甲状腺相关性眼病新进展最终课件.ppt

甲状腺相关性眼病新进展最终 PPT,内容提要,一种器官特异性自身免疫性疾病发病率较高，约占眼眶病的20近年来在我国有增高趋势,甲状腺相关性眼病(TAO),TAO病理改变,眼外肌,眶脂肪,单个核细胞、CDR-阳性淋巴细胞浸润,CD45RO阳性的T细胞和巨噬细胞在浸润,TAO眼眶组织免疫组化,TAO眼眶组织免疫组化,anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody,大家学习辛苦了，还是要坚持,继续保持安静,TAO发病机制,细胞免疫为主：TSHR、CD40等激活T淋巴细胞体液免疫参与：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黄素蛋白Fp等抗原刺激B细胞产生抗体；其他致病因子：如C/EBP及PPAR途径等，正向调控脂肪细胞分化增殖；危险因素：遗传因素、年龄、吸烟等，吸烟者TAO发病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，复视增加3.1倍，疗效显著降低,体液免疫途径,细胞免疫途径,Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464.,？,？,甲状腺相关性眼病眼眶成纤维细胞microRNA调控促甲状腺激素受体表达的机制研究,上海市科委基础重点项目 （08JC1407400）,TAO患者眼眶成纤维细胞TSHR表达升高,TSHR表达水平与CAS评分正相关,结果,qRT-PCR检测两组差异结果,miRNA芯片筛查,预测以TSHR为靶基因的miRNAs第42位,注：- 促进，-| 抑制。,生物信息学分析,国家自然基金面上项目（）miR-143靶向调控TSHR基因促进甲状腺相关性眼病发病的机制研究,内容提要,根据甲状腺功能临床分型功能正常型功能亢进型 95%功能低下型,TAO临床分型,广泛累及眼眶软组织（眼外肌、脂肪、泪腺）表现为突眼、眼睑退缩、球结膜水肿，眶周水肿和眼球运动障碍等严重时会导致暴露性角膜炎、复视、及视神经受压等居致盲性眼眶疾病之首,TAO临床表现,由于TAO严重程度不同，与其治疗密切相关，常用TAO的严重程度及活动度来评价病情：眼病分级标准，即NO SPECS标准眼部病变的临床活动性评分，即CAS评分复视的主观评分标准,TAO严重程度评分,临床活动性积分(Clinical activity score, CAS) ：1)眼球或球后疼痛或压迫感；2)眼球左右上下运动感疼痛；3)眼睑充血；4)眼结膜弥漫性充血；5)球结膜水肿；6)眼阜水肿；,TAO临床活动性评分,7)眼睑水肿；8)突眼度在13个月内增加2mm或以上；9)13个月内视敏度下降1行；10)13个月内眼球运动在任何方向下降5或以下。,以上每点为1分。02为无活动；36为轻度活动；710为活动。,复视的主观评分标准,内容提要,TAO辅助检查,实验室检查：甲状腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲状腺自身抗体：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗体（EMAb、G2SAb）TRH兴奋试验T3抑制试验,（二）影像学检查：眼科A超：精确地测量眼肌的厚度眼科B超：形象和准确地显示病变的位置、形态、边界等，较准确地判断病变的组织结构眼眶CT：显示眶内软组织和眼眶骨性结构眼眶MRI：观察眼眶结构形态学改变，评判眼病活动度核素扫描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶断层显像，可以评判眼病活动度,TAO辅助检查,影像学检查,影像学检查,TAO诊断,90%以上TAO患者伴有GD，根据甲状腺功能亢进病史及眼部的临床表现，一般较易诊断。甲亢的典型症状有怕热、心悸、手颤、情绪激动、体重下降、胫前水肿等。眼部典型特征有上睑退缩、下落迟缓、眼睑肿胀、疼痛、单眼或双眼突出、眼球活动受限及复视等。