高尿酸血症与糖尿病相关疾病的研究进展课件.pptx
高尿酸血症与糖尿病相关疾病的研究进展,目 录,高尿酸血症概述,1 Wu J et al.Hyperuricemia and clustering of cardiovascular risk factors in the Chinese adult population. Sci Rep. 2017 Jul 14;7(1)：5456.2吴兆苏,中国高血压患者教育指南.慢性病学杂志.2014,15(1):1-30.3 中国高血糖危象诊断与治疗指南.中华糖尿病杂志.2013,5(8):449-4614中国心血管病报告2010,关注第四高：高尿酸血症（HUA）,患病人数（亿）,目前我国高尿酸血症达1.8亿，被视为继高血压、高血脂和糖尿病之后的“第四高”,1,2,3,4,2.66亿,0.92亿,2.0亿,1.8亿,高血压,高血糖,高血脂,高尿酸,高尿酸血症的定义和诊断,2013年高尿酸血症与痛风治疗中国专家共识：国际上将高尿酸血症的诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA水平：男性420 mol/L，女性360 mol/L。血尿酸（SUA）单位换算： 1mg/dl 60mol/L,5高尿酸血症与痛风治疗中国专家共识2013. 中华医学会内分泌学分会,2017年中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识：因尿酸盐在血液中的饱和浓度为420 mol/L(不分性别)，超过此值可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和其他组织中沉积。因此，将血尿酸水平420 mol/L (7 mgd1)定义为HUA。诊断：在日常饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平420 mol/L 即可诊断HUA。血尿酸（SUA）单位换算： 1mg/dl 60mol/L,高尿酸血症的定义和诊断,6中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识2017,5高尿酸血症与痛风治疗中国专家共识2013. 中华医学会内分泌学分会,高尿酸血症的分型,HUA的分型,尿酸排泄不良是引起高尿酸血症的主要原因,2013 年高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识：90%原发性高尿酸血症属于尿酸排泄不良型 促尿酸排泄类降尿酸药物的适用人群更广泛,52013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,90%,90%,高尿酸血症对糖尿病的影响,糖尿病患者高尿酸血症检出率高于血糖正常者,一项横断面研究，共纳入1,213例2型糖尿病患者，随访3.5年结果显示： 糖尿病患者中高尿酸血症（HUA）的发生率显著高于对照组血糖正常者。,7PLoS One. 2011;6(11):e27817,美国2007-2008年全国健康营养调查结果,痛风患者伴发病的发病率情况,8Am J Med. 2012 Jul;125(7):679-687.,尿酸水平升高与糖尿病发生呈正相关,9Juraschek SP,et al.Am J Epidemiol 2014;179(6):684-691,美国一项11,134例社区人群基线无糖尿病史的受试者，平均随访9年：在校正年龄、性别、血脂、血压、BMI、GFR、吸烟、酒精等相关危险因素后:,血尿酸每增加1mg/dl（60mol/l）,新发糖尿病的风险增加18%,血尿酸水平越高，糖尿病发生率越高,1923例美国老兵没有糖尿病史的痛风患者，平均62.9岁，随访80个月。,10Krishnan EQ, et al. J Med 2013; 106:7219,糖尿病发生率,随访时间(天),在所有新发糖尿病的患者中，有8.7%源于高尿酸血症，即：11例新发糖尿病患者中，有1例是由于高尿酸血症引起的,19%,27%,23%,HUA,；,HOMA-IR：稳态模式评估法测定胰岛素抵抗指数,高尿酸血症诱发和加重胰岛素抵抗,高尿酸血症是2型糖尿病血管并发症的独立预测因子,16PLoS One. 2013 Oct 24;8(10):e78206.,大血管并发症,微血管并发症,meta-分析：纳入9项研究，N=20,819血尿酸每增100mol/L， 糖尿病血管并发症发生风险 增加28%；其中以微血管并发症为主，发生风险增加47%,Subtotal(I-squared=48.4%,p=0.100),Subtotal(I-squared=83.4%,p=0.000),1.03(1.00,1.06) 