呼吸曲霉课件.ppt
侵袭性曲霉菌病的诊治进展,汕头大学医学院第一附属医院呼吸内科吴洁文,内 容,曲霉感染流行病学及危险因素,1.,曲霉感染的诊断,2.,卡泊芬净在治疗曲霉病中的临床进展,3.,Menzin J, Am J Health-Syst Pharm 2009; 66:1711-1717,全美1000多家医疗机构11,881例IFI患者统计数据,不同j基础疾病的比例%,美国2004 Healthcare Cost and Utilization ProjectNationwide Inpatient Sample数据库的统计。最易发生IFI的患者群体前三位是患有COPD、糖尿病、恶性血液病的患者。,ICU曲霉感染流行病学,ICU患者侵袭性真菌病的发病率近年不断增加，以念珠菌为主 的酵母样真菌是主要病原菌,以曲霉为主的丝状真菌占少数。,中华医学会 重症医学分会. 中华内科杂志. 2007,ICU曲霉感染流行病学,有研究示ICU患者侵袭性曲霉病（IA）的发病率不断增加，但众多研究中IA发病率不一致，且在侵袭性真菌病中所占比例不大。,Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007,曲霉感染流行病学,IA在ICU中的分布比例仅次于血液病房。由下图可看出，IA在特定 人群中发病率高，分布规律与其危险因素相关。患者粗死亡率高。,Cornet. Journal of Hospital Infection. 2002,祁卉卉等，中国呼吸与危重监护杂志，2009年3月第8卷第2期：112-116,上海地区呼吸科COPD患者感染类型分析,%,数据显示COPD伴发持续喘息患者的呼吸道感染中大部分仍然是念珠菌，细菌排第二位，曲霉排第三位；非喘息组的患者没有曲霉感染，只是念珠菌和细菌感染。,COPD患者发生侵袭性肺曲霉病的危险因素,a In the 3 months prior to admission.b From admission to the first clinical isolation of Aspergillus from LRT samples.,Guinea J. Clin Microbiol Infect. 2009 Nov 10. Epub ahead of print,IPFI常见病原菌,19881997年美国确诊的肺部真菌感染,19861998年中国肺部真菌感染,20022006年中国确诊的肺部真菌感染分布,施毅，重视侵袭性肺部真菌感染的诊治。医学研究生学报，2007，20（3）：225-229,在确诊的IPFI患者中，致病菌以曲霉和曲霉+念珠菌占第一位；而在拟诊和定植患者中以单纯念珠菌占首位,侵袭性肺真菌感染的流行病学我国报道19861998年127例肺真菌感染的病原学：念珠菌为79.5%，曲霉11.8%，毛霉3.9%，青霉3.9%和隐球菌0.78%美国报道1988 1997年确诊的140例肺真菌感染病原学：曲霉57%，隐球菌21%，念珠菌14%存在争议，主要因诊断标准不同，国外以组织病理学或组织培养为确诊依据，我国以痰或BALF培养为依据,侵袭性肺真菌感染的流行病学2005年南京军区总医院30例：曲霉31%，白念24%，光滑念17%，热带念13%，新生隐球菌、克柔念及近平滑念各3%20022006年北京协和医院152例肺真菌感染中确诊38例：曲霉39.5%，隐球菌34.2% 、毛霉10.5%，念珠菌仅5.3%总之，目前仍以念珠菌感染为主，但发病呈下降趋势，白念减少，克柔念和光滑念增多；曲霉比例逐年增高，可能成为主要病原菌,曲霉感染危险因素,Meersseman. Clinical Infectious Diseases. 2007,内 容,曲霉菌感染流行病学及危险因素,1.,曲霉菌感染的诊断,2.,卡泊芬净在治疗IA中的临床进展,3.,曲霉感染诊断方法,Zilberberg. Infectious Disease Clinics of North America. 2009,诊断 取样,共生菌群,无菌,感染,取样 “晕轮”征损伤,CT导引肺活检,PAS染色：菌丝和孢子,血液标本中真菌细胞壁成分曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM),GM检测可在临床症状和影像学尚未出现前数天表达阳性, 对高危患者连续动态监测具有早期诊断的价值 GM检测需连续2次阳性同样的试剂与方法测定曲霉抗原, 美国判定的阳性结果为I 0.5, 而欧洲判定的阳性结果为 I 1.5，判定的折点不统一认可将判定折点定为0.8 或2 次 0.5,肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志. 2007,30(11):821-834.,1, 3 - - D葡聚糖抗原(G试验),1, 3 - - D葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等真菌细胞壁,能特异性激活鲎的凝血因子G因子G试验阳性提示可能为念珠菌或曲霉感染需连续2次G试验阳性才能作为诊断依据市场上有2种G试验试剂盒Fungitec G , 中华鲎, 判定折点： 20 pg/L阳性Fungitell, 美洲鲎, 判定折点： 80 pg/L 阳性,肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志. 2007,30(11):821-834.,血浆-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(1),吕沛华, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34,表1. 