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    含氮类药物的分析讲解课件.ppt

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    含氮类药物的分析讲解课件.ppt

    1,第二章 含氮类药物的分析,包括:芳胺类 芳烃胺类 吡啶类 苯并二氮杂类 吩噻嗪类 沙坦类不包括:酰胺类磺酰胺类生物碱类,2,第一节 芳胺类药物的分析,一、结构与性质1. 基本结构与代表药物 对氨基苯甲酸酯的基本结构,3,4,2. 主要性质:,(1)芳伯氨基的特性重氮化-偶合反应与芳醛缩合为Schiff碱易氧化变色注: 盐酸丁卡因无此性质,5,(2)水解特性酯键容易水解,光、热或碱有促进作用,可利用水解产物进行鉴别(3)弱碱性(脂烃胺侧链)与生物碱沉淀试剂生成沉淀非水溶液滴定法测定含量(4)光谱特性,6,(5)有机碱的溶解特性游离碱油状液体或低熔点固体,难溶于水,易溶于有机溶剂其盐酸盐白色结晶性粉末,易溶于水和乙醇,难溶于有机溶剂,7,二、鉴别试验,1. 芳香第一胺反应 又称重氮化-偶合反应原理:,8,直接反应苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠酸水解后起反应贝诺酯盐酸丁卡因无芳伯氨基,在酸性下与亚硝酸钠不起重氮化反应,但反应生成N-亚硝基化合物,呈乳白色沉淀。,9,盐酸普鲁卡因 Ch.P.(2010)鉴别 (1)本品显芳香第一胺类的鉴别反应(附录) 取供试品约50mg,加稀盐酸1m1,必要时缓缓煮沸使溶解,放冷,加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴,滴加碱性-萘酚试液数滴,视供试品不同,生成由橙黄到猩红色沉淀。,10,亚硝基化反应:,11,2. 水解产物的反应,酯键水酸醇例子: (1)盐酸普鲁卡因 (2)苯佐卡因,12,例 盐酸普鲁卡因 Ch.P.(2010),【鉴别】(1)取本品约0.1g,加水2ml溶解后,加10氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉淀;加热,变为油状物;继续加热,产生的蒸气能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色;热至油状物消失后,放冷,加盐酸酸化,即析出白色沉淀。,13,盐酸普鲁卡因,14,(2)苯佐卡因(碘仿反应),黄色沉淀、臭气,15,例 苯佐卡因 Ch.P.(2010),【鉴别】(2)取本品约0.1g,加氢氧化钠试液5ml,煮沸,即有乙醇生成;加碘试液,加热,即生成黄色沉淀,并发生碘仿的臭气。,16,3. 制备衍生物测熔点,17,Ch.P(2010)盐酸丁卡因,【鉴别】(1)取本品约0.1g,加5%醋酸钠溶液10ml溶解后,加25%硫氰酸铵溶液1ml,即析出白色结晶;滤过,结晶用水洗涤,在80干燥,依法测定(附录C),熔点约为131。,18,4. 氯化物的反应5. UV苯环的紫外吸收特性,19,6. IR,盐酸普鲁卡因注射液的鉴别:取本品(约相当于盐酸普鲁卡因80mg ),水浴蒸干,残渣经减压干燥,依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集397图)一致。7. HPLC法利用含量测定项下的色谱图进行鉴别,规定保留时间应一致。,20,21,三、特殊杂质检查,1. 盐酸普鲁卡因及其制剂中对氨基苯甲酸的检查杂质来源: 制备或贮藏过程中水解,盐酸普鲁卡因,水解,对氨基苯甲酸,脱羧,苯胺,(有色、毒性增加),22,HPLC法离子对色谱法 离子对试剂?外标法,23,盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查:取本品,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液,作为供试品溶液;另取对氨基苯甲酸对照品,精密称定,加水溶解并定量制成每1ml中含1g的溶液,作为对照品溶液;取供试品溶液1ml与对照品溶液9ml混合均匀,作为系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以含0.1庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH 值至3.0)-甲醇(6832)为流动相;检测波长为279nm。取系统适用性试验溶液10l,注入液相色谱仪,理论板数按对氨基苯甲酸峰计算不低于2000,盐酸普鲁卡因峰和对氨基苯甲酸峰的分离度应大于2.0。取对照品溶液10l,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰高约为满量程的20%。