不典型的病例需通过相应的实验室检查、影像学检查及其他检查，可进行判断。,TAO诊断,参照Bartley的TAO诊断标准若患者出现眼睑退缩，只要合并以下体征或检查证据之一，即可做出TAO诊断。甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20mm，双眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌增大；视神经功能障碍，包括视力下降，瞳孔反射、色觉、视野异常，无法用其他病变解释。,TAO诊断,参照Bartley的TAO诊断标准若缺乏眼睑退缩，要诊断TAO，患者除需具备甲状腺功能异常外，还应有以下体征之一，眼球突出、眼外肌受累或视神经功能障碍，并排除其他眼病引起的类似体征。,内容提要,TAO治疗方法,药物治疗免疫抑制剂：糖皮质激素、环保霉素A等生长抑素各种中药 各种新药：99mTc亚甲基二膦酸盐、美罗华 联合治疗 球后照射眼部局部注射眶部减压手术血浆置换,糖皮质激素治疗,糖皮质激素疗效快、确切，具有抗炎和免疫调节作用，是目前中重度活动期TAO的首选治疗方法治疗方案口服用药：强的松60-100 mgd，3-6个月；静脉注射：乙酸甲基强的松龙05-10gd，每周3d，应用3周(尤对严重且TSHR滴度高者疗效更显著)；球后结膜下注射：局部球后注射曲安西龙20mg /周疗效为6377 ，疗程往往局限于36个月,推荐累积的激素用量不超过6 g。,免疫抑制治疗,高剂量糖皮质激素不能取得良好效果时，可以尝试环孢素A 与糖皮质激素的联合治疗可改善眼部不适及充血症状 可减少激素用量, 使患者容易接受对眼外肌功能恢复、突眼效果不著,生长抑素治疗,生长抑素可以阻断IGF-1 与其受体的结合并减少血浆中的生长激素从而抑制IGF-1 的作用。奥曲肽( octreotide) 和兰瑞泰( lanreotide) ，作用于SSTR2 和SSTR5SOM230 可与除SSTR4 以外的各亚型SSTR 作用奥曲肽和兰瑞泰治疗效果有限，费用高，临床应用较少体外实验显示SOM230 比奥曲肽具有更强的对前脂肪细胞增殖及向脂肪细胞转化的抑制作用。,其他免疫抑制治疗,抗CD20 单克隆抗体立妥昔( Rituximab，RTX) ，通过与成熟B细胞表面表达的CD20的黏合从而阻断B细胞的活化与分化，但不影响干细胞分化为B 细胞及浆细胞产生免疫球蛋白。有研究秋水仙碱可以抑制白细胞的吞噬、黏附作用，抑制细胞因子的产生，抑制成纤维细胞和淋巴细胞的增殖及其功能疗效及安全性有待进一步的证实。,其他免疫抑制治疗,细胞因子调节剂：己酮可可碱( pentoxifylline，PTX) 可以抑制人类白细胞抗原( HLA) -DR 的表达和TNF-的转录，抑制成纤维细胞增生、前脂肪细胞分化为脂肪细胞以及GAG的分泌。TNF- 单克隆抗体英夫利昔单抗( Infliximab) 和可溶性TNF受体依那西普( Etanercept) 目前广泛用于多种自身免疫性疾病的治疗。,其他药物治疗方法,抗氧化剂：烟酰胺、别嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及过氧化物，从而抑制眼眶成纤维细胞增殖和GAG 产生。可明显改善眼部疼痛及复视，但突眼改善不佳。过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR-)拮抗剂：PPAR-是一类转录因子，参与脂肪形成， PPAR-激动剂匹格列酮可以刺激脂肪前体细胞向脂肪细胞的转化，PPAR- 拮抗剂可能成为今后治疗TAO 的新方法。,眼眶放射治疗,激素治疗无效，同时伴有进行性突眼、眼球运动障碍及早期视神经压迫征象者，则对放射治疗相对敏感。可以杀伤对放射线敏感的T细胞和成纤维细胞，对突眼或眼球活动受限以及复视效果较好。治疗方案 累积剂量20 Gy , 每周1 Gy, 共20周眼眶放射治疗与糖皮质激素有协同作用糖尿病视网膜病变和潜在病变者为绝对或者相对禁忌证,手术治疗,眼眶减压术的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜溃疡；肥大的眼外肌在眶尖处压迫视神经，引起视神经病变，视野缺损、视力下降；患者不能接受眼球前突所致的外观改变。