/dl）钙磷乘积4075mg2/dl2时应用活性维生素D是安全的活性维生素D可以降低CKD患者的死亡率，却独立于甲状旁腺激素的水平。,骨化三醇和阿法骨化醇的非传统作用,肾脏保护作用心血管效应(防止心血管钙化、抗血栓、防止心室肥大、改善心功能免疫调控调节血糖，改善胰岛素抵抗,抑制RAS系统；,减轻间质纤维化；,改善肾小球硬化、肥大和炎症；,降低蛋白尿；,（四）钙敏感受体激动剂（calcimimetics）,PTH,PTH,CaR,Ca2,Ca2,Ca2,Calcimimetics,抑制,增加,降低循环中的PTH水平；降低钙磷乘积水平；抑制甲状旁腺细胞的增生；无升高血钙作用，可与VitD联用；对骨骼等其他靶器官具有保护作用。,1998年由美国NPS公司首先研制成功第一代钙敏感受体激动剂，为苯烷基胺类化合物，以NPSR-467及NPSR-568为代表。2002年，美国安进公司又研制出第二代钙受体激动剂 AMG 073。西那卡塞,（五）手术治疗,经过规范治疗仍不能控制高钙、高磷、高甲状旁腺素（持续1000-2000pg/ml); 顽固性瘙痒，透析和一般治疗无效; 进行性骨外钙化; 严重和进行性骨痛和骨折; 缺血性软组织溃疡和坏死经超声波证实甲状旁腺结节-可手术治疗,次全切,全切+自体移植,全切不伴自体移植,切除3个甲状旁腺和第4个甲状旁腺的一半,取部分腺体移植在前臂肱桡肌、胸锁乳突肌等处,可能发生永久性甲状旁腺功能低下和低钙血症,（六）经皮无水酒精注射,药物治疗无效且不能耐受甲状旁腺切除术,甲状旁腺次全切术后复发,经皮无水酒精注射,大多数患者耐受良好,术后常见:局部疼痛,小 结,治疗的是SHPT,调节的是Ca、P、PTH,影响的是全身脏器,活性维生素,D,当前SHPT的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断完善，不断提高,谢 谢,