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10l,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与对氨基苯甲酸峰保留时间一致的色谱峰,按外标法以峰面积计算,不得过0.5%。,24,2. 盐酸丁卡因及其制剂中有关物质的检查,以对丁氨基苯甲酸为对照品,TLC法检查,25,TLC法用于杂质的检查,1.杂质对照品法2.供试品溶液的自身稀释对照法3.杂质对照法与供试品自身稀释对照法并用(两法并用)4.母体药物对照法(对照药物法)当杂质斑点颜色与主斑点颜色有差异时应用,要求对照药物合格且稳定性好 P96,26,ArNH2 ArN N+Cl-,HCl,NaNO2,(1)原理,1. 亚硝酸钠滴定法,适用范围:具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物,四、含量测定,27,1)加入适量的溴化钾,溴化钾起催化剂的作用,(2) 测定条件,28,慢 快 快,29,第一步是控制步骤,Ar-NH2 浓度, NOCl , 反应加快,Ar-NH2+HCl Ar-NH2HCl 成盐反应慢,K1 K2 300倍,30,2)酸的种类及浓度,一般采用盐酸酸性,反应mol比1:2,但实际用过量为1:2.56,最常用,反应速度随酸种类的不同而不同: HBr HCl H2SO4 ,HNO3,价贵,31,盐酸为何要过量?,加快重氮化反应速度重氮盐在酸性溶液中稳定 防止生成偶氮氨基化合物,实际用量为1:2.56,32,酸度不宜过大,阻碍芳伯氨基的游离亚硝酸易分解,33,T , V T , 亚硝酸逸失,重氮盐分解,3)温度,在室温下(1030)进行滴定,34,4)滴定方式与速度控制,为了避免滴定过程中HNO2 的分解逸失,滴定速度先快后慢。,过快 : 指示剂变色,终点提前过慢 : HNO2 的分解逸失,35,滴定方式:滴定管尖端插入液面下23处,在搅拌下一次性放下大部分滴定液,近终点前才提出滴定管,冲洗管尖,再缓缓滴定至终点。,36,(3)指示终点的方法,永停滴定法(Ch.P.)外指示剂法(KI-淀粉)电位法内指示剂法(中性红),终点指示方法,37,1)永停滴定法(附录A),用作重氮化法的终点指示时,调节R1使加于电极上的电压约为50mV。取供试品适量,精密称定,置烧杯中,除另有规定外,可加水40ml与盐酸溶液(12)15ml,而后置电磁搅拌器上,搅拌使溶解,再加溴化钾2g,插入铂铂电极后,将滴定管的尖端插入液面下约2/3处,用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L或0.05mol/L)迅速滴定,随滴随搅拌,至近终点时,将滴定管的尖端提出液面,用少量水淋洗尖端,洗液并入溶液中,继续缓缓滴定,至电流计指针突然偏转,并不再回复,即为滴定终点。,38,盐酸普鲁卡因的含量测定: 取本品约0.6g,精密称定,照永停滴定法(附录A),在1525,用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于27.28mg的C13H20N2O2HCl,39,2)电位法 USP,3)外指示剂法 碘化钾-淀粉糊剂或试纸 2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O,4)内指示剂法 中性红 不可逆指示剂,40,2. 酸碱滴定法,盐酸丁卡因的水溶液显酸性,可用氢氧化钠溶液滴定盐酸丁卡因的水溶液显酸性,在反应体系中加入适量乙醇和盐酸,用氢氧化钠滴定液滴定,电位法指示滴定终点。,41,第一个等当点:,第二个等当点:,根据两个等当点间相应的氢氧化钠滴定液的体积,即可计算药物的盐酸盐的含量。,42,盐酸丁卡因的含量测定:取本品约0.25g,精密称定,加乙醇 50ml 振摇使溶解,加 0.01mol/L 盐酸溶液 5ml,摇匀,照电位滴定法,用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定,两个突跃点体积的差作为滴定体积。每 1ml 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于 30.08mg 的C15H24N2O2 HC1。,43,3. 非水碱量法,盐酸丁卡因结构中脂烃胺侧链有弱碱性,可用非水碱量法测定注意:溶剂、试剂、滴定剂、终点指示,44,JP盐酸丁卡因的含量测定:取预先干燥过的本品约0.2g,精密称定,加甲酸2ml与醋酐80ml溶解后,在30水浴中加热15min,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,电位法指示终点,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于30.08mg的C15H24N2O2HCl。,45,注射用盐酸丁卡因的测定对照品法定量5. HPLC法盐酸普鲁卡因注射液的测定分离模式:离子对色谱法定量方法:外标法,4. UV法,46,第二节 苯乙胺类药物的分析,47,48,49,2. 