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第二章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics,第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运 膜动转运 第二节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄第三节 房室模型第四节 药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学,内容提要,第五节 体内药物的药量-时间关系 一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度第六节 药物代谢动力学重要参数 清除半衰期、清除率、表观分布容积、生物利用度第七节 药物剂量的设计和优化 靶浓度、维持量、负荷量、个体化治疗,内容提要,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,第 一 节药物分子的跨膜转运,Drug Transport,一、药物通过细胞膜的方式,简单扩散,载体转运主动转运易化扩散,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,1. 滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,2简单扩散 -主要方式 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型),离子障（ion trapping） 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,3载体转运主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运， 如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。,特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,载体转运易化扩散 (Facilitated diffusion) 在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运。需特异性载体。顺浓度梯度，不耗能。,二、影响药物通过细胞膜的因素,药物解离度，脂溶度和体液的酸碱度药物浓度差以及细胞膜通透性、面积和厚度 血流量（影响浓度差）细胞膜转运蛋白的量和功能,第 二 节药物的体内过程吸收Absorption, 分布Distribution,代谢Metabolism ,排泄 Excretion,一、吸收 (Absorption),从给药部位进入血液循环的过程,1、口服2、吸入3、局部用药4、舌下给药5、注射给药,吸收的特点： 多数药物以被动转运方式吸收 IV 不存在吸收相 吸收快则显效快 吸收多则作用强,药物的理化性质：脂溶性、分子量、极性 吸收快不一定好 吸收少不一定不好 给药途径 (较重要的影响因素),影响吸收的主要因素：,一、吸收 (Absorption),1. 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,H58，对药物解离影响小,主要在小肠,影响口服吸收的因素 药物颗粒大小、入溶率 胃肠道pH 内容物（饭前、饭后） 蠕动度 理化作用（如四环素与金属离子）,首关消除 （First Pass Effect,首关代谢，首关效应）,从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝脏，使经过肝脏灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,门静脉,首过消除(first pass elimination),1、首关消除明显的药物不采用口服给药。2、舌下含服和直肠给药可避免之。3、首关消除明显的药物：硝酸甘油、普萘洛尔、利多卡因、异丙肾上腺素、吗啡、维拉帕米等。,2.呼吸道吸入给药 (inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。肺泡表面积100200m2血流量大（肺毛细血管面积80 m2 ）,3. 局部给药 皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。 脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏,4. 舌下给药,特点：吸收快；避开首过消除。,如：异丙肾上腺素 硝酸甘油 甲基睾丸素,5. 注射给药静脉注射给药：直接将药物注入血管肌内注射和皮下注射 简单扩散滤过，吸收快而全,肌内注射,二、分布 (distribution),药物吸收后从血循环到达机体各个器官和组织的过程,主要的影响因素有如下：,1、药物与血浆蛋白的结合率,若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：,结合 游离单用 99% 1%,98% 2%96% 4%,合用,2. 体内屏障 （1） 血脑屏障（blood brain barrier)： 由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和神经胶质细胞构成,（2） 胎盘屏障 （placenta barrier）：凡脂溶度高者，易通过胎盘进入胎儿全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿有致畸作用的药物，孕妇应注意(3)血眼屏障（blood eye barrier）： 眼内药浓低于血液，多以局部用药。,3. 器官血流量 肝、肾、脑肺分布多 4. 组织细胞结合 碘甲状腺 氯喹肝、RBC 5. 体液pH和药物解离度,三、代谢（生物转化, biotransformation）,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：分两步反应（两相） 相：氧化、还原、水解反应 相：结合反应,药物在体内经酶或其他作用使药物的化学结构发生改变,药物代谢后的变化 大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经活化后才能产生药理效应的药物，称为前药。例如可的松,药物代谢的酶,专一性酶 如AChE, MAO等非专一性酶肝微粒体混合功能酶系统（肝药酶）,特点 选择性低，特异性不强 有饱和现象 个体差异大 可被药物诱导或抑制,酶诱导剂和酶抑制剂,酶诱导剂：凡能够使肝微粒体酶活性 增强或合成加速的药物 加速自身或其他药物的代谢，使药物的效应减弱。酶抑制剂：凡能够使肝微粒体酶活性 降低或合成减慢的药物降低其他药物的代谢，使药物的效应增强。,酶诱导剂和酶抑制剂,临床意义： 影响自身代谢 药物联合应用时影响其他药物代谢 当药物或毒物中毒时，有时临床用 酶诱导剂治疗,四、排泄 (Excretion),肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等,途径,药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出体外的过程,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄(biliary excretion)&肝肠循环,(enterohepatic recycling),Bile duct,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,第 四 节药物消除动力学Elimination Kinetics,体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化,一级消除动力学：定比消除 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - keC,零级消除动力学 ：定量消除(Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = -k0,dC/dt = - keCn,Ct=C0e-ket,Ct=-k0t+C0,Ct=C0e-ket,Ct=-k0t+C0,混合消除动力学,某些药物在低浓度(低剂量)时按一级动力学消除,当达到一定高浓度(高剂量)时,消除能力饱和,单位时间内消除药量不变。 如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。,混合速率（动力学）低浓度 (10mg/L): 零级,dC/dt=VmaxC/(km+C),Vmax：最大消除速率,Km：米曼常数，是在最大消除速率时的药物浓度,第 五 节体内药物的时量关系Time course of drug concentration,一、一次给药,时 间,血浆药物浓度 (mg/L),口 服,静脉注射,分布,消除,吸收,hrs,Plasma concentration,AUC,Area under curve,二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs)（1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围。,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,稳态浓度,与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关,第 六 节药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Pharmacokinetics,一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间。,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke2.303,T1/2 =,0.693Ke,Hours,Plasma concentration,一级消除动力学,零级消除动力学单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。 T1/2 = 0.5 C0/k0,二、清除率 (CL)单位时间内多少容积血浆中的药物被 清除，反映肝肾功能。 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = A/AUC0 A：体内药物总量,三、表观分布容积 (Vd),当血浆和组织内药物分布达到平衡时，体内药物总量和血浆药物浓度之比。 VdAC0 Vd非体内生理空间,意义： 推测药物在体内的分布范围。Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 641 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。 估算用药剂量：Vd=D/C。,四、生物利用度(F) 药物到达全身血循环内的相对量和速度。,(2) 吸收速度： Tmax, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,?,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,习 题,1用药的间隔时间主要取决于 A药物与血浆蛋白的结合率 B药物的吸收速度 C药物的排泄速度 D药物的消除速度 E药物的分布速度,习 题,2按一级动力学消除的药物特点为 A药物的半衰期与剂量有关 B为绝大多数药物的消除方式 C单位时间内实际消除的药量不变 D单位时间内实际消除的药量递增 E体内药物经23个t1/2后可基本清除干净,习 题,3一级消除动力学的特点为 A药物的半衰期不是恒定值 B为一种少数药物的消除方式 C单位时间内实际消除的药量随时间递减 D为一种恒速消除动力学 E其消除速度与初始血药浓度高低有关,