药剂学专题讲座(微乳液作为药物载体的研究进展及应课件.ppt

报告人：王慧云,研究方向：胶体界面化学,微乳液作为药物载体的研究进展及应用,微乳液（Microemulsion）,1943年 Hoar & Schulman 发现透明液-液分散体系， O / W 型 W / O 型微乳液是各向同性，清澈透明，热力学稳定的，油-水-乳化剂的分散体系。微乳液是扩张胶束（Swelling Micelle）溶液,macroemulsion,microemulsion,扩张胶束（ Swelling Micelle）示意图,reverse micelle,micelle,Swelling micelle,扩张胶束大小、形状,1000 nm macroemulsion 乳浊液,微乳液特点,微乳液组成,油 水 表面活性剂 助活性剂（短链脂肪醇，脂肪酸 脂肪胺等） 电解质C2 C5 醇形成 O / W 型微乳液C6 以上的醇形成 W / O 型微乳液,类型 W / O 型 O / W 型油（分子比） 3580 250水（分子比） 1055 4095表面活性剂（ % w ） 5 4助活性剂（ % w） 4 0.0120无机盐（% w) 0.0015 0.0014,两类微乳液的代表组成,微乳液结构的测定,光散射、双折射、电导法、沉降法、离心沉降和粘度测量法等；小角中子散射、X射线散射、电子显微镜法。,正电子湮灭、静态和动态荧光探针法、NMR、ESR（电子自旅共振）、超声吸附和电子双折射等,光学性质： 透明 半透明 散射乳光 电镜胶束堆积状态： 扩张胶束是紧密堆积的。相邻胶束的间隙小于胶束的大小。其粘度较乳状液小得多。 双连续相的微乳液，其油、水两相均为直径在高分散范围内的长条状，两相紧密交错在一起构成微乳液。稳定状况 热力学稳定体系,微乳体系性质,微乳液的相态,微乳液相态变化趋势,非离子型 石油磺酸盐 合成磺酸盐温度增加 下 中 上 上 中 下 上 中 下盐浓度增加 下 中 上 下 中 上 下 中 上烷基摩尔 影响不大 下 中 上 上 中 下 质量增加,微乳液体系的似三元相图,Winsor type : ,Salinity,微乳液的界面性质,增溶量 W / O O / W （ W / S 分子比） （O / S 分子比） 胶束 01 0（ 最多 30 ) 2扩张胶束 75160 1025,界面张力和增溶量与盐浓度,扩张胶束的界面张力和增溶量与盐浓度关系,微乳液的应用,增溶作用 洗涤剂、干洗剂、 皮革上光剂、板蜡乳液、 药物载体、光度分析法中增敏剂超低界面张力 驱油剂单分散性 微乳聚合、微胶囊、 微乳反应器、单分散颗粒,为提高药物疗效、降低药物毒副作用：开发新药；转换药物剂型。开发新药耗资巨大，历时长，筛选化合物命中率低。20 世纪90 年代初，命中率为1/10000，2000 年降为1/100000。转换或开发新药物剂型成为研究热点。药物载体是人们转换药物剂型的一种有效方式。 药物载体是指能改变药物进入体内的方式和在体内的分布，控制药物的释放速率，并将药物输送到靶向器官的物质。,微乳液作为药物载体的应用,微乳液作为药物载体的应用,载体可防止药物在体内的局部浓度过高，刺激或损伤某些器官，过早降解、失活、排泄以及发生人体免疫反应，从而达到缓释、控释、靶向的目的。为了寻找合适的药物载体，人们已经对各种体系进行了较为详尽的研究。载体种类繁多，主要有：白蛋白、红细胞、某些酶蛋白、脂质体以及表面活性剂缔合体系等,微乳液作为药物载体的应用,20世纪70年代，由于脂质体、无毒、无副作用及无免疫性，脂质体开始用作药物载体。被誉为“生物导弹”的脂质体作为药物载体也具有一定的局限性。热力学不稳定，粒子分散度大，与许多生物活性的药物结合率不高，以及在液态下易氧化和水解等。,1974 年，Attwood 等首次报道了有关微乳液作为药物载体的研究。然而，微乳液作为药物载体，真正引起人们的注意却是在1987 年Bhargava 发表了一篇有关这个课题的综述之后，从此，基于微乳液的药物载体的研究如雨后春笋般蓬勃兴起。,20世纪90年代立方液晶作为药物载体，引起了人们的极大关注。立方液晶具有很多药物载体所应有的特性：如热力学稳定、生物可降解等。