主要性质:,(1)弱碱性有烃胺基侧链,具有弱碱性(2)酚羟基特性:与三氯化铁呈色易被氧化呈色易被溴取代(溴量法),50,(3)旋光性:手性碳原子(4)芳伯氨基特性:(盐酸克仑特罗)(5)光谱特性(6)溶解性:游离碱溶于有机溶剂而其盐溶于水,51,二、鉴别试验,1. 与FeCl3反应 酚羟基 紫色或紫红色2. 氧化反应含酚羟基(特别邻二酚羟基),易被碘、过氧化氢和铁氰化钾等氧化呈色,52,亚硝基铁氰化钠 ,3. 与亚硝基铁氰化钠(Rimini)反应,脂肪伯氨基,无醛丙酮,NaHCO3,红紫色,此为脂肪族伯胺专属反应,如重酒石酸间羟胺,可与含脂肪仲氨基的肾上腺素区别。,53,重酒石酸间羟胺,盐酸多巴胺,盐酸甲氧明,重酒石酸去甲肾上腺素,硫酸苯丙胺,54,4. 双缩脲反应,芳环侧链具有氨基醇结构,55,5. UV与IR,6. TLC与HPLCTLC法规定主斑点的位置和颜色应一致。HPLC法规定保留时间应一致。,56,三、特殊杂质检查,1. 酮体的检查来源:原料剩余,即氢化不完全,57,氢化还原,酮体 药物,310nm有吸收,方法: 规定药物在310nm处的吸收度,310nm无吸收,原理:,比较法 P92,58,1 肾上腺素,2 - 酮体,59,杂质限量检查法,对照法灵敏度法比较法 P92,阿司匹林 Ch.P(2010)【检查】溶液的澄清度 取本品0.50g,加温热至约45的碳酸钠试液10ml溶解后,溶液应澄清。,60,例 中国药典(2010年版)规定肾上腺素中检查肾上腺素酮的方法为:取本品,加盐酸溶液(92000)制成每1ml中含2.0mg的溶液,于310nm波长处测定,吸收度不得超过0.05,已知肾上腺素酮在310nm波长处的百分吸收系数为453,肾上腺素在该波长处无吸收。请计算肾上腺素酮的限量。,61,62,2. 有关物质的检查,来源: 原料,中间体,副产物一般方法:TLC法的自身稀释对照法HPLC法的主成分自身对照法PC法用于极性较大的药物,63,检查方法: 纸色谱法(PC)分离后,甲醇萃取,照分光光度法于232nm波长处测定吸收度,控制吸收度以控制有关物质的量。,例:盐酸苯乙双胍中有关物质的检查,64,取本品1.0g,置10ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度,摇匀,照纸色谱法(附录 A)试验,精密吸取0.2ml,分别点于两张色谱滤纸条(7.5cm50cm)上,并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸条上,样点直径均为0.5 1cm;照下行法,将上述色谱滤纸条同置展开室内,以乙酸乙酯-乙醇-水(631)为展开剂,展开至前沿距下端约7cm处,取出,晾干,用显色剂(取10铁氰化钾溶液1ml,加10亚硝基铁氰化钠溶液与10氢氧化钠溶液各1ml,摇匀,放置15分钟,加水10ml与丙酮12ml,混匀)喷其中一张点样纸条(有关双胍显红色带,Rf值约为0.1),参照此色谱带,在另一张点样纸条及空白纸条上,剪取其相应部分并向外延伸1cm,并分剪成碎条,精密量取甲醇各20ml,分别进行萃取,照紫外-可见分光光度法(附录 A),在232nm的波长处测定吸光度,不得过0.48。,65,四、含量测定,1. 非水碱量法常用于有机碱性药物的含量测定(详将见第四章),66,2. 溴量法,原理:,盐酸去氧肾上腺素, 3Br2, 3HBr,67,Br2 + 2KI 2KBr + I2,I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6,去氧肾上腺素, Br2 ,Na2S2O3,1 3 6,反应摩尔比,T =,CM,n,= 3.395 mg/ml,0.05203.5,3,=,68,精密称取盐酸去氧肾上腺素0.1085g,置碘瓶中,加水20ml使溶解,精密加溴滴定液(0.05mol/L)50ml,再加盐酸5ml,立即密塞,放置15分钟并时时振摇,注意微开瓶 塞,加碘化钾试液10ml ,立即密塞,振摇后,用硫代硫酸钠滴定液(0.0982mol/L)滴定,至 近终点时,加淀粉指示液,继续滴定至蓝色消失,消耗滴定液14.35ml,并将滴定的结果用空白试验校正,消耗滴定液46.46ml。每 1ml溴滴定液(0.05mol/L)相当于3.395mg 的C9H13NO2.HCl。,69,70,3. UV-Vis法,酚羟基 呈色,Fe2+,71,取本品20粒,精密称定,切成小片,精密称取适量(约相当于盐酸克仑特罗0.36mg),置分液漏斗中,加温热的三氯甲烷20ml使溶解,用盐酸溶液(9100)振摇提取3次(20ml、15ml、10ml),分取酸提取液,置50ml量瓶中,用盐酸溶液(9100)稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液,作为供试品溶液;另取盐酸克仑特罗对照品适量,精密称定,加盐酸溶液(9100)溶解并定量稀释制成每1ml中含7.2g的溶液,作为对照品溶液。