风湿免疫指南之后的治疗路径课件.ppt

精准医学风湿免疫指南之后的治疗路径,临床医学依然面临巨大挑战,循证医学建立统一标准，推动了医学进步 巨大挑战：很多疾病治疗疗效欠佳,常见临床药物治疗有效率 哮喘、糖尿病、抑郁症等 -60% 丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 50% 抗肿瘤药物 5-24%,临床医学依然面临巨大挑战,医学技术的进步巨大 疾病死亡率明显降低 肿瘤死亡率降低甚少,Nature 2015年8月报道美国的不精准用药情况许多药物只对少数病人（蓝色）起作用但许多无效病人（红色）也同样服用。,临床用药失当依然严峻,中国每年，因药物毒副作用，250万人住院，20万人死亡,疗效好,疗效不好或无疗效,毒副反应,相同药物治疗的一组人群,药物反应个体差异无法用循证医学解释,疗效有差异,不考虑遗传差异，治疗差异无法解释,基因“内型”,基因组学,药物基因组学,分子病理学,病理基因诊断,个体化治疗,传统循证医学,按指南诊断,按指南治疗,精准诊断,精准治疗,精准医学,诊断,治疗,环境,大数据,+,+,+,+,精准医学是医学发展必然,远程和移动医疗,+,精准医学：一种新的、综合评估个体的基因、环境和生活方式差异后，所采取的疾病防治方法,追求精准:从概念到实践,启动精准医学计划背景,人类基因组计划已经完成 生物医学分析技术长足进步 大数据的各种工具不断涌现,适逢其时,精准医学与循证医学的比较,传统的循证医学治疗无法防范毒副作用产生,循证医学+基因信息明确：指征、禁忌、剂量,循证医学,精准医学,A,B,A: 6-巯嘌呤治疗白血病，按体表面积准确给药，并不能减少严重毒副作用B: 按体表面积+代谢酶基因突变信息给药，能有效避免严重毒副作用,精准医学的关键技术,一代测序技术 SNP分析技术 药物分析技术,一代测序技术 SNP分析技术 临床研究和实践,二代测序技术 大数据分析技术 SNP分析技术 临床研究和实践 大规模生物样本库 其他组学研究结合远程医疗结合移动医疗,精准确定治疗靶点和治疗效应,精准医学的目标,美卫生和公共服务部HHS和国立卫生研究院NIH,建立药物基因组学数据，致力于药物基因组学的临床应用 已经发布了66个一线治疗药物的个体化治疗指南,美国食品和药品监督管理局（FDA）,至2015年12月1日，各国基因相关药物达201个 美国172个，欧盟92个，日本29个，加拿大103个 非靶向药物175个，靶向药物26个,美国食品和药品监督管理局（FDA）,2006年，有69个基因相关药物，涉及24.3%患者 FDA报告：2006年全美国3600万份患者的用药记录，其中880万份 (24.3%) 患者使用了说明书中有人基因信息标注的药物。 Pharmacotherapy. 2008 Aug;28(8):992-8. 目前基因相关药物已达201个，会涉及更多患者,Prevalence of Use of Required or Recommended Pharmacogenomic Tests in Drug Labels (2006),须测基因后才能使用 建议测基因后再使用,对基因检测的要求,精准医学应用范例,氟尿嘧啶，须检测代谢酶DPD基因，若基因缺失，会致致死性毒副作用，禁用 卡马西平，要求华人用药前必须检测基因HLA-B 1502，否则可能出现致死性后果,使用前须测基因的药物,华法林，据患者基因型，调整剂量，更安全高效 倍他乐克，据患者基因型，调整剂量,建议测基因后再使用药物,精准医学应用范例华法林的精准用药,美国每年新增200万患者使用华法林使用基因指导用药，每年可在美国减少10万多起严重药物不良反应每年可为美国节约11亿3千万美元的医疗费用开支,根据基因型，直接计算华法林维持剂量,美国AEI-BROOKINGS法规研究联合中心,美国精准医学临床现况,医疗机构发展不均多数医生未被培训教学医院领先实施涉及风险绝对执行,肾内科的精准治疗,在高剂量糖皮质激素治疗，早期即会发生股骨头坏死，比例高达44%。,1、糖皮质激素,糖皮质激素致股骨头坏死风险预测进展,1、每日剂量与股骨头坏死的关系,2、激素暴露时间与股骨头坏死的关系,Glucocorticoid exposure was associated with osteonecrosis regardless of how recent the drug use was: Within 1 to 90 days, OR 5.8 (95% CI 1.6 to 21.2)Between 180 and 365 days earlier, OR 8.9 (95% CI 2.5 to 32.5)More than 730 days earlier, OR 4.3 (95% CI 2 to 9)When the researchers conducted a separate analysis limited to remote users patients whose exposure was more than a year before the index date they found persistent high risks: Between 30 and 90 days, OR 9.3 (95% CI 2.5 to 34.9)Between 90 and 180 days, OR 4.1 (95% CI 0.4 to 47.9)More than 365 days, OR 165.4 (95% CI 