主要手术方式提上睑肌后徙术、提上睑肌截除术、Muller肌后徙术软骨片或异体巩膜片移植眼睑缝合眶减压术可有效地改善复视、眼球突出、眼睑水肿及球后不适等，提高患者生活质量。,甲状腺相关性眼病严重程度、治疗疗效及安全性的影响因素分析,硕士研究生 ：梁翠指导老师：石勇铨,激素冲击治疗患者基本情况,不同年龄组患者男女比例、体重、CAS评分、NOSPEC评分分析,NOSPEC评分男性患者高于女性,注：*为P0.05,*为P0.01。,不同性别眼征改善情况,其它因素与眼征改善相关情况,眼征改善与各影响因素的Spearman相关,注：*为P0.05,*为P0.01。,眼征是否改善与各因素的卡方检验结果,结 论,患者TAO严重程度与年龄正相关，男性患者发病年龄较女性大NOSPEC评分男性高于女性，但CAS评分两者无统计学差异。大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺间歇性冲击治疗的疗效与与TAO病程呈正相关,展 望,我们已对TAO发病机制有了多方面认识，并且在传统的治疗方法上也有进一步的研究，但仍需大量的工作去进一步明确TAO疾病的危险因子、遗传因素具体的作用机制以及与临床之间的密切联系。,Thank You !,甲状腺相关眼病诊治,定义及命名,定义：指与自身免疫性甲状腺疾病密切相关的眼病总称命名：最常用为Graves眼病（GravesOphthalmopathy)甲状腺相关眼病（Thyroid-associated Ophthalmopathy,TAO),TAO发病率,发病率呈明显增加的趋势，约0.4%2%严重眼病约5%10%有明显眼病约30%50%影像检查有眼病约70%以上没有眼病者70%向上注视时眼压异常,TAO发病率-年龄与性别关系,Graves病女：男 2.57 : 1（常用4：1） 年龄 20岁40岁多见TAO女：男 1.82.5：1男性患者倾向年龄大和病情严重年龄：9岁80岁，4050多见,TAO发病率-在眼眶病中,最常见眼眶病，国外统计约占眼眶病43%眼球突出：双侧85%，单侧1528%国内：占眼眶病住院病人1820% 占眼眶病 门诊病人1/3以上,甲状腺功能状态,甲亢占约60%左右亚临床甲亢占20%30%甲低约占5%10%功能正常少数以后可出现甲状腺功能异常，约占5%10%,可出现在甲状腺功能异常之后（多在18月内，占多数），同时或之前（少数）多数甲亢患者有眼病（症状性20%50%,影像检查70%以上）与PTD和杵状指甲状腺外表现有密切关系有PTD者90%有甲亢、99%有TAO,发病机制,病因未明与免疫功能异常有关遗传因素诱发因素,TAO可能发病机制,TAO临床表现特征-六大表现,眼睑症肿胀、退缩(定义） 特征性 80%90%软组织炎症结膜泪阜充血水肿70%80%角膜暴露点状角膜炎较多，严重少见眼球突出（定义）40%70%，双眼80%眼外肌受累功能异常60%，检查异常近90%，多条直肌受累（顺序下、内、上、外），少数仅单条直肌受累视神经功能障碍10%，年龄大和男性多,眼睑征眼球突出眼球运动障碍，复视角膜病变视神经病变,角膜及视神经病变,角膜浸润、溃疡 视力下降、视神经萎缩,眼球突出眼球运动障碍、复视眼外肌肥大,TAO临床分类NOSPECS法,优点反映疾病侵犯的范围及程度缺点不能反映疾病的活动性程度对治疗效果无预测价值,表 1 TAO的NOSPECS临床分级标准,- 分级 眼部症状和体征- 0(N) 没有症状和体征1(O) 仅有体征无症状（限眼睑回缩、凝视和迟落） 2(S) 软组织受累的症状和体征 3(P) 眼球突出（超过正常上限3mm或以上）4(E) 眼外肌受累（常有复视或其它表现） 5(C) 角膜受累 6(S) 视力下降（视神经受累） -,表2 国际HOC建议TAO眼部检查项目,疾病范畴 评价客观标准A 眼睑 1. 睑裂的最大宽度 2. 上睑和下睑距角膜缘的距离 B 角膜 荧光素染色估计暴露性角膜炎C 眼外肌 1.