,72,精密量取对照品溶液与供试品溶液各15ml,分别置25ml量瓶中,各加盐酸溶液(9 100)5ml与0.1%亚硝酸钠溶液1ml,摇匀,放置3分钟,各加0.5%氨基磺酸铵溶液1ml,摇匀,时时振摇10分钟,再各加0.1%盐酸萘乙二胺溶液1ml,摇匀,放置10分钟,用盐酸溶液(9100)稀释至刻度,摇匀,照紫外-可见分光光光度法(附录IV A),在500nm的波长处分别测定吸光度,计算,即得,73,(1)偶合剂:,碱性下用-萘酚酸性下用N-(1-萘基)-乙二胺 (即:盐酸萘乙二胺),74,(2)氨基磺酸铵的作用:除去过量的亚硝酸,避免其与偶合试剂显色偶合剂N-(1-萘基)-乙二胺遇亚硝酸也能显色,干扰比色测定,所以在重氮化后,应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去,再加偶合试剂N-(1-萘基)-乙二胺。,75,4. HPLC法,一般方法:离子对色谱法 离子抑制色谱法例16盐酸异丙肾上腺素注射液:为离子对色谱法,调节溶液pH为3.0,加入离子对试剂庚烷磺酸钠 外标法定量,76,第三节 芳氧丙醇胺类药物的分析,一、结构与性质1. 基本结构与代表药物芳氧丙醇胺类药物结构中有芳环,并具有氨基丙醇侧链,基本结构为:,77,阿替洛尔,盐酸卡替洛尔,78,盐酸普萘洛尔,氧烯洛尔,79,酒石酸美托洛尔,富马酸比索洛尔,80,2. 主要理化性质,(1)弱碱性(2)旋光性(3)光谱特征(4)溶解性:游离碱难溶于水,盐可溶于水,81,二、鉴别试验,1. 沉淀反应,盐酸普萘洛尔注射液的鉴别:取本品适量,加硅钨酸试液数滴,即产生淡粉红色沉淀。,82,2. 与高锰酸钾反应,部分药物分子结构中有双键,具有还原性氧烯洛尔的鉴别:取本品0.1g,加乙醇2ml溶解后,滴加0.1mol/L高锰酸钾溶液1ml,高锰酸钾颜色消褪,并产生红棕色沉淀。3.UV4.IR 省略5.TLC,83,3. 紫外光谱,富马酸比索洛尔的鉴别:取本品,加水溶解并分别稀释制成每 1ml 中约含0.1mg 的溶液(1)和每 1ml 中约含0.01mg 的溶液(2),照紫外-可见分光光度法(附录IV A)测定,溶液(1)在 271nm 的波长处有最大吸收;溶液(2)在 223nm 的波长处有最大吸收。,84,4. 红外光谱,酒石酸美托洛尔的鉴别:取本品适量,加水溶解后,再加氨试液碱化,用二氯甲烷提取,静置,取适量二氯甲烷液,置水浴上蒸干,置五氧化二磷干燥器中放置过夜, 依法测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集685图)一致。,85,盐酸卡替洛尔滴眼液的鉴别:取本品,用水稀释制成每l ml 中约含盐酸卡替洛尔 5mg 的溶液,作为供试品溶液;另取盐酸卡替洛尔对照品适量,加水溶解并稀释制成每 lml 中约含 5mg 的溶液,作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录V B)试验,吸取上述两种溶液各 2l, 分别点于同一硅胶 GF254 薄层板上,以三氯甲烷-甲醇-浓氨溶液(50201)为展开剂,展开,晾干,置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液主斑点的位置和颜色应与对照品溶液的主斑点一致。,5. 色谱法,86,三、特殊杂质检查,1. 游离萘酚的检查,盐酸普萘洛尔中游离萘酚的检查:取本品20 mg,加乙醇与10% 氢氧化钠溶液各 2ml,振摇使溶解,加重氮苯磺酸试液lml,摇匀,放置3min;如显色,与-萘酚的乙醇溶液(每lml 中含-萘酚20g)0.30ml用同一方法制成的对照液比较,不得更深(0.3%)。,87,2. 有关物质的检查,酒石酸美托洛尔中有关物质的检查 (TLC法+HPLC法) (1)取本品,加甲醇溶解并定量稀释制成每lml中约含50mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用甲醇分别定量稀释制成每lml 中含0.1mg和0.25mg的溶液,作为对照溶液(1)和(2)。照薄层色谱法试验,量取上述三种溶液各51,分别点于同一硅胶G薄层板上,以甲醇-乙酸乙酯(1090)为展开剂(层析缸底部放置2个盛有展开剂体积30% 的浓氨溶液小烧杯,并预先平衡1 h以上),展开后,在空气中晾干3h,再置碘蒸气缸中放置15h,取出,立即检视,除主斑点与原点外,供试品溶液如显杂质斑点,其颜色与对照溶液(2)的主斑点比较,不得更深,且深于对照溶液(1)主斑点的杂质斑点不得多于1个。,88,(2)取本品适量,精密称定,用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含2mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相定量稀释制成每1ml中含10g 的溶液,作为对照溶液。