100.00,1.47(1.11,1.94) 100.00,1.28(1.12,1.46),Heterogeniety between groups: p=0.014,Overall(I-squared=77.9%,p=0.000),高尿酸血症与2型糖尿病周围神经病变独立相关,荟萃分析：调整前,荟萃分析：调整后,6134例T2DM患者，系统回顾与荟萃分析结果显示：在2型糖尿病患者中，高尿酸血症与周围神经病变的风险增加显著相关(RR=2.83,95%CI 2.133.76, P0.00001)；调整相关因素后，高尿酸与周围神经病变仍独立显著相关(RR=1.95, 95%CI1.233.11, P=0.005).,17Molecular Neurobiology. 2016, 53(2):1045-1051.,3207例 中国 T2DM患者研究结果：所有糖尿病患者中，高尿酸组患者的大血管病变患病率显著高于尿酸正常组（66.49% vs 57.85%, p = 0.0001;）女性糖尿病患者，高尿酸组患者大血管病变患病率比尿酸正常组相对更高（72.12% vs 56.60%, p 0.0001)。高尿酸可增加糖尿病大血管病变的患病率,高尿酸增加糖尿病大血管病变的患病率,18International Journal of Cardiology. 2016, 214 :194-199.,糖尿病大血管病变患病率高尿酸组高于尿酸正常组,P0.0001,糖尿病与高尿酸血症相互促进，其共同的土壤是胰岛素抵抗,糖尿病合并高尿酸血症的可能机制,母义明、李长贵等，实用痛风病学.,糖尿病合并HUA的治疗原则与获益,高尿酸血症合并糖尿病的治疗原则,2017年中国高尿酸血症多学科专家共识建议：糖代谢异常患者血尿酸480 molL应立即起始降尿酸药物治疗，将尿酸长期保持在360 molL 以下。合并高血糖、血脂紊乱、高血压者须同时积极降糖、调脂、降压治疗，尽量选择有利于尿酸排泄的药物；,62017中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识.母义明、李长贵等，实用痛风病学.,高尿酸血症分层及达标治疗原则,5mg/dl300mol/L,9mg/dl540mol/L,8mg/dl480mol/L,7mg/dl420mol/L,6mg/dl360mol/L,出现痛风石，痛风频繁发作者治疗目标，但不建议降至180umol/l以下,高尿酸患者尿酸长期控制目标值,立即开始药物治疗（无论是否存在并发症危险因素）,合并心血管疾病或心血管危险因素或代谢性疾病，立即开始药物降尿酸治疗,52013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识62017高尿酸血症多学科专家共识19无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,高尿酸的定义,20Marian Goicoechea,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2010;5：1388-1393.,一项针对113例CKD（eGFR小于60ml/min）患者的前瞻性，随机临床研究发现：降尿酸治疗2年后，降尿酸治疗组eGFR增加1.3 1.3ml，而无降尿酸治疗组下降3.3 1.2ml（P=0.018），说明降尿酸治疗可改善肾功能。,降尿酸治疗可改善肾功能,肾小球滤过率变化值ml/min/1.73m2,苯溴马隆降尿酸治疗可降血糖,复旦大学一项动物实验，分别给予8周龄雄性C57BL/KsJ-Lepdb (db/db) 小鼠不同剂量苯溴马隆，4周后行OGTT试验 ，结果显示，应用苯溴马隆后的小鼠血糖水平明显下降，呈剂量依赖性苯溴马隆是FABP4 （Fatty acid-binding protein 4 ）的抑制剂，本实验提示苯溴马隆可能是治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化的潜在药物,21Acta Pharmacol Sin.2013, 34(11):1397-402.,根据Nakagawa等人的一项果糖诱导代谢综合征的动物实验表明，降尿酸治疗提高胰岛素敏感性，改善代谢综合征的其他症状如高血压、肥胖以及高血糖等。,苯溴马隆降尿酸治疗可改善代谢综合征,22Am J Physiol Renal Physiol.2006; 290: F625F631.,苯溴马隆降尿酸治疗可显著改善胰岛素抵抗,采用苯溴马隆50mg/天，治疗心衰合并高尿酸血症患者8周，降尿酸同时显著降低了患者空腹胰岛素水平/胰岛素抵抗指数,增加了胰岛素敏感性,23Ogino K,et al.Circ Heart Fail 2010;3：73-81.,糖尿病合并HUA药物的合理选择,“一箭双雕”药物,降糖药物,降压：氯沙坦,降脂：阿托伐他汀,降脂：非诺贝特,高尿酸血症、痛风合并糖尿病,高尿酸血症、痛风合并高血压使血尿酸进一步下降7%15%,高尿酸血症、痛风合并高三酰甘油血症使血尿酸进一步下降15%30%,高尿酸血症、痛风合并高胆固醇使血尿酸进一步下降6%10%,6中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识. 