内酰胺类抗生素（ZHT）课件.ppt

1,1,-内酰胺类抗生素,-lactam antibiotics,南华大学药学与生物科学学院药理学教研室 张海涛Email:,2,2,英国科学家弗莱明,中国第一支青霉素,3,3,青霉素酶 or 酸,酰胺酶,Cephalosporin,Penicillin,稳定性抗菌谱,6-氨基青酶烷酸（6-APA）,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,化 学 结 构,-内酰胺环基团,4,4,第一节 分类、抗菌机制及耐药机制,一、分类,青霉素类,头孢菌素类,其他-内酰胺类：碳青霉烯类、头霉素类、单环-内酰胺类,-内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦,-内酰胺类抗生素的复方制剂,5,5,二、作用机制,1. 作用于PBPs，抑制细菌细胞壁合成,-内酰胺类与天然D-丙氨酸的结构相类似与菌体内受体青霉素结合蛋白 （PBPs）共价结合，抑制转肽酶 阻止肽聚糖（粘肽）合成，细胞壁缺损大量水分涌进细菌体内，细菌肿胀、破裂、死亡,PBPs：转肽酶，转糖基酶，羧肽酶活性，与细菌胞壁合成和细胞分裂有关,6,6,二、作用机制,7,7,2. 促发自溶酶活性，使细菌溶解,给药后的葡萄球菌,二、作用机制,8,8,产生水解酶：水解-内酰胺环；200余种；BJM酶与药物牢固结合：药物不能到靶位；陷阱机制靶位PBPs结构改变菌膜通透性改变：通道孔蛋白结构改变增强药物外排自溶酶缺少：金黄色葡萄球菌耐药,三、 耐药机制,9,9,产生水解酶 (最常见的机制) 金葡菌、大肠杆菌 青霉素酶 青霉素 绿脓杆菌 -内酰胺酶,头孢菌素,-内酰胺酶特性金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的-内酰胺酶，特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌素碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的-内酰胺酶水解,三、 耐药机制,10,10,酶与药物牢固结合 陷阱机制/牵制机制,+,结合,形成屏障作用 药物滞留膜外不能与PBPs结合,-内酰胺酶,广谱青霉素 2、3代头孢菌素,11,11,PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌PBP2 高度耐药 PBP的量：增加低、中度耐药,PBPs的特性不同的菌株，PBPs结构不同导致对药物的亲和力不同耐药菌株是通过产生新的PBPs，改变对药物的亲和力-内酰胺类低亲和力的PBPs通过不同菌株PBP基因间的同源重组而获得,靶位结构改变,12,12,菌膜通透性改变 -内酰胺类 OmpF外膜孔道蛋白进入菌体 大 肠 杆 菌 OmpF丢失耐药 增强药物外排 药物不能在作用部位达到有效浓度孔道蛋白数量和质量的改变 主动流出加强 缺少自溶酶 如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,胞膜上存在主动外排系统,三、 耐药机制,13,13,青霉素类药物,半合成青霉素,耐酶青霉素类,广谱青霉素类,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,天然青霉素（窄谱）,抗G-杆菌青霉素类,为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，母核中的-内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。,从青霉菌的培养液中提取，即生物合成，有F、G、K、X 及双氢F 等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床.,第二节 青霉素类抗生素（Penicillin Antibiotics）,耐酸青霉素类,14,14,青霉素G（penicillin G；苄青霉素，benzyl penicillin） 性质：在室温下粉剂稳定，水溶液不稳定。 水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱；对敏感菌有杀灭作用，对人体细胞无损伤作用。注意：只抑制细菌细胞壁合成，并不破坏已形成的 细菌细胞壁。,一、窄谱青霉素类,15,15,青霉素钠加入5葡萄糖注射液中静滴,青霉素在接近中性溶液中较稳定，酸性或碱性增强均可加速其分解，降低治疗效果。而5葡萄糖液呈酸性，可破坏青霉素的活性使效价降低，甚至产生沉淀。宜适用生理盐水做青霉素的溶媒,？,16,16,吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴 分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度 消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90% 经肾小管分泌，受丙磺舒影响 ；t1/2=0.51.0 h。 