照高效液相色谱法试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以醋酸盐缓冲液(取醋酸铵3.9g,加水810ml溶解后,加三乙胺2.0ml,冰醋酸10.0ml,磷酸3.0ml,摇匀)-乙腈(824146)为流动相;流速为每分钟2ml;柱温30;检测波长为280nm。另取洒石酸美托洛尔对照品,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含2mg 的溶液,置石英杯中,在距离紫外光灯(254nm)下5cm处,放置3h,作为系统适用性试验溶液。取系统适用性试验溶液20l,注入液相色谱仪,酒石酸美托洛尔峰的保留时间约为7min,相对保留时间约0.3处为4-(2RS)-2-羟基-3-(1-异丙基)氨基丙氧基苯甲醛(杂质I)峰,酒石酸美托洛尔峰与杂质I 峰的分离度应大于10.0,理论板数按酒石酸美托洛尔峰计算不低于3000。取对照溶液20l,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20l,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的3 倍。供试品溶液的色谱图中如有与杂质保留时间一致的色谱峰,其峰面积乘以校正因子0.1后不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(0.3%);其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(0.3%);各杂质峰面积的和(杂质I峰面积乘以校正因子0.1后计入)不得大于对照溶液的主峰面积(0.5%)。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的色谱峰忽略不计。,89,四、含量测定,1. 非水碱量法,本类药物的原料药大多用该法测定含量。氧烯洛尔片的含量测定也采用非水碱量法,为排除辅料的干扰,采用三氯甲烷提取主药,过滤后测定。,90,氧烯洛尔片的含量测定:取本品30片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于氧烯洛尔0.2g),置碘瓶中,精密加三氯甲烷50ml,振摇提取,滤过,精密量取续滤液25ml,置锥形瓶中,加二甲基黄指示液2滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显粉红色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于26.52mg的C15H23NO3。,91,2. 紫外分光光度法 对照品法定量,盐酸卡替洛尔滴眼液的含量测定:精密量取本品适量,用水定量稀释制成每 1ml 中约含盐酸卡替洛尔 16g 的溶液,照紫外可见分光光度法(附录IV A),在 252nm 的波长处测定吸光度; 另取盐酸卡替洛尔对照品适量, 精密称定,加水溶解并稀释制成每 1ml 中约含盐酸卡替洛尔 16g 的溶液,同法测定,计算,即得。,92,3. 高效液相色谱法,阿替洛尔片的含量测定 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾 6.8g,辛烷磺酸钠 1.3g,加水溶解并稀释至 1000ml,用磷酸调节pH值至 3.0)甲醇(7030)作为流动相;检测波长226nm。理论板数按阿替洛尔峰计算不低于2000。 阿替洛尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。 测定法 取本品20片(糖衣片应除去包衣),精密称定,研细,精密称取细粉适量(约相当于阿替洛尔 25mg),置 100ml 量瓶中,加流动相适量,超声使溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液 2ml,置10ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,精密量取 20l,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取阿替洛尔对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。,93,第四节 苯并二氮杂类药物的分析,一、结构与性质,1. 基本结构与代表药物,目前临床应用的1,4-苯并二氮杂类药物为取代苯环与七元含氮杂环并合而成的有机药物,基本结构为:,94,地西泮,氯氮,95,奥沙西泮,氯硝西泮,96,三唑仑,阿普唑仑,97,2. 主要性质,(1)弱碱性 可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。,98,(2)水解性,(3)光谱特征,99,二、鉴别试验,1. 