但是，立方液晶体系非常粘稠，需要较长的平衡时间，这给制备、科研和实际应用造成了一定的困难,微乳液作为药物载体的优点：热力学稳定性，光学透明性以及制备容易。溶液中存在各种极性不同的微环境，使得各种极性的药物均能在其中溶解。此外微乳液对生物膜有良好的渗透性，与细胞膜具有很好的相容性。,微乳液作为药物载体的应用,其次在生理学上,微乳可以提高药物的溶解度,减少药物在体内的酶解,促进药物的胃肠道吸收,因此微乳可以提高药物的生物利用度,并可达到缓释和靶向释药的目的。药物增容在微乳液中，可以达到减少用药次数，缓慢释放药物的目的。因此微乳液在药物载体的研究中潜力巨大,微乳液作为药物载体的应用,微乳液作为药物载体可以提供不同的给药方式,有助于药物剂型转变。近年来,微乳液作为药物载体已用在注射、口服以及外部给药上,对同一种药也可采用不同的给药方式,使药物剂型得到转换。,微乳液作为药物载体的应用,微乳液药物载体的组分选择,作为药物载体的微乳液，组分选择更为苛刻：无毒、无刺激性；生物利用率高，形成的微乳液区域大，对药物增溶能力好；具有较好贮存稳定性能够控制药物 释放速度，具有缓释及靶向性等。 药物载体自身通常要求无毒无刺激性,对药物有较大包载能力。目前用于形成微乳液常用的表面活性剂包括天然卵磷脂和甘油酯, 天然表面活性两亲嵌段共聚物允许人们在结构上对其物化性质进行优化，而且易于生物降解，因此在药物载体的研究中引起了人们的日益重视。但是嵌段共聚物的合成条件苛刻，工艺复杂。其应用受到一定限制。,非离子型表面活性剂聚氧乙烯、山梨醇脂型（tween类）表面活性剂已经证明其毒性较小。 HLB 值较高，亲水性很强。对被乳化药物，要求表面活性剂的HLB 值尽可能与药物的HLB 值接近，这样才易于形成微乳液。而Span 和Tween 这两种HLB 值相差较大的表面活性剂复配使用，不同比例下可以达到不同的HLB 值，对于不同HLB值的药物，均可以达到较好的乳化效果。其次，这两种表面活性剂原料来源于天然的绿色产品，对人体刺激性小，适于医药学研究。再加上Span、Tween 属于非离子表面活性剂，对电解质、聚合物、pH 等的影响不敏感，便于应用。,微乳液药物载体的组分选择,此外聚氧乙烯、Tween类的表面活性剂可以在不加助表面活性剂的条件下形成微乳液，使其相行为变得简单。从而减少了中等碳链长度的醇的使用，因为这些醇往往具有一定毒性。因此该类表面活性剂得到较为广泛的应用。目前Tween80 tween20已应用于口服药物和非肠道吸收药物。然而非离子表面活性剂的生物降解能力较差，长期使用后会带来一定毒性，带来一系列问题，使其应用仍然受到限制。,微乳液药物载体的组分选择,对无毒性的烷基胺或N-氧化烷基胺与卵磷脂的复配体系进行了大量研究 。这些表面活性剂比聚氧乙烯及tween类表面活性剂易于降解生物降解。此外烷基糖苷类表面活性物质也越来越受到关注。虽然糖苷类有较好的生物降解性，但该类物质却具有一定的溶血作用。因此对以该类物质稳定的微乳体系作为药物载体的研究仍然没有得到广泛应用,微乳液药物载体的组分选择,对于离子型表面活性剂在药物制剂中应用较少，但仍然有大量报道以双-2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠（AOT）为表面活性剂形成的微乳液作为几种药物载体的研究已经有所报道。（如维生素K,氢化可的松，b-美舍咪唑等，并且已应用于活体研究）。研究证明象AOT这样的双子表面活性剂与非表面活性剂混合使用时，能大大增加微乳液区域，增加微乳液的稳定性。并且使其稳定的温度范围也大大增加,微乳液药物载体的组分选择,含氟表面活性剂：是近年来迅速发展的一类表面活性剂品种，由于所具有的“三高二憎”特性高表面活性（CMC值比其它表面活性剂低两个数量级）、高耐热稳定性、高化学惰性、憎水性和憎油性，使其具有广泛的用途。此外氟表面活性剂溶血作用小。目前用于药物载体微乳液的研究的表面活性剂的选择。人们倾向于使用氟表面活性剂。（为微乳液作为药物载体的研究开辟了更为广阔的新的领域）。,微乳液药物载体的组分选择,助活剂的选择,许多微乳体系需要中等碳链长度的醇作为助表面活性剂，然而这些助活剂具有毒性和刺激性，因此在药物制剂中很少使用该类物质。人们尝试用中等碳链长度的胺代替醇，或使用羟基酸代替中等碳链醇。