肿瘤免疫治疗的现状与展望课件.ppt
肿瘤靶向治疗及免疫治疗的现状,Cancer statistics, 2015.,传统疗法,传统疗法?临床治愈？姑息治疗？,手术治疗的局限性,切除率低无法切除手术野以外的病灶亚临床转移病灶转移、复发率高手术风险,放射治疗的局限性,有些肿瘤细胞对射线不敏感有些肿瘤部位不宜照射对机体的损害转移、复发率高,肿瘤化学治疗,上世纪40年代用氮芥治疗恶性淋巴瘤取得显著疗效，自此开始了肿瘤的化学治疗。50年代以环磷酰胺、氟尿嘧啶合成为标志是化疗的第二里程碑70年代顺铂及阿霉素进入临床并得以广泛应用是化疗的第三里程碑。90年代以后，抗肿瘤的新药不断推出，使化疗对恶性肿瘤的治疗效果有所提高，毒副作用有所下降。,化学治疗的局限性,有些肿瘤细胞对化疗药物不敏感严重的毒副作用（共有、特殊、后期）肿瘤的抗药性（MDRGP170、P53）,恶性肿瘤细胞增值图解,增值周期,DNA合成后期,DNA合成前期,G0,G1,G2,DNA合成期,S期,M期有丝分裂,细胞有丝分裂期，对化疗敏感（增值细胞）,不再进入细胞增值周期的细胞（非增值细胞），对抗癌药不敏感，不易被化疗药物杀灭。常为肿瘤复发根源。,微波、射频、聚焦超声、液氮 氩氦刀，,解决癌症三大难题：无限增值，转移，复发解决方法：阻断能量供应，改善微循环，减少肿瘤内部含氧状态，提高放疗疗效，修复肿瘤血管基底膜，降低血管通畅性，阻断肿瘤细胞转移。,传统疗法,传统疗法?临床治愈？姑息治疗？,CR：complete response； PR：partial response； SD：stable disease；PD：progressive disease；有效率RR（response rate）=CR+PR,肿瘤治疗发展历程,谈一谈靶向治疗,免疫治疗内容,免疫疗法,最新的肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。,2011年诺贝尔生理学或医学奖,布鲁斯博伊特勒,朱尔斯霍夫曼,拉尔夫.斯坦曼,2011年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，三位科学家因在免疫治疗获奖.,受体和先天性免疫激活方面的发展,发现树突状细胞及其在获得性免疫中的应用”,肿瘤免疫疗法作用机制,机制：肿瘤细胞产生特异性抗原树突细胞吞噬凋亡肿瘤，将肿瘤抗原呈递给T细胞未受抑制并且激活的T细胞通过肿瘤特异性抗原识别并杀死肿瘤。 其中免疫调节T细胞（Treg cell）通过抑制T细胞或解除抑制来调节T细胞活性，避免T细胞对体内正常细胞产生杀伤作用。,目录,肿瘤免疫治疗分类,免疫调节剂（非特异性）：应用免疫调节剂增强机体免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，治疗肿瘤。干扰素，白介素-2，胸腺肽，胸腺肽；香菇多糖，猪苓多糖，酵母多糖；肿瘤疫苗（主动免疫）：利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性免疫和体液免疫，增强机体抗肿瘤能力，预防术后扩散和复发，治疗肿瘤。肿瘤疫苗：多肽疫苗，核酸疫苗，重组病毒疫苗，细菌疫苗，DC疫苗等过继性免疫治疗（被动免疫）：是将活化的具有杀伤性的免疫细胞转输给肿瘤病人，提高机体的抗肿瘤能力，杀伤患者体内肿瘤细胞的一种疗法。目前可供转输的细胞有CIK 细胞，LAK细胞，CTL细胞，TIL细胞等。免疫结合点阻断治疗：针对T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的抗体（Ipilimumab）；另一针对CD8阳性T细胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗体,DC疫苗,Provenge的作用是通过抗原提呈细胞（APCs）负载前列腺癌酸性磷酸酶（PAP）抗原。继而激活肿瘤特异性的CD8+T细胞，诱导抗前列腺免疫应答。,DC疫苗,DC疫苗,Dr.Ralph Steinman:2011 Nobei Prize in Physiology or Medicine Median Survival: 6-10months Dr.Ralph Steinman: 5years,Is the Cure for Cancer inside You?