化学鉴别法(1)沉淀反应,氯氮的鉴别:取本品约 10mg,加盐酸溶液(91000)10ml 溶解后,加碘化铋钾试液 1 滴,即生成橙红色沉淀。,100,阿普唑仑的鉴别:取本品约 5mg,加盐酸溶液(91000)2ml 溶解后,分为两份:一份加硅钨酸试液 1 滴,即生成白色沉淀;另一份加碘化铋钾试液 1 滴,即生成橙红色沉淀。,101,(2)水解后呈芳香第一胺反应 适用于氯氮、奥沙西泮,地西泮无此反应。,氯氮的鉴别:取本品约10mg,加盐酸溶液(12)15ml,缓缓煮沸15min,放冷;溶液显芳香第一胺类的鉴别反应(附录)。,102,(3)硫酸-荧光反应,地西泮的鉴别:取本品约 10mg,加硫酸3ml,振摇使溶解,在紫外灯(365nm)下检视,显黄绿色荧光。,艾司唑仑天蓝色,103,地西泮的鉴别:取本品 20mg,照氧瓶燃烧法(附录 C)进行有机破坏,以 5% 氢氧化钠溶液 5ml 为吸收液,燃烧完全后,用稀硝酸酸化,并缓缓煮沸 2 分钟,溶液显氯化物的鉴别反应(附录 )。,(4)分解产物的反应,104,2. 光谱法3. 色谱法,三、有关物质的检查HPLC法,四、含量测定,原料药:非水碱量法制剂:紫外分光光度法 高效液相色谱法,105,第五节 吡啶类药物的分析,一、结构与性质,1. 基本结构与代表药物,吡啶类药物均含吡啶环,基本结构为:,106,尼可刹米,异烟肼,酰肼基,酰氨基,107,硝苯地平,甲酸甲酯,108,(1)吡啶环1)弱碱性 pKb8.8,非水碱量法 与生物碱沉淀试剂生成沉淀,2)开环反应 戊烯二醛反应 二硝基氯苯反应,(二) 性质,109,3)与碱共热分解出吡啶臭味,无水碳酸钠或吡啶母核 吡啶臭味 氢氧化钙,,尼可刹米和异烟肼有此反应,110,(2)二氢吡啶环1)还原性 氧化还原反应鉴别或氧化还原滴定法测定含量2)不稳定性 易发生光化学歧化反应,其分析应避光操作,同时应检查引入的特殊杂质,111,弱酸性1)酰肼基 还原性 缩合反应(与某些含羰基的试剂)2)酰胺基 遇碱水解放出二乙胺3)硝基有氧化性,可被还原为芳伯胺基(4)光谱特征,(3)取代基,112,二、鉴别试验,1. 吡啶环的开环反应适用范围:适用于吡啶环位未取代,或位被羧基衍生物取代者。,(1)戊烯二醛反应,吡啶环,CNBr,芳伯胺,戊烯二醛衍生物,硝苯地平?,113,O,苯胺,黄色,114,2H2O,戊烯二醛,O,115,116,尼可刹米 Ch.P.(2010) 【鉴别】(2)取本品 1 滴,加水 50 ml,摇匀,分取 2 ml,加溴化氰试液 2 ml与 2.5% 苯胺溶液 3 ml,摇匀,溶液渐显黄色。,117,2) 二硝基氯苯反应,条件:无水、加热、碱性吡啶及其衍生物 + 2,4-二硝基氯苯 共热 至熔融 醇制氢氧化钾 紫红色,118,二硝基氯苯反应,119,BP异烟肼注射液的鉴别:取本品适量(约相当于异烟肼25mg),加乙醇5ml,加硼砂0.1g及5的2,4-二硝基氯苯乙醇溶液5ml,水浴蒸干,继续加热10min,残渣加甲醇10ml搅拌溶解后,即显紫红色。,120,(2)沉淀反应,2.尼可刹米,3.异烟肼,氯化汞,白色沉淀,1.尼可刹米,硫酸铜硫氰酸铵,草绿色配位化合物沉淀,121,2. 二氢吡啶的解离反应,二氢吡啶类药物(硝苯地平) 丙酮或甲醇 溶解 氢氧化钠溶液 橙红色,122,硝苯地平 Ch.P.(2010) 取本品约25mg,加丙酮1ml溶解,加20%氢氧化钠溶液35滴,振摇,溶液显橙红色。,反应机制:二氢吡啶类药物与碱作用,1,4-位氢可发生解离, 形成p-共轭,发生颜色变化,123,3. 酰肼基团的反应,(1)还原反应,异烟肼,黑色浑浊银镜气泡(N2),氨制硝酸银,124,异烟肼 Ch.P.(2010) 【鉴别】 (2)取异烟肼约10 mg,置试管中,加水2 ml溶解后,加氨制硝酸银试液1 m1,即发生气泡与黑色浑浊,并在试管壁上生成银镜。,125,缩合 ,2. 缩合反应,异烟肼 + 芳醛 腙(测熔点),芳醛:香草醛、 对二甲氨基苯甲醛、水杨醛,126,127,异烟肼 Ch.P.(2005) 【鉴别】 (1)取本品约0.1 g,加水5 ml溶解后,加10香草醛的乙醇溶液1 m1,摇匀,微热,放冷,即析出黄色结晶,滤过,用稀乙醇重结晶,在105干燥后,测定熔点,其熔点为228231,熔融时同时分解。,128,129,Ca(OH)2或NaCO3,NaOH试液,尼可刹米,二乙胺,臭味,碱性,异烟肼尼可刹米,吡啶 (臭气),(1)水解反应,(2)脱羧反应,4. 分解产物反应,熔融,130,尼可刹米 Ch.P.(2010) 【鉴别】 (1)取本品 10 滴,加氢氧化钠试液 3 ml ,加热,即发生二乙胺的臭气,能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,131,BP硝苯地平的鉴别:取本品25mg,加10ml混合溶液(盐酸水乙醇=1.53.55),温热,加入锌粒0.5g,放置5min,滤过,滤液加亚硝酸钠溶液(10g/L)5ml,放置2min,再加入氨基磺酸铵溶液(50g/L)2ml,摇匀,加入盐酸萘乙二胺溶液(5g/L)2ml,即显红色(持续5min以上)。