中心30视野范围内的双眼单视 2. 使用下列1个或以上检查技术 Maddox 杆试验 交替遮盖试验 3.选择性检查：向下凝视的眼内压 超声、CT或MRI D 眼球突出 1.眼球突出计测量 2、CT或MRI E 视神经 1. 视力 2. 视野 3. 色觉 4. VEP,表2：,F 临床活动性分数评估 G 患者自我评估 下列满意度（使用极大的改善、改善、没有改变、加重、明显加重等分级来评估治疗的效果） 1.外观 2.视力 3.眼部不适 4.复视,辅助检查方法,甲状腺功能FT3、FT4和s-TSH其它TRAb、抗甲状腺抗体等影像学检查超声、CT（水平冠状）或MRI眼外肌肥大（肌腹梭形）眶膈前移，少数泪腺肿大眶尖拥挤，视神经增粗,B超表现,眶脂垫增厚 眼外肌肥厚 “T”形征,CT显示,眼球突出眶脂肪前突眼外肌肥大泪腺增大眶骨改变,MRI成像,病变形态同CT信号：T1WI低中信号 T2WI中高信号信号强度的不同预示病变的程度,辅助检查方法,视功能检查-视力、色觉、视野、VEP眼压测量眼肌检查-同视机、眼球运动、牵引试验等,TAO诊断标准,上睑退缩（原位注视上睑缘在角巩膜缘或上）下列任一项眼球突出（正常上限或两眼差2mm）甲状腺功能异常（T3或T4或TSH或TRAb等）眼外肌受累（临床或影像检查证实）视功能障碍（视力、色觉或视野，排除其它疾病）,TAO诊断标准,缺乏上睑退缩必须具备甲状腺功能异常合并有眼球突出、眼外肌受累或视功能障碍之一排除其它类似的眼病,TAO疾病活动性概念及意义,疾病严重程度疾病活动性疾病活动性变化曲线先于疾病程度变化疾病活动性加速疾病严重程度的发展疾病活动期曲线变化内免疫抑制剂有效在疾病活动性曲线外静止期，无论疾病程度如何，免疫抑制剂无效疾病活动性可作为预测免疫抑制治疗效果决定因素,甲状腺相关眼病治疗进展,TAO治疗存在的问题,尚无特效的治疗药物Graves病与眼病的治疗尚没有完全统一本病有自限和自愈趋势治疗目的：保护视功能，减轻痛苦和改善容貌,现代治疗方法综合治疗,甲状腺病治疗原则维持甲状腺功能状态的平衡临床甲亢药物、放射性碘、手术正确选用，严重眼病患者不主张放射性碘、手术。亚临床甲亢治疗与否存在争论甲减补充,眼病治疗,治疗前需作眼及全身检查，评价疾病活动性提倡在活动期早期治疗眼局部治疗全身药物抗炎和免疫调节治疗放射治疗手术治疗,眼病治疗眼局部治疗,局部入工泪液、眼膏戴护目镜或深色眼镜眶周组织水肿晚间抬高头眼睑退缩交感神经阻滞剂如胍已啶肉毒杆菌A注射复视轻度戴三棱镜；肉毒杆菌A直肌注射有争议,眼病治疗抗炎和免疫调节治疗,糖皮质激素治疗最常用免疫抑制剂治疗多联合用高剂量免疫球蛋白治疗未广泛用血浆置换治疗极少用Octerotide（生长抑素类似物）注射极少用,糖皮质激素治疗,最常用和有效的治疗可单独用，也可联合免疫抑制剂、放射和手术对眶软组织及视神经病变治疗最为有效和迅速早期治疗对眼外肌病变有效，晚期疗效差对眼球突出疗效不理想,糖皮质激素治疗,病例选择及治疗时机早期及活动期患者视神经病变患者手术治疗前后患者使用前注意全身检查血压、体重、血糖、肝肾和电解质注意副作用防治（全身和局部）,糖皮质激素治疗方法,口服强的松传统的治疗有效率65%，多数仅有效，显效少，副作用大，疗程长，停药后复发率高大剂量甲基强的松龙冲击治疗现代治疗疗效80%，显效率高，对视神经病变特有效疗程短，副作用相对少眶周注射治疗多联合全身治疗，提高疗效减少全身用量注意并发症切忌注入眼内，注意眼压观察,免疫抑制剂的治疗,常用环胞霉素A单独使用有效率仅22%较少用多低剂量（5mg/kg/天）与糖皮质激素合用总有效率提高到80%95%单独使用无效患者合用有效率达59%可减少糖皮质激素副作用及停药复发,高剂量免疫球蛋白,治疗方法对眼球突出、视力、睑退缩、眼肌增粗均有效与糖皮质激素比，疗效近，副作用少，价格贵,其它,血浆置换价格贵，条件要求高单独用疗效不确定多与其它免疫抑制剂联合Octerotide（长效的生长激素类似物）皮下注射Octerotide100ug tid 3个月疗效较好，副作用少，价格昂贵,眼眶放射治疗方法,常用的方法直线加速器或钴60照射总量2000 