7 to 999.9)Primary source: American College of RheumatologyVlad S, et al Short periods of glucocorticoid use are associatd with a prolonged risk of osteonecrosis ACR 2011; Abstract 802.,1、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）： 4G4G allele carriers always have higher plasma PAI-1 activity than 4G5G and 5G5G carriers2、ABCB1 3435： p糖蛋白家族，药物转运蛋白，MDR1基因,SARS患者基因型与股骨头坏死发生,PAI-1与ABCB1 3435基因型组合在ON与NO-ON中的频率,基因型与股骨头坏死发生概率,基因型风险度与股骨头坏死发生概率,风险度风险较高： PAI-1及ABCB1均突变，即高风险。 需高度关注骨骼反应，同时配伍用预防性的药物：抗凝及抗凋亡。 降低激素剂量并换用其他药物。风险度中等：PAI-1及ABCB1中有一个突变，则风险度中等， 需要关注骨骼反应，针对性使用预防性药物。风险度低：PAI-1及ABCB1均未突变，则风险度低。 但仍需关注骨骼反应。,Robert S. Glucocorticoid-induced osteonecrosis. Endocrine 2011. DOI 10,1007/s 12020-011-9580-0,2、 DMARDs （1）硫唑嘌呤、6MP,Azathioprine, cyclosporine, minocycline and gold were considered but not included in these guidelines due to their infrequent use in RA and/ or lack of new data since 2012. 【2015 ACR guildline】,在我国，TPMT*3C是发生突变的主要类型，且都为杂合突变，因此可检测TPMT*3C基因型来预测发生骨髓抑制的风险与计量，用药之后血细胞计数结合高效液相色谱方法检测红细胞TMPT水平监测以防止发生骨髓抑制等毒副作用。但在临床实践中发现，仅测TPMT基因，无法解释很多TPMT基因未突变的患者，使用标准剂量的AZA或6-MP出现严重骨髓抑制的情况。近期研究显示，NUDT15基因（二磷酸何干链接单元X型基序）基因突变，与东亚人AZA所致骨髓抑制有关。同时，ITPA(94CA)基因（肌苷三磷酸酶）也相关，其AA基因型，也会出现骨髓抑制，还跟肝毒性有关。,3、 cyclophosphamiden 环磷酰胺,在高剂量CYC冲击治疗SLE时，谷胱甘肽S转移酶GSTP1 105 polymorphism (IleVal)与副作用有关。 GSTP1*-105I/V (heterozygote) and GSTP1*-105V/V (homozygote) 出现副作用的风险更高。,环磷酰胺治疗，口腔黏膜炎的发生及严重程度，与MTHFR 677基因型相关,环磷酰胺治疗，MTHFR的CT、TT基因型，发生副作用的风险，是CC型的7.1倍,4、别嘌呤醇,别嘌醇治疗中出现皮肤不良反应，甚至是严重皮肤药物不良反应（SCADRs），包括药物超敏反应综合征（HSS），Stevens-Johnson综合征（SJS）、毒性表皮坏死松懈症（TEN）；而且风险高，一旦出现，死亡率高达26%。在欧洲，别嘌醇是导致SJS的主要原因。在亚洲，别嘌醇是卡马西平之后，第二位导致SJS的原因。 汉族所有别嘌醇诱导的SJS患者，95-100%都是HLA-B *5801等位基因携带者。中国人群中，其频率为8.8-10.9%。在中国人群中，其风险比非常高(OR：57-1243) 。检测： HLA-B *5801 rs9263726 G A，可预测95%-100%的别嘌醇所致中国人SJS风险，禁用。,由于基因组上snp数量巨大，在做基因扫描确定与疾病关系研究时成本巨大，但遗传时距离近的基因往往形成连锁，snp也成片的传递，既距离越近的snp一起传递给下一代的机率越高而形成连锁，一段片段内一个snp往往可以代表区域内所有snp的类型，那这个snp就称tag-snp，既标签snp，运用标签snp可大幅减少研究时所要检测的snp数量，降低研究成本。,Within populations, tag SNPs or haplotypes for the HLA-B*5801 allele have been reported as follows PMID 16998491OA-icon.png; note that allele orientation should be as set here in SNPedia:Japanese: rs3095318(T)Chinese: rs3134792(C) + rs4713518(A)Caucasian: rs3130660(A) + rs1063635(A)Yoruban: rs1058026(T) + rs2523608(A) + rs2596439(T),因此我们增测 51HLA-B*5801(2597644 TG)，白细胞分化抗原B *5801标签位点，毒副作用相关分子，以避免漏测。,敬祈指正,