,5. 重氮化-偶合反应,132,6. 紫外光谱与红外光谱,7. 高效液相色谱法,133,1. 异烟肼中游离肼的检查,杂质来源:原料残存、降解产生,检查方法:TLC、灵敏度法,三、特殊杂质检查,134,异烟肼中游离肼的检查:取本品,加丙酮-水(11)溶解并稀释制成每1ml中约含100mg的溶液,作为供试品溶液;另取硫酸肼对照品,加丙酮-水(11)溶解并稀释制成每1ml中约含0.08mg(相当于游离肼20g)的溶液,作为对照品溶液;取异烟肼与硫酸肼各适量,加丙酮-水(11)溶解并稀释制成每1ml中分别含异烟肼100mg及硫酸肼0.08mg的混合溶液,作为系统适用性试验溶液。照薄层色谱法试验,吸取上述三种溶液各5l,分别点于同一硅胶G薄层板上,以异丙醇-丙酮(32)为展开剂,展开,晾干,喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液,15min后检视。系统适用性试验溶液所显游离肼与异烟肼的斑点应完全分离,游离肼的Rf值约为0.75,异烟肼的Rf值约为0.56。在供试品溶液主斑点前方与对照品溶液主斑点相应的位置上,不得显黄色斑点。,135,为什么查?检查方法?HPLC法外标法不加校正因子的主成分自身对照法注意避光操作,2. 有关物质,136,四、含量测定,1. 氧化还原滴定法,(1)溴酸钾滴定法,异烟肼与溴酸钾反应的摩尔比为32,137,注射用异烟肼的含量测定: 取装量差异项下的内容物,混合均匀,精密称取约 0.2g,置 100ml量瓶中,加水使溶解并稀释至刻度,摇匀;精密量取25m1,加水50m1、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴,用溴酸钾滴定液(0.01667mo1/L)缓缓滴定(温度保持在1825)至粉红色消失。每1ml的溴酸钾滴定液(0.01667mol/L)相当于3.429mg的C6H7N3O。 (规格:0.1g ),138,139,(2)溴量法,异烟肼与溴反应的摩尔比为12,140,BP异烟肼注射液的含量测定:精密量取本品适量(约相当于异烟肼0.4g),加水稀释至250ml,摇匀。精密量取25ml,置具塞锥形瓶中,精密加溴滴定液(0.05mol/L)25ml,再加盐酸5ml,立即密塞并振摇1min,在暗处静置15min后,注意微开瓶塞,加碘化钾1g,立即密塞,摇匀后,用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定,至近终点时,加淀粉指示液,继续滴定至蓝色消失,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml溴滴定液(0.05mol/L)相当于3.429mg的C6H7N3O。,141,剩余回滴法测定注射液的含量,142,(3)铈量法,原理:利用二氢吡啶类药物的还原性,与硫酸铈发生反应。硝苯地平与硫酸铈反应的摩尔比为12,143,硝苯地平的含量测定:取本品约0.4g,精密称定,加无水乙醇50ml,微热使溶解,加高氯酸溶液(取70%高氯酸8.5ml,加水至100ml)50ml、邻二氮菲指示液3滴,立即用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定,至近终点时,在水浴中加热至50左右,继续缓缓滴定至橙红色消失,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于17.32mg的C17H18N2O6。,144,2. 非水碱量法,利用吡啶环的碱性尼可刹米的含量测定:取本品约0.15g,精密称定,加冰醋酸10ml与结晶紫指示液1滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于17.82mg的C10H14N2O。,145,3. 紫外分光光度法,尼可刹米注射液的含量测定:用内容量移液管精密量取本品2ml,置200ml量瓶中,用0.5硫酸溶液分次洗涤移液管内壁,洗液并入量瓶中,加0.5硫酸溶液稀释至刻度,摇匀;精密量取适量,加0.5硫酸溶液定量稀释成每1ml中约含尼可刹米20g的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录 A),在263nm的波长处测定吸光度,按C10H14N2O的吸收系数( )为292计算,即得。,146,“移液管” 停留15后移液管内剩余 溶液为标示刻度外的体积,“内容量移液管” 移液管内净体积为 标示刻度内体积,147,4. 高效液相色谱法,异烟肼的含量测定:照高效液相色谱法(附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.02mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至6.0)-甲醇(8515)为流动相;检测波长为262nm。