各组研究对象血浆1,3-D-葡聚糖浓度（pg/ml）,吕沛华, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34,表2. IPFI组不同真菌感染患者血浆-D-葡聚糖浓度,吕沛华, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34,血浆-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(2),吕沛华, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34,表3. 不同阈值时血浆-D-葡聚糖检测的敏感性、特异性、PPV和NPV,吕沛华, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34,注：PPV-阳性预测值；NPV-阴性预测值。,血浆-葡聚糖检测(G试验)诊断IPFI(3),注：PPV-阳性预测值；NPV-阴性预测值。,吕沛华, 等. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 31-34,曲霉感染诊断方法的评估,组织病理学检查仍是曲霉感染诊断的金标准，但时效性不佳。,CT的特征性改变对诊断十分重要：如早期胸膜下密度增高的结节实变影、光晕征、新月形空气征、实变区域内出现空腔等；但大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型影像学表现。,分子学水平的无创诊断逐渐发展：有报道GM试验可在临床症状出现数天前发现曲霉感染的存在，但实验对环境及试剂要求高，且在ICU经预防性抗真菌治疗的人群中表现不佳。,Zilberberg. Infectious Disease Clinics of North America. 2009,曲霉感染诊断难点,Meersseman. Intensive Care Med. 2007,内 容,曲霉菌感染流行病学及危险因素,1.,曲霉菌感染的诊断,2.,卡泊芬净治疗IA的临床进展,3.,2008 IDSA指南推荐IPA治疗,Thomas J. Walsh, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760,2008美国感染性疾病学会指南：经验治疗的建议,2007 专家共识推荐IPA的治疗,肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志. 2007,30(11):821-834,热病桑福德抗微生物治疗指南（39版）,卡泊芬净在治疗IA中的临床进展,1. 严格的EORTC/MSG新标准下的卡泊芬净一线治疗IA的研究2. 卡泊芬净治疗ICU侵袭性肺曲霉病的研究3. 卡泊芬净作为挽救性治疗IA的研究4. 卡泊芬净联合治疗实体器官转移术后IA患者研究,多中心，开放，II期研究：评估科赛斯一线治疗临床诊断和确诊的侵袭性曲霉菌病的疗效和安全性- 恶性血液病患者/ 自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)- 异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)这两组人群因为基础状况的不同，治疗成功率和存活率的差异大，故分开分析,队列 I: Published by Viscoli et al. JAC 2009队列 II: Presented by Herbrecht et al. ICAAC 2008,EORTC 卡泊芬净一线治疗IA,多中心, 开放, 第二阶段的研究,目的是评估卡泊芬净作为一线治疗恶性血液疾病 或自体造血干细胞移植患者可能或确诊的侵袭性曲霉菌病的有效性与安全性,Claudio Viscoli et al. on behalf of EORTC IDG, TIMM, Torino, 2007,EORTC 卡泊芬净一线治疗 IA,EORTC 卡泊芬净一线治疗 IA: 研究设计,指标,征状和或实验室放射学数据提供的临床诊断确诊/或疑诊的 IA,临床诊断确诊,疑诊,登记/开始研究治疗,是,继续研究治疗,研究治疗结束(最少14天 最多 84 天),成功,失败,否,在天内依据之前的或登记后48小时以内的检查结果，将患者升级为临床诊断/确诊,停止研究治疗 (评估安全性),EORTC 卡泊芬净一线治疗 IA: 终点,主要在卡泊芬净治疗结束后完全或部分对治疗有反应 (成功结局)的患者百分比次要在84天采用规范的反应评估标准的反应率在第 84天的生存率安全性,EORTC 卡泊芬净一线治疗 IA: 选入标准,严格按照EORTCMSG标准证实或可能的IA (pts. 不仅包括晕征)疑诊的IA患者必须是在天内依据之前的或登记后48小时以内的检查结果，升级为临床诊断/确诊IA患者而被选入的18 岁 20,EORTC卡泊芬净一线治疗 IA: HM 群体基线特征 (MITT),EORTC卡泊芬净一线治疗 IA: HM 群体基线特征 (MITT; cont.),EORTC卡泊芬净一线治疗 IA: HM 群体在治疗结束的反应结果类型(MITT = 61),2%,51%,31%,15%,33%,48%,治疗反应率 vs 基线特征,第84天的生存率,EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM群组Karnofsky评分结果,P=0.04,P=0.009,EORTC卡泊芬净一线治疗IA:HM患者中性粒细胞是否恢复与疗效的关系,P=0.08,P=0.03,P0.001,三个一线治疗 IA研究比较： 基线患者特征,EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植人群,ICAAC