中华内科杂志2017年,HUA合并代谢综合征，使用“一箭双雕”的药物,降尿酸药物,抑制尿酸生成药,别嘌醇,促进尿酸排泄药,非布司他,苯溴马隆,降尿酸药物的合理选择,6高尿酸血症与痛风治疗中国专家共识2013. 中华医学会内分泌学分会,降尿酸药物比较,24Febuxostat in the treatment of gout 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study.25 A benefit-risk assessment of benzbromarone in the treatment of gout. 28 FDA非布司他说明书.,2016年4月，加拿大卫生部官网通报警示非布司他可能增高患者心力衰竭风险。加拿大卫生部进行的安全性回顾分析显示，截止至2015 年3 月1 日，在世界卫生组织( WHO)全球个例安全性报告数据库系统中共有32 例可疑与使用非布司他相关的病例报告，其中8 例死亡。,加拿大卫生部官网通报警示非布司他可能增高患者心力衰竭风险,加拿大卫生部官网12中国药物评价，2016 年第33 卷第3 期，132.,中国食品药品监督管理总局发布非布司他药物警戒,FDA官网13无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,FDA警告非布司他增加心血管疾病相关死亡风险和全因死亡风险,年月15日，FDA警告非布司他增加患者心血管疾病相关死亡风险和全因死亡风险！FDA公布对纳入超过6000例在服用非布司他或别嘌醇的痛风患者的安全实验结果显示，非布司他可增加心脏疾病相关性死亡和全因死亡的风险。鉴于非布司他可增加患者心血管事件风险，对已有心血管疾病或心血管危险因素的痛风患者，需特别谨慎！（心血管疾病及心血管危险因素包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常。）,非布司他欧洲说明书中，不推荐缺血性心脏病和充血性心衰患者使用,26非布司他欧洲说明书,鸟嘌呤是碱基基本组成之一，最容易被氧化，氧化产物8羟基鸟嘌呤致突变性强，被视为DNA氧化损伤的生物标志物研究表明动脉斑块中8羟基鸟嘌呤的含量与动脉硬化的程度(斑块面积和厚度)呈正比，是反映血管壁细胞损伤程度的可靠指标,31许希雪等，DNA氧化损伤及其修复基因OGG1和MTH1的研究进展，中南医学科学杂志2012年3月第40卷第2期，193-19832唐志红等，动脉粥样斑块8-羟基脱氧鸟嘌呤含量检测，Chinese Journal of Medical Laboratory Teechnology 2001.October Vol.2.No.5,299-301,8羟基鸟嘌呤,氧化应激,可诱导基因突变,与心脑血管疾病相关！,非布司他抑制黄嘌呤氧化酶,非布司他引起心血管风险的可能机制探讨,别嘌醇与非布司他同为黄嘌呤氧化酶抑制剂，为何别嘌醇多年的临床应用中未见心血管相关疾病风险？,非布司他引起心血管风险的可能机制探讨,李长贵，母义明，实用痛风病学，人民军医出版社，201631许希雪等，DNA氧化损伤及其修复基因OGG1和MTH1的研究进展，中南医学科学杂志2012年3月第40卷第2期，193-198,美国FDA和中国CFDA在非布司他的说明书中非布司他的适应症：适用于痛风患者， 不推荐无症状高尿酸血症患者使用，严格按照说明书用药，对于无症状高尿酸血症患 者，若确实需要使用，需充分评估其获益和风险；非布司他对已有心血管疾病或心血管危险因素的患者，可能会增高心力衰竭风险；欧洲说明书中明确指明，不推荐非布司他用于缺血性心脏病和充血性心力衰竭患者；痛风患者在使用非布司他过程中应按说明书要求，注意对心肌梗塞（MI）及中风的体征和症状进行监测；中至重度肾功能损害者（肾小球滤过率低于30ml/min）无充分临床数据，应慎用。,非布司他安全用药注意事项和使用建议,27非布司他说明书加拿大卫生部网站,CFDA要求别嘌醇新版说明书黑框警示超敏综合征风险,别嘌醇的超敏反应在美国发生率是1：1000，死亡率达20%25%；美国及亚洲国家指南均建议： 亚裔人群在使用别嘌醇前，应进行HLA- B*5801快速PCR检测。（2008年我国台湾地区已经开始实施）对于检查结果阳性的患者禁止使用。,5高尿酸血症与痛风治疗中国专家共识2013. 