理论板数按异烟肼峰计算不低于4000。测定法 取本品适量,精密称定,加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,精密量取10l注入液相色谱仪,记录色谱图;另取异烟肼对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。,148,1. 基本结构与代表药物,硫氮杂蒽母核,第六节 吩噻嗪类药物的分析,一、结构与性质,149,盐酸氯丙嗪,150,盐酸异丙嗪,151,152,153,奋乃静,盐酸氟奋乃静,154,癸氟奋乃静,155,(1)UV 母核为三环共轭大体系,2. 性质,156,(2)S原子为-2价,具有还原性,易氧化呈色,吩噻嗪(二价,三个峰值),砜(六价,四个峰值),亚砜(四价,四个峰值),氧化剂:硫酸、硝酸、三氯化铁及过氧化氢,O,157,氧化产物(砜及亚砜)有四个吸收峰,与母核吸收光谱有明显差异,254nm,158,159,吩噻嗪(负二价S ) 有色络合物,金属离子,(3)易与金属离子络和呈色,如钯离子比色法测定时,其氧化产物对测定无干扰。(4)弱碱性母核N几乎无碱性,但其10-取代基上的含N基团(脂烃胺基、哌啶基、哌嗪基),碱性较强,160,二、鉴别试验,1. UV与IR例 盐酸氯丙嗪 Ch.P.(2010) 【鉴别】(2)取本品,加盐酸溶液(91000)制成每1ml中约含5g的溶液,照紫外-可见分光光度法(附录 A)测定,在254nm与306nm的波长处有最大吸收,在254nm的波长处吸光度约为0.46。 (3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集 391 图)一致。,161,例 盐酸氯丙嗪 Ch.P.(2010) 【鉴别】(1)取本品约10mg,加水1ml溶解后,加硝酸5滴即显红色,渐变淡黄色。,2. 显色反应,(1)氧化反应,162,盐酸异丙嗪 Ch.P.(2010)【鉴别】 (1)取本品约 5mg,加硫酸5ml 溶解后,溶液显樱桃红色;放置后,色渐变深。(2)取本品约 0.1g,加水 3ml 溶解后,加硝酸 1ml,即生成红色沉淀;加热,沉淀即溶解,溶液由红色转变为橙黄色。,163,癸氟奋乃静,PdCl2,红色,只有未被氧化的药物才发生此反应,(2)与钯离子络合显色,164,3. 分解产物的反应,癸氟奋乃静的鉴别:取本品1520mg,加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g,混匀,在600炽灼1520min,放冷,加水2ml使溶解,加盐酸溶液(12)酸化,滤过,滤液加茜素锆试液0.5ml,应显黄色。,4. 色谱法,165,三、有关物质的检查,一般方法:TLC法或HPLC法注意:避光操作,溶液临用新配,166,四、含量测定,1. 非水碱量法利用吩噻嗪类药物10位取代基上脂烃胺基、哌啶基、哌嗪基的碱性,可在非水介质中直接用高氯酸滴定。,167,奋乃静注射液的测定,规格:1ml:5mg如何确定取样量?如何消除溶剂水的干扰?滴定系统?反应摩尔比?,168,奋乃静注射液的含量测定:精密量取本品适量(约相当于奋乃静125mg ),置分液漏斗中,加氢氧化钠试液2ml 使成碱性,用三氯甲烷振摇提取4 次,每次20ml,合并提取液,以置有无水硫酸钠5g的干燥滤纸滤过,滤液置水浴上蒸干,加冰醋酸10ml溶解,加结晶紫指示液1 滴,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于20.20mg的C21H26ClN3OS。,169,(1)吸收系数法盐酸氯丙嗪注射液的含量测定:避光操作。精密量取本品适量(约相对于盐酸氯丙嗪50mg),置200ml量瓶中,用盐酸溶液(91000)稀释至刻度,摇匀;精密量取2ml,置100ml量瓶中,用盐酸溶液(91000)稀释至刻度,摇匀,照紫外-可见分光光度法(附录 A),在254nm的波长处测定吸光度,按C17H19ClN2SHCl的吸收系数为915计算,即得。,2. 紫外分光光度法,170,(2)对照品比较法,奋乃静片(规格:4mg)的含量测定,171,3. 钯离子比色法,(1)原理条件:10min完全,2hr内呈色稳定,172,(2) 优点:专属性强可选择性地用于未被氧化的苯并噻嗪类药物的测定。4. HPLC法,173,4. 高效液相色谱法,盐酸氟奋乃静注射液的含量测定: 色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至2.5)-甲醇-乙腈(522820)为流动相A;以甲醇-乙腈(5842)为流动相B,按下表进行梯度洗脱;检测波长为259nm;理论板数按盐酸氟奋乃静峰计算不低于3000。,174,测定法: 精密量取本品适量(约相当于盐酸氟奋乃静10mg),置50ml量瓶中,用流动

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