以及使用一些小分子的极性物质常作为助活剂。一些多羟基化合物如蔗糖、山梨醇等可作为微乳液的形成的助活剂，但当这类物质含量较高时将使微乳体系具有稀释不稳定性。一个最近的研究方向是启用无毒、水溶性适中的脂肪酸或脂肪二醇! 甲基酯或乙基酯等,油相的选择,油相一般选择中等极性、体积较大的有机分子! 这类分子既能保证与脂溶性药物的相溶又能够渗透表面活性剂界面膜! 使用最广泛的是异丙基十四酸酯和中等链长的三酸甘油酯、异丙基棕榈酸酯及十二酸、十四酸、油酸的酯类化合物,微乳液作为药物载体的研究现状,用于静脉注射 普通药物载体一般没有好的缓释效果,同时对一些疏水性药物,受到自身溶解度和注射体积的限制,在体内达不到有效治疗浓度。而微乳液作为药物载体较好地解决了这些问题。没有因相转变而失去缓释作用。另外,微乳液作为药物载体解决了疏水性药物的增溶问题,对注射体积起到很好的控制作用,典型例子是治疗类风湿关节炎的止痛消炎药,氟洛比芬用于静脉注射。该药在油酸乙酯和吐温20形成的微乳液体系中增溶量10/,是其在水中溶解度的800倍,微乳液作为口服药物载体,不仅提高药物增溶而且因液滴具有大的比表面及表面活性剂分子容胃肠道壁上吸附,使药物易被吸收,提高其生物利用度。/型微乳液药物载体体系中,药物生物利用度与液滴粒径、界面膜渗透性及药物本身都有一定的关系,而在/型微乳液药物载体体系中,药物生物利用度与液滴尺寸间无明显联系。,用于口服给药,如外科移植手术中的免疫剂CSA,的口服形式最早是以橄榄油为油相的液体制剂和以玉米油为油相的改良软胶囊由于它的低水溶性,吸收比较差,其口服生物利用度大约只有30%,并有明显的个体差异(生物利用度为5%90%)。导致对更有效制剂的迫切寻求,从而产生了的微乳路进入体循环。微乳比软胶囊有更连续和更可靠的吸收,以致减少服用剂量也能达到治疗效果,因此降低了所引起的毒性,也解决了用药的个体差异问题。,用于口服给药,用于局部给药,口腔、牙科、眼睛以及皮肤等部位发生病变时,局部给药无疑是最理想的给药方式。但如果药物黏度小,易流动,就不容易固定在部位。微乳液作为药物载体,其黏度是可调控在一定程度上解决了药物流动性问题。,乳液型药物载体的研究方法,微乳液中药物的释放研究主要分为体外和体内两种。体外试验主要使用一种经典的FRANZ 型扩散池，这种扩散池与不同的渗透膜结合使用，就能够模拟人体环境，从而可以反映出药物在体内的释放过程。目前，基于微乳液的药物载体的体内、体外研究都很活跃。相图法：相图有二元相图、三元相图、拟三元相图以及四元相图等,微乳液型药物载体中的药物释放,药物都有一个最佳疗效浓度范围。超过这个浓度，药物可能就对人体产生毒副作用；而低于该浓度范围，药物又没有疗效。在微乳液型药物载体中，药物在微乳液的小液滴内的增溶，对于药物的缓释和控释具有十分重要的意义。,综上所述，由于其特殊的结构，微乳液在药物载体的研究中引起了人们越来越多的关注。现在人们正致力于研究具有零级反应的微乳液型药物载体以及探索合适的体外研究模型。如果药物在微乳液型药物载体中的释放符合零级反应速率，那么药物释放时就不会出现血药浓度。 随着人们对药物利用率要求的提高和对药物缓释、控释的日益重视，相信在不久的将来，微乳液型药物载体会有更广阔的应用前景。,前 景,下一步工作计划,将难溶于水的抗高血压新药奥美沙坦增溶在合适的微乳液体系中，通过改变微乳液的组成(改变微乳液的界面膜结构)，研究微乳液对奥美沙坦的缓释、控释作用，考察影响缓释控释作用的因素。通过正交试验筛选出一些低毒高效的表面剂微乳体系，并改变其组分含量，测定各体系界面性质，优选出表面活性剂用量较少的微乳体系作为药物载体，作出体系的拟三元相图，找出其微乳液区域。,将合成的奥美沙坦增溶至所选择的微乳体系中，考察奥美沙坦对微乳体系结构的影响，通过改变添加剂(包括加入的助剂,高分子化合物等)即改变微乳液的液膜结构，分别考察各添加剂对药物缓释作用的影响再次通过正交实验设计筛选出缓释效果最佳的体系。利用FRANZ扩散池与不同的渗透膜结合，模拟人体环境。将透过渗透膜的样品注入高效液相测定样品含量, 从而对药物释放进行研究，并进一步研究药物释放动力学,为探索药物释放符合零级反应速率的微乳液型药物载体提供依据和指导。,欢迎提出宝贵意见,Thank you,