中华医学会内分泌学分会,多在治疗初期发生过敏体质者多合用利尿剂黄种人：HLA-B5801阳性率高,别嘌醇在降尿酸治疗中的局限：超敏反应,HLA-B5801是与别嘌醇相关严重超敏反应的高风险基因（OR=3.94），汉族人携带该基因型的频率较高，在使用前应进行HLA-B5801快速PCR检测，结果阳性患者禁止使用。特别是最初使用别嘌醇时的几个月注意监测，出现过敏症状，立即停药，到皮肤科诊治。肌酐清除率15ml/min时禁用。合用硫唑嘌呤者，应将硫唑嘌呤减至正常量的1/4，防骨髓抑制。,别嘌醇安全用药注意事项和使用建议,5高尿酸血症与痛风治疗中国专家共识2013. 中华医学会内分泌学分会母义明、李长贵等，实用痛风病学,2014年CFDA药品不良反应信息通报：警惕苯溴马隆的肝损害风险2004年1月1日至2013年12月31日中国使用的10年间，苯溴马隆涉及肝损害报告28例，无肝衰竭和死亡病例，其中：不良反应表现主要为肝功能异常14例次、肝细胞损害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙转氨酶升高2例次、谷草转氨酶升高1例次、肝区疼痛1例次。CFDA同时也明确指出使用苯溴马隆的获益仍大于风险。苯溴马隆欧洲说明书：肝损害属罕见级别，概率小于1/10000。,苯溴马隆在降尿酸治疗中的局限：警惕罕见的肝损害风险,27苯溴马隆欧洲德文说明书国家食品药品监督管理总局官网,医护人员在使用苯溴马隆时，应从低剂量开始；治疗期间定期进行肝功能检查，特别是开始使用的前6个月；避免与其他具有肝毒性的药物合用，减少严重不良反应的发生；患者用药期间，应注意肝损害的症状和体征，如出现食欲不振、恶心、呕吐、全身倦怠感、腹痛、腹泻、发热、尿浓染、眼球结膜黄染等，应及时就诊，必要时检查肝功能并进行相应治疗；中度至重度肝功能损害者禁用；治疗期间需大量饮水，保证每天尿量1500-2000毫升，可联合使用碳酸氢钠或枸橼酸氢钾钠颗粒，使尿pH在6.26.9之间。,苯溴马隆安全使用建议,国家食品药品监督管理总局官网,中国高尿酸血症相关疾病中国专家共识2017,高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识2013,欧洲抗风湿联盟EULAR共识2006,共同推荐苯溴马隆可用于轻到中度肾功能不全患者（Ccr 20ml/min),苯溴马隆：国内外指南共同推荐的降尿酸一线用药,日本高尿酸血症、痛风治疗指南（2011）,苯溴马隆常规剂量50mg降尿酸有效率达93.7%,28苯溴马隆日本说明书.,苯溴马隆降尿酸治疗适用人群更广,在一项前瞻性、平行、开放研究中，对86例患者予苯溴马隆100mg/d(尿酸低排泄患者)或别嘌呤醇300mg/d(尿酸正常或低排泄患者)治疗。结果显示：苯溴马隆治疗组血尿酸下降幅度均明显大于别嘌醇治疗的任一组。90%原发性高尿酸血症属于尿酸排泄不良型 苯溴马隆适用于绝大多数的高尿酸血症患者。,52013高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识29Ann Rheum Dis 1998;57:545549,尿酸排泄正常,血尿酸水平(mg/dl),尿酸排泄降低,别嘌醇 300mg/d,苯溴马隆 100mg/d,终点血尿酸水平 苯溴马隆vs别嘌醇组 (p0.01),经过标准剂量降尿酸药物（别嘌醇300mg/d或苯溴马隆100mg/d）治疗前后受试者的血尿酸值,尿酸排泄降低,苯溴马隆长期使用不加重肾损伤,研究共纳入35位有不同程度肾功能不全(3期肾病及以上)的高尿酸血症患者，干预7年，结果发现：苯溴马隆对肾小球滤过率无明显影响，即使长期用于肾功能不全的高尿酸血症患者，也不加重肾损伤,血尿酸值：mg/dL; 肾小球滤过率： mL/min/1.73m2*P0.01，*P0.0001；*：与基线值相比无明显差异,30S. Fujimori, et al.Nucleotides and Nucleic Acids,2011,Vol.30(12),pp.1035-1038,苯溴马隆的常见副作用轻微，耐受性良好,F.Matzkies德国纽伦堡-厄尔兰根综合门诊 (n=3899),孟昭亨，痛风，北医出版社1997,苯溴马隆（尔同舒）使用方法,（详细资料请见处方说明书）,90%高尿酸血症为尿酸排泄不良型 ，促尿酸排泄药物如苯溴马隆适用人群更广泛；高尿酸血症是2型糖尿病血管并发症、周围神经病变独立预测因子，并与慢性肾功能损害、高血压、肥胖并发症密切相关； 降尿酸治疗可改善患者胰岛素抵抗、肾功能； 糖代谢异常患者血尿酸480molL应立即起始降尿酸药物治疗，将尿酸长期保持在360 molL 以下； 苯溴马隆（尔同舒）、别嘌醇、非布司他均为常用的降尿酸药物，应参照药物的适应症和禁忌症合理选择用药。,总结,谢谢聆听,尿酸易高出 尽早尔同舒,