cGy，2 周内分10等分剂量照射适应症早期特别是活动期和进展期患者有效不能耐受糖皮质激素治疗或治疗后复发者,眼眶放射治疗疗效,单独使用有效率63%越严重眼改善越明显对软组织炎症效果好（75%85%）视神经病变也有效（65%85%）对眼球突出和严重眼外肌病变效果差有效多在治疗后18周,36月达最大效应,眼眶放射治疗并发症,低剂量并采用眶前段保护措施并发症少一般不重复治疗眶周和球结膜水肿加重（1周内发生）角结膜干燥和白内障较少视网膜病变最严重但较少，糖尿病患者严重治疗后平均3年发生（3周7年）,眼眶放射治疗与糖皮质激素比较优缺点,优点并发症少，无明显禁忌症（严重糖尿病除外）无全身免疫抑制作用治疗时间短特别适合于糖皮质激素不能耐受者缺点治疗1周内可致眶炎症加重，患者不适效应缓慢，对严重视神经病变不理想需要放射专科完成,眼眶放射治疗联合应用,联合糖皮质激素全身或局部注射治疗优点可作为治疗TAO首选方案之一具有协同效应，提高有效率（70%以上）减轻放射治疗所引起眼眶和结膜水肿缩短发挥效应时间减少糖皮质激素治疗时间及停药后复发,手术治疗原则,考虑临床重要性手术先解决视神经病变，次之角膜暴露、复视和美容考虑手术后并发症手术顺序如下眼眶减压术（10%患者）眼肌手术矫正斜视（至少10%以上）眼睑手术（30%左右患者）,手术治疗时机,多主张在眼眶疾病稳定6个月以上且甲功正常特殊情况下可不受限制严重视神经病变和暴露性角膜炎对视力威胁，其他治疗方法不明显少数严重斜视（如上斜）造成患者痛苦，病情稳定12个月即可考虑手术治疗前后常规用糖皮质激素或放射治疗,手术治疗眼眶减压术,适应症较严重视神经病变，经其它治疗无效或治疗后好转防止复发者严重的暴露性角膜病变严重的眼球突出（多在24mm以上）眼球突出在23mm以下要求美容方法：多2壁和3 壁，严重4 壁减压,手术治疗斜视的眼肌手术,原则使患者在眼原位和向下注视获双眼单视下斜和外斜应轻矫正不足上斜和内斜最好轻度过矫眼肌后退最常用，肌边缘切开作补充垂直和水平直肌可同时，1 眼不超2条第二次手术斜视读数应超过8 10 ，在6个月后进行一般不行缩短术,手术治疗斜视的眼肌手术,手术量判断手术前三棱镜读数，手术中牵引试验肌肉后退1mm约在2.5 4 ,平均3手术技术后退最大量不太靠近赤道部下直肌和内直肌67mm ，上直肌和外直肌可更多防止上或下直肌后退后至上或下睑退缩加重,手术治疗眼睑手术,手术方式外眦睑裂缝合术轻度患者muller肌切除术或后退术轻度提上睑肌腱膜切断或后退术常用提上睑肌延长或合并腱膜边缘切开术常用下睑提升术眶脂肪取出的眼睑成形术眼眶脂肪取出联合提上睑肌-muller肌延长和外眦成形术,总结：TAO综合治疗措施 按NOSPECS分级,0级：观察不处理1级：对症局部处理浸润性25级眼病 常规药物或放射治疗首选糖皮质激素全身联眶注射治疗次之眼眶放射或联合糖皮质激素治疗有条件大剂量免疫球蛋白V注射治疗少数环胞霉素联合糖皮质激素治疗,总结：TAO综合治疗措施 按NOSPECS分级,浸润性25级眼病常规局部对症治疗对严重眼球突出引起暴露性角膜炎，急性期行临时睑缘缝合，药物治疗无效眼眶减压术对于眼睑退缩、斜视、眼球突出或轻度暴露角膜炎者，需药物治疗无效或病情稳定6 个月以上，按手术顺序选择一种或分次手术,总结：TAO综合治疗措施 按NOSPECS分级,6 级视神经病变治疗糖皮质激素(大量甲基强的松龙）冲击眼眶放疗特别适合于不能耐受糖皮质激素或治疗后复发而无其它眼眶减压术适应症者眼眶减压术有效而持久方法，适于放疗有禁忌症伴有明显眼球突出、暴露性角膜炎急剧视力下降，药物有疗效也手术糖皮质激素或放疗无效者常也有效,未来TAO治疗研究方向,细胞因子拮抗或抑制性细胞因子抑制或拮抗免疫调控蛋白表达细胞因子拮抗或抑制剂或抑制性细胞因子新免疫抑制剂抗免疫调控蛋白抗体寻找被淋巴细胞所识别的甲状腺-眼眶共享的特异性抗原最根本治疗途径,结论,糖皮质激素是治疗TAO急性期的较好方法非稳定期上睑回缩可用肉毒杆菌素A稳定期上睑回缩2mm可行上睑提肌延长术眼球突出度相差4mm或有视神经病变者可行眶壁减压术,谢谢,Bye Bye,