如何延长青霉素G的作用时间？ 长效制剂：缓慢吸收，作用持久 普鲁卡因青霉素：40万U，维持24 h； 苄星青霉素，120万U，维持15天,【体内过程】,17,17,（三菌一体一线）窄谱抗生素 1.G+球菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）和厌氧阳性球菌等2.G+杆菌：白喉棒状杆菌、破伤风、炭疽芽胞杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌肉毒梭菌等3.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等 4.螺旋体：梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体、回归热螺旋体等5.放线菌,【抗菌作用】,18,18,抗菌作用特点,繁殖期细菌作用强，静止期细菌作用弱；G+菌作用强，G-杆菌作用弱;?人和动物毒性小，真菌，原虫，立克次体，病毒无效不与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克,19,19,1.溶血性链球菌引起的咽炎、猩红热、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症; 草绿色链球菌引起的心内膜炎；2.肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎； 3.G+杆菌感染如白喉、破伤风、炭疽病，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素； 4.G-球菌：脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶 淋球菌引起的淋病； 5.螺旋体感染：出血热、钩端螺旋体病、梅毒、回归热;6.放线菌病,敏感菌所致疾病首选,【临床应用】,20,20,不良反应,1. 变态反应（过敏反应）,最常见，机体被抗原物质致敏后，再次受同一抗原物质刺激所产生的一种异常或病理性免疫反应,21,21,青霉素过敏反应发生率较高（0.4-1.5/万）。闪电式发生，须立即解救对青霉素过敏者无论任何途径、任何剂量、任何制剂均可发生过敏反应。不分年龄，性别。表现有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少。各种类型的变态反应均可发生,型变态反应：过敏性休克,型变态反应：血清病样反应,型变态反应：药疹、接触性皮炎、哮喘,不良反应,22,22,型变态反应的机理,当抗原或者说过敏原刺激机体以后，在某些个体体内产生特异性抗体IgE； IgE具有亲细胞的特性，可以和机体的肥大细胞、嗜碱性粒细胞特异性结合，形成一个复合物。这也就是过敏性形成的过程，或者说呈致敏状态。当相同的过敏原再次侵入机体时，过敏原就可以和肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面上的IgE抗体结合，形成的抗原抗体复合物可以刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放一系列的血管活性物质，如组织胺等。这些活性物质可以引起机体支气管的收缩、毛细血管的扩张、毛细血管的通透性增加等等，病人就会出现一系列的临床表现。,23,23,青霉素,体内,青霉烯酸，青霉噻唑,组织蛋白,青霉噻唑蛋白,（半抗原）,（全抗原）,抗体（IgE）,再次刺激,肥大细胞嗜碱性粒细胞,释放,组织胺、慢反应物质、缓激肽 等,平滑肌收缩,毛细血管通透性增加,血管扩张,青霉素过敏反应的发生机制,24,24,青霉素过敏性反应的临床表现,25,25,支气管平滑肌收缩,支气管痉挛，喉头水肿，肺水肿,呼吸系统症状,有效循环血量不足,脑组织缺氧,循环系统症状,中枢神经系统,胃肠道平滑肌收缩,恶心 呕吐 腹痛 腹泻,荨麻疹,平滑肌收缩,毛细血管通透性增强,血管扩张,青霉素过敏性反应的临床表现,胸闷 气促 哮喘 呼吸困难,面色苍白 冷汗 发绀脉搏细弱 血压下降,意识丧失 抽搐大小便失禁,26,26,过敏反应的防治措施,详细询问病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史；避免滥用和局部用药；避免在饥饿时注射：空腹用药会降低机体对药物的耐受性,不但容易出现过敏反应,而且容易发生“晕针”现象 不在无急救药物和抢救设备的条件下使用；初次使用/用药间隔在三天以上/换药物批号等情况，必须进行青霉素皮肤过敏试验；注射液现配；注射后观察30分钟；过敏性休克的抢救,一问二试三观察，四要备好地非肾,27,27,过敏性休克的抢救,1.