(NYT)A Nobel Laureate with Metastatic Pancreatic Cancer,Dr.Ralph Steinman 用制备的DC疫苗给自己治疗大大延长了生存期,活性杀伤的免疫细胞-LAK,活性杀伤免疫细胞-TIL,活性杀伤免疫细胞-CTL,DC-CIK,CAR T细胞免疫治疗,在2011年，美国的研究团队从淋巴癌（lymphoma）病患体内分理出的T细胞，经体外培养，及首次使用了慢病毒载体基因转导技术，将能识别B细胞表面抗原CD19的CAR(chimeric antigen receptor,)转入T细胞，并大量扩增，再回输到病人体内，发现可以杀死所有表达CD18的肿瘤细胞，但也清除了所有的B细胞，并减轻病情这些研究显示，我们可以从不同的癌细胞上，找到最适合攻击的抗原，利用CAR基因修饰技术改造T细胞的表面受体，使其拥有专一性杀死癌细胞的能力，这是一种治疗癌症技术的重要突破。,免疫结合点阻断治疗ipilimumab,非小细胞肺癌免疫治疗策略示意图（BMS突破性药物PD1）,自然杂志发表评论文章,癌症免疫治疗的时代来临,科学转化医学杂志发表文章,细胞治疗-未来医学的“第三大支柱”,科学杂志发表2013年度十大科学突破,癌症免疫疗法为榜首,目录,肿瘤免疫治疗包括肿瘤疫苗、过继细胞免疫治疗、免疫检查点阻断等,美国Dendreon公司Sipuleucel-T(Provenge)的上市申请,成为第一支获批的DC疫苗,CAR-T的研究也在快速发展,Kite制药凭CAR-T实现1.28亿美元IPO,FDA宣布授予诺华用于白血病的CAR-T疗法CTL019突破性药物资格;已经上市的Ipilimumab和Opdivo分别为CTLA-4和PD-1阻断剂。这些免疫治疗药物在临床上的效果均令人惊喜。此外,基于各种细胞免疫治疗的研究也在不断进行。,上市药物,已上市药物临床效果令人惊喜,肿瘤免疫疗法在研及上市药物,肿瘤免疫疗法在研及上市药物,目前在研肿瘤免疫疗法药物集中于免疫检验点单抗、T细胞受体疗法和嵌合抗原受体修饰的T细胞疗法、单克隆T细胞受体疗法、CD47单抗等、肿瘤疫苗等。,肿瘤免疫疗法在研及上市药物,目录,行业现状,花旗银行预测,基于一系列乐观的假设(适应症扩大到主要癌症种类,联合治疗能支持高昂价格模式并扩展适应症,及延长治疗周期)的前提下,癌症免疫治疗药物在未来10年内有潜力成为一个350亿美元的市场。,国内企业涉及肿瘤免疫治疗概况：,行业现状,行业现状,应用传统肿瘤治疗技术的国内知名肿瘤医疗机构,应用传统肿瘤治疗技术的国内知名肿瘤医疗机构,应用传统肿瘤治疗技术的国内知名肿瘤医疗机构,根据卫生部新增的医疗项目，生物免疫治疗技术已纳入国家医保治疗项目范围。从网上资料不完全统计：目前山西、陕西、江苏、南京、湖北、贵州、吉林、长春、新疆建设兵团等省市的一些市县均能够享受“生物细胞免疫治疗癌症技术的医保报销”。,资金,机制,医保范围,目录,中国产业信息网发布的2013-2018年中国抗肿瘤用药物市场运行态势及投资策略研究预测报告指出：我国细胞免疫治疗目前还在以“第三类医疗技术”的名义进行，2014 年3 月18 日国家卫计委在启动重大新药创制科技重大专项2015 年度课题申报工作的通知中，明确将PD-1、PD-L1 和CTLA-4 列为肿瘤免疫重要新靶点。,发展方向,联合免疫疗法,随着临床研究人员积累的证据越来越多，作为科学杂志评出的2013年重要突破之一，癌症免疫疗法正在表现出对抗肿瘤的巨大潜力。目前的一个最大焦点便是将多种疗法混合搭配：例如，整合两种新的免疫疗法，或是将一种免疫疗法与一种靶向药物、放射疗法或化学疗法相结合。几十种临床试验正在进行当中从最近批准的免疫疗法药物依普利姆玛与另一种减缓血管生长的疗法相结合治疗黑色素瘤的一期研究，到测试依普利姆玛与化学疗法相结合是否优于单独依靠化学疗法治疗肺癌的三期临床试验。这些研究结果将使肿瘤学家更容易找到与癌症病人相匹配的治疗方法。但新疗法的潜在毒性依然是一个值得关注的问题。,Thanks !,