Washington 2008,EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT),* 计划研究37 人，检验效能95%; 入选研究24 人，检验效能85%,* NA 4 例,EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT),EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植接受群组基线特征(MITT),一线IA治疗的异基因骨髓移植患者,EORTC结论,EORTC卡泊芬净一线治疗IA是第一个采用严格的 MSG / EORTC 标准 (真菌文献要求)根据异基因移植群组的结果和考虑HM群组的患者状况较差,可以认为卡泊芬净对于侵袭性曲霉菌病是有效的，同时有很好的耐受性就目前的不对称方法研究结果来看，卡泊芬净、伏立康唑和二性霉素B无论在血液系统恶性肿瘤还是在异基因造血干细胞移植IA感染患者疗效均相当。 在将来的 IA临床研究中, 要根据患者基线数据的把患者分层，采用随机对照的方法进行研究.,卡泊芬净一线治疗IA的临床总结,N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1391-402.Eur J Haematol 2005; 75: 22733.J Heart Lung Transplant 2008; 27: 16. P-029. Las Vegas, Nevada: Focus on Fungal Infections 16th Annual Conference, Nevada, 2006.Blood 2006; 108: 5271.,卡泊芬净一线/挽救性治疗IA,Maertens J. BMC Infectious Diseases 2010, 10:182. Epub ahead of print,一项前瞻性研究：来自11个国家的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者粒缺患者57.3%，非粒缺患者42.7%84.5%的患者感染发生在肺部卡泊芬净单药治疗85例；联合治疗18例良好反应率：单药56.5%；联合治疗56.3%,a: Caspo combined with AmB or Azoles; Cancer. 2006 Dec 15;107(12):2888-97 b50 Suppl 1:24-37.,卡泊芬净挽救性治疗IA的临床总结,无论是挽救性治疗还是一线治疗， 卡泊芬净对于侵袭性曲霉病都是有效的,卡泊芬净一线治疗IA：ICU患者,卡泊芬净是治疗ICU侵袭性肺曲霉病的安全有效药物，其作为一线抗真菌药物对患者的预后及生存率似乎更有益。,卓超. 中国抗生素杂志. 2007,实验结果显示：10例侵袭性肺曲霉病患者中，5 例临床有效（50%）9 例卡泊芬净疗程大于10d 者中，7 例治疗有效2 例首选卡泊芬净患者治疗都有效14例将卡泊芬净作为挽救治疗者中，仅3 例临床有效，其中2 例为侵袭性肺曲霉病所有纳入安全性评价的12 例患者均未出现临床和实验室的不良反应。,卡泊芬净联合治疗IA：实体器官移植患者,卡泊芬净联合伏立康唑一线治疗实体器官转移术后入ICU患者，疗效优于单药脂质体两性霉素B对照组。,Singh. Transplantation. 2006,P=0.08,真菌感染治疗难点,Bhattacharya. Indian Journal of Medical Microbiology. 2010,1. 患者病情往往十分严峻，因此抢救时间有限，完整实施诊断、治疗及干预机会少；2. 单个或多脏器功能衰竭者药物渗透、代谢及排泄能力不佳；因此，患者对药物的反应差，易发生药物毒性；3. 抗生素长期高负荷令患者耐药性增加；药物成本增加；同时可能发生CDAD（艰难梭菌相关性腹泻）等长期用药反应；4. ICU病房隔离措施的不足使感染控制风险增大；往往ICU病房中单人隔离病房需要量较大，而实际单人病房少。,抗真菌药物临床安全性,Dodds-Ashley. Clinical Infectious Diseases.2006,卡泊芬净临床安全性,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)对卡泊芬净安全性的评价 卡泊芬净用于IFI的预防有效而安全，通常剂量为50mg/d； 卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Child-Push评分56)时不需减 量，中度肝功能障碍(Child-Push评分79)时需减量至 35mg/d；重度障碍时需进一步减量或停药。 卡泊芬净主要在肝脏代谢，无肾毒性，肾功能障碍患者无需 调整药量； 血液滤过与血液透析时亦无需调整卡泊芬净药量。,中华医学会 重症医学分会. 中华内科杂志. 2007,总结,1. ICU重症患者真菌感染念珠菌仍是主要病原菌，但侵袭性曲霉菌病的发病率也在不断增加，需要重视。2. 数据显示COPD持续喘息患者的呼吸道感染中主要仍然是念珠菌，细菌排第二位，曲霉排第三位；非喘息的患者没有曲霉感染，只是念珠菌和细菌感染。3. 目前抗真菌治疗现状，对于怀疑曲霉感染仍然提倡早期经验性治疗，必要时联合治疗的策略。4. 卡泊芬净在危重病人的治疗中，由于其独特的安全性，具有不可替代的作用。5. 不论是粒细胞减少的患者，还是免疫功能正常的患者，近年来很多新的临床研究显示，卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉病，疗效确切，安全性好；可以考虑推荐使用作为一线治疗曲霉菌的药物.,Thank You !,