立即停药、就地抢救，平卧，注意保暖 发生过敏性休克后要马上停止青霉素的输入，换上抢救用的药物。一般换上等渗液体，如5%的糖盐。这里要注意一点是：换药时要把除针头部分外的输液器全部换掉！为什么呢？,停药后输液器内还残存一部分青霉素另外还要保留残留的青霉素液体，以便日后查找过敏原因。,28,28,2.立即皮下注射0.1%肾上腺素1mg肾上腺素是发生过敏性休克时的首选药物,过敏性休克的抢救,29,29,3. 纠正缺氧，改善呼吸 给呼吸道通畅的病人吸氧，给呼吸抑制的病人进行人工呼吸，给喉头水肿严重的患者做气管切开并作气管插管4. 根据医嘱给与抗休克（糖皮质激素）、抗过敏（非那根）、扩容（补充等渗的糖盐）、升压药物（多巴胺）5. 如果心脏骤停，立即进行复苏抢救,过敏性休克的抢救,30,30,6.病情观察密切观察病人反应，认真倾听病人主诉。观察过敏性休克发生时候的临床表现；密切监测生命体征的变化：体温、脉搏、呼吸、血压、神志、尿量,7.做好心理安慰和病情解释工作病人一般会产生不安、紧张、恐惧的心理，我们除了果断、镇定地为病人做好抢救外，还要做好心理治疗工作。同时，对病人及其家属要耐心解释病情。,过敏性休克的抢救,31,31,2.赫氏反应 （Herxheimer reaction，治疗矛盾） 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 ：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解，释 放内毒素入体内引起的免疫反应。 预防：初次小剂量给药 3.其他 局部刺激症状，如注射部位疼痛、红肿、硬结； 高血钾、高血钠等,不良反应,32,32,有机酸如丙磺舒、水杨酸等增加-LAs作用 ：竞争肾小管分泌禁与氨基糖苷类混合静注 ：相互作用（酸碱）不宜与快速抑菌剂合用：杀菌作用受到抑制 禁与氨基酸类配伍：增加-LAs的抗原性禁与重金属配伍：尤其不能与铜、锌、汞配伍禁与林可霉素、四环素、去甲、维生素C等配伍：混浊,药物相互作用,33,33,二、半合成青霉素,将青霉素G的主核6APA分离出来，用化学方法加上不同侧链，获得一系列半合成青霉素，分别具有耐酸、耐酶、广谱等优点，从而扩大了青霉素的应用范围，但与青霉素G有交叉过敏反应，对青霉素过敏者禁用。耐酸青霉素类 耐酶青霉素类 广谱青霉素类 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 主要作用于G-菌的青霉素,34,34,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V（penicillinV，phenoxymethylpenicillin） 非奈西林（phenethicillin）,特点耐酸不耐酶 , 可口服抗菌谱与青霉素相同，但抗菌作用不及青霉素强，用于轻症感染吸收个体差异大，且给药剂量有限，不宜用于严重感染用于G+球菌引起的轻度感染，风湿热的预防,二、半合成青霉素,35,35,2. 耐酶青霉素类 异唑类青霉素 化学结构上较大基团的侧链取代基，通过空间结构的位置障碍作用，保护-内酰胺环免受-内酰胺酶破坏代表药物：双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin）,特点耐酸耐酶，可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用，主要用于耐青霉素G的金葡菌感染及需长期用药的感染对G无效氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高，双氯西林作用最强,二、半合成青霉素,36,36,3. 广谱青霉素类 能透过G-杆菌细胞壁进入细胞膜，破坏粘肽合成，对G-杆菌也有杀灭作用；但对绿脓杆菌无效。 药物：氨苄西林（Ampicillin ) 、阿莫西林（Amoxicillin ) 匹氨西林（pivampicillin ),对G-和G+菌均有杀菌作用抗菌谱与青霉素相似，对G-菌优于青霉素可用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。 耐酸可口服不耐酶对耐酶金葡菌无效,二、半合成青霉素,37,37,4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 （Carbenicillin）哌拉西林（piperacillin） 替卡西林（ticarcillin）磺苄西林（sulbenicillin）阿洛 西林（azlocillin）和美洛西林（mezlocillin）等酰脲类,不耐酸不耐酶：口服无效，对耐药金葡菌无效；对大多数G-菌有效：可用于G-杆菌所致的呼吸道、 胆道及泌尿道感染； 对铜绿假单胞菌作用强：主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。与氨基糖苷类联合用药有协同作用,二、半合成青霉素,38,38,5.主要作用于G-菌的青霉素 美西林（mecillinam） 匹美西林（pivmecillinam） 替莫西林（temocillin）,窄谱抗生素，作用于G-杆菌；对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 主要用于G-杆菌所致的尿路感染，严重的G-杆菌感染必须合用其他抗生素,二、半合成青霉素,39,39,40,40,化学结构：母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）加上不同侧链而合成的半合成抗生素，与青霉素一样具有-内酰胺环,第三节 头孢菌素类抗生素（cephalosporins ）,作用机制同青霉素特点：抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少、与青霉素仅有部分交叉过敏性，对-内酰胺酶稳定,41,41,分 类,第一代：头孢氨苄（）、头孢唑啉（）、 头孢拉定（）、头孢噻吩（I）、头孢噻啶（）第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定,42,42,1. 吸收：一般口服吸收差，多数药物要im、iv，少数 药物可 po 2. 分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广， 可透过血脑屏障 3. t1/2短：0.52 h，但头孢曲松t1/2为8 h 4. 排泄：主要经肾脏排泄 ，头孢哌酮、头孢克肟主要 经胆汁排泄,体内过程,43,43,抗菌谱： 1. 第一，二代对G+菌作用较强，对G-菌(含 铜绿假单胞菌及厌氧菌)作用弱或无效； 2. 第三，四代对G-菌作用较强，对 G+菌作 用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同 与细菌细胞膜上的PBPs结合 粘肽的形成 阻碍细胞壁合成 杀菌药,（）,抗菌作用,44,44,第一代：耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致轻、中度感染第二代：产酶耐药G杆菌感染以及敏感菌所致感染第三代：对肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效，头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染，重症耐药G 杆菌感染 第四代：对G+、 G- 均有高效。对耐第三代头孢菌素的 G-杆菌仍有效。用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、流杆嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症、败血症等,严重的细菌感染,临床应用,45,45,1. 过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 2. 肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 3. 静脉炎或出血倾向：头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮 防治：Vit K 4. 其他：高钠血症：大量静脉注射钠盐 “醉酒样”反应、二重感染等,不良反应,46,46,对-内酰胺酶一代比一代稳定；肾毒性一代比一代低；抗G菌 ：一代二代三代四代；抗G菌 ：四代三代二代一代；抗厌氧菌：四代与二代中的头孢美唑、头孢西丁三代； 第三、四代都能透入脑脊液,各代头孢菌素的特点,47,47,各代头孢菌素的特点小结,48,48,青霉素与头孢菌素比较,头孢菌素1.高效2.低毒，过敏反应少3.耐酸4.耐酶5.广谱1.不能兼顾G+ 、 G-菌2.口服少3.与青霉素类有交叉耐药和过敏反应,青霉素优点：1.高效 2.低毒 3.价廉缺点：1.不耐酸 2.不耐酶 3.窄谱 4.过敏反应,49,49,第四节 其他-内酰胺类抗生素,化学结构： -内酰胺环 杂环 药物分类： 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环-内酰胺类,50,50,（一）碳青霉烯类（carbapenems）,超广谱：是目前抗菌谱最广，抗菌活性最强的抗生素 广谱、强效、耐酶、抑酶，不耐酸,亚胺培南（imipenem）1. 对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2.不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3. 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,51,51,缺点：(1)代谢产物具有肾毒性，肾功能不全患者慎用；(2)易被体内的脱氢肽酶水解失活；常与肽酶抑制剂西司他丁组成复方制剂应用“泰能”：作用：亚胺培南血药浓度，减少亚胺培南进入肾小管 而肾毒性(3)对含金属的-内酰胺酶不稳定；(4)阻遏GABA与其受体结合，有CNS毒性，不能用于CNS感染和小儿高热患者；(5)易引起二重感染,（一）碳青霉烯类（carbapenems）,52,52,美罗培南（merdpenem)优点：对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用不良反应发生率低对CNS毒性低，可用于脑膜炎等CNS感染帕尼培南（panipenem)中枢神经系统不良反应轻；抗菌谱及不良反应与亚胺培南相似，抗菌作用比亚胺培南与美罗培南稍弱。需与肽酶抑制剂倍他米隆联合使用，以提高对肾脱氢肽酶的稳定性。,（一）碳青霉烯类（carbapenems）,53,53,（二）头霉素类(cephamycins)头孢西丁（Cefoxitin）、 头孢美唑（Cefmetazole）,特点：广谱、耐酶对G-杆菌作用强，其抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同；对厌氧菌高敏，超过第三代头孢菌素，对铜绿假单孢菌无效；对细菌产生的-内酰胺酶（包括超广谱-内酰胺酶，ESBL）稳定，优于大多数头孢菌素；用于G-菌和厌氧菌所致的感染，如腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染,54,54,（三）氧头孢烯类（oxacephems）拉氧头孢（Latamoxef）、 氟氧头孢（flomoxef）,特点：广谱、耐酶、t1/2长对G菌、G菌和厌氧菌作用强，抗菌活性与头孢他啶相似，但对铜绿假单胞菌的作用不及头孢他啶，对厌氧菌的作用明显强于第三代头孢。对-内酰胺酶稳定在脑脊液，痰液中含量高；主要用于脑膜炎，呼吸道感染及败血症等的治疗可引起凝血酶原减少，血小板功能障碍，以及血小板减少而致出血,55,55,（四）单环-内酰胺类（monobactam）,特点：只保留了-内酰胺环。抗菌谱和氨基糖苷类相似，对G-杆菌高敏，对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 ；G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用不良反应少，还具有耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏反应等优点。临床作为氨基糖苷类的替代品使用，用于G-需氧菌所致感染,氨曲南（Azthreonam）卡芦莫南(carumonam),56,56,第五节 -内酰胺酶抑制药及其复方制剂,（一）-内酰胺酶抑制药 (-lactamase inhibitors）,作用： 本身抗菌活性弱 增宽-内酰胺类药物的抗菌谱 显著加强-内酰胺类抗生素的抗菌活性 对不产酶的细菌无加强作用,57,57,特点：含有-内酰胺环，本身无或有微弱的抗菌活性，但抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解抑酶谱广、作用强有较强的细胞穿透能力对产超广谱-内酰胺酶 （ESBL）菌有效,-内酰胺酶抑制药,58,58,克拉维酸（Clavulanic Acid ，棒酸）抑酶作用次于三唑巴坦；与不耐酶的半合成青霉素合用，明显增强疗效，扩大抗菌谱与阿莫西林合用的口服制剂即奥格门汀、与替卡西林合用的注射剂称替门汀适用于产酶葡萄球菌和G杆菌所致的各种感染，如呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染,-内酰胺酶抑制药,59,59,舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）抗菌作用略强于克拉维酸，和其它-内酰胺类抗生素合用，有明显的抗菌协同作用。临床常用品种有氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦。可用于耐药株引起的各种感染。,-内酰胺酶抑制药,60,60,三唑巴坦（tazobactam，他唑巴坦）舒巴坦的衍生物，对金葡菌产生的青霉素酶、G-杆菌 产生的-内酰胺酶、部分染色体介导的型酶均具有较强的抑制作用；对-内酰胺酶的抑制作用比克拉维酸和舒巴坦强与哌拉西林组成复方制剂特治星，对耐哌拉西林的G菌有很好的抗菌作用,-内酰胺酶抑制药,61,61,复方制剂,抗菌药,辅助药,给药途径,（二）-内酰胺类抗生素的复方制剂,62,62,63,63,64,64,复习思考题,1.比较第一，二，三，四代cephalosporins的特点。2.-lactam antibiotics和-lactamase inhibitors联合应用的药理学基础是什么？请举例说明。3.青霉素的抗菌作用特点及其临床应用？4.青霉素产生过敏反应的致敏源是什么？防治过敏性休克的主要措施有哪些？5.各代头孢菌素类发展的基本规律？,？,