预后研究设计及评价课件.ppt

预后研究的设计与评价,公共卫生系彭晓莉,临床预后问题,1. 病人或家属提出,医生无时无刻不在考虑病人、家属十分关心,病情是否严重？能否避免急性期死亡？能活多少年？会猝(c )死吗？会发生再梗塞吗？会发生心衰吗？生活质量会受到什么影响？,急性心梗,2. 医生考虑,40岁、男性、无症状单纯性房颤。,（脑栓塞、心衰）预后如何？,需要预防性抗血栓治疗吗？,何时抗血栓治疗预后最好？,70岁老年病人，偶然发现慢性淋巴细胞性白血病,3.早期筛查结果对预后的影响-是否需要进行？,筛查腹主动脉瘤对其预后的影响，需要了解4cm的腹主动脉瘤预后如何？不治疗是否会继续扩大？经历多长时间可能发生破裂？,疾病预后包括四方面问题,疾病会发生什么样的结果？（定性） 发生不良结果的可能性有多大？（概率）什么时间会发生？（定时）受哪些因素影响？,一、概念,疾病的预后（prognosis）是对某一个体在接受某种致病因素暴露或患有某种疾病后，其可能发生的各种转归的概率估计。,疾病预后是指疾病发生后，对将来发展为各种不同结局或后果的预测。预后包括痊愈、复发、恶化、伤残和死亡等，通常以概率表示，如痊愈率、复发率、5年生存率和死亡率等。,疾病预后研究对象：某疾病各种结局发生概率及其影响因素,疾病预后研究意义：帮助临床医师作出正确的治疗决策；通过研究疾病预后的影响因素，有助于改变疾病的结局可以从疾病预后研究中评价某些干预措施的临床效果。,二、基本概念,疾病的自然史临床病程预后预后因素,疾病自然史（natural history of disease）： 指在不加任何人为因素的干预下，疾病发生发展，直至最终结局的全部过程。此过程主要包括生物学反应期，临床前期， 临床期，结局。 疾病的自然史研究是预后研究的重要组成部分，是本底研究。,研究疾病自然史对预后研究的意义早期诊断、早期治疗疾病，改善疾病的预后。判断治疗效果，即预后的好坏。对于一些尚无有效治疗措施的疾病，如艾滋病、病毒性肝炎，它们的预后研究主要是研究自然史。,临床病程（clinical course）指疾病的临床期，即首次出现症状和体征一直到最后结局所经历的全过程，其中可经历各种不同的医疗干预措施。与疾病自然史区别自然史指从发生疾病到出现疾病结局的全过程，临床病程仅只其中的临床期；自然史无医疗干预措施，临床病程伴有医疗干预措施。,预后（prognosis）完全康复（complete recovery）是机体的防卫、代偿、适应等抗损害反应取得绝对优势，稳态恢复的结果。例如：大多数传染病和轻微的外伤。不完全康复（incomplete recovery）是指疾病发展过程结束于机体依赖代偿活动稳态，使机体内外平衡关系基本恢复的状态。但机体适应环境的能力降低，一旦环境因素改变或体力、精神负荷增加，可因代偿失调而致疾病再现。死亡（death）生命活动的终结，是机体作为一个整体功能的永久性停止。,预后因素（ prognostic）：是以病人和潜在病人为研究对象，观察在整个疾病发生发展的全过程中，有关能影响病情发展的因素。良性预后因素：能避免或减少疾病发生，减少病情，缩短病程能改善预后的因素。恶性预后因素：促进病情加重，病程延长的因素。,预后因素与危险因素的区别,1、 概念危险因素：作用于健康人，能增加患病危险性的因素。预后因素：在已经患病的病人中与疾病结局有关的因素。2、 发生概率危险因素：一般预计的是低概率事件 ( 1/100,1/10000) ;预后因素：描述相对频繁的事件,3. 结果：危险因素- 计数是否疾病的发生 ;预后因素- 预计疾病的各种结局 。 （死亡,并发症，残废，痊愈等,4. 两者的关系:（1)某因素只是危险因素，与预后关系不大。 例：吸烟是肺癌产生的重要危险因素，但并不是肺癌发生后肿瘤阶段的重要预后因素。（2）某因素是某疾病的预后因素，而与该疾病的发生无关，不是该病的危险因素。 （3)某因素可同时是危险因素又与预后有关（即预后因素）。 例：急性心肌梗塞危险和预后因素的区别。,健康 急性心肌梗塞发作 结局：死亡，恢复，再梗死,危险性 预后危险因素 预后因素 年龄 年龄 男性 女性 吸烟 吸烟 高血压 低血压 高血脂症 梗塞的部位 糖尿病 充血性心力衰竭 室性心律紊乱,影响疾病预后的因素,疾病自然史致病因素方面 质量与数量患者体质患者病情诊疗情况,预后,年龄性别,病情、诊治时间病程、合并症,个性特征身体素质,社会经济地位家庭因素,各疾病所特有 的因素,预后因素,在预后研究中个体与群体的关系 1、个体的预后与多种因素相关，个体间差异很大。 机体基本素质，致病因素的致病力强弱，接受暴露的剂量大小，患病后获得治疗的早晚与正确否，经济、社会、心理等因素均影响预后结局。 2 进行预后的群体研究可以使预后结局的差异概率化，从而掌握个体预后的发生发展的趋势。,描述性研究队列研究（历史性、前瞻性病例对照研究,三. 预后研究设计,被观察的疾病人群,按是否暴露于可疑预后因素,自然分为两个或多个队列,随访一段时间后,确定并比较结果事件的差异。RR是前瞻性对列研究常用的指标。,经典设计方案,(一) 队列研究（Cohort study,N of no events,N of no events,暴露于某种预后因素队列,无疾病结局 的群体,非暴露于某种预后因素队列,随访时间,过去 现在 将来,历史性 前瞻性纳入病例 纳入病例 结局,N of events,N of events,随访,随访,结局,对可疑的预后因素不能控制分组自然形成有同期对照,特点,研究对象入组时，不应该已有过相关的并发症或结局,例：比较风湿性心脏病单纯二尖瓣狭窄与联合瓣膜病变的预后时，可用心力衰竭，心房纤颤，病死率作为终点观察指标。患者在入组时均不应有心力衰竭，心房纤颤或此类并发症的即往史。,以同一疾病的不同结局死亡与痊愈、并发症有无作为病例对照研究的病例组和对照组，作回顾性分析，追溯产生该种结局的有关因素。,(二)病例对照研究(Case-Control Study),结果,原因,OR是病例对照研究常用的指标,适用于：不良结局少,发生时间长的疾病。 例：单纯性房颤发生脑栓塞 选择病例和对照时可能存在偏倚（Bias)。 资料收集有回忆性偏倚。 只提供事件的OR，而非RR,特 点,(三)预后研究的方法,1.研究预后因素目的：识别疾病预后因素，便于干预.方法：同危险因素研究回顾性临床资料分析 病例对照研究 前瞻性队列研究分析方法：单因素 多因素分析,单因素分析,单独研究每个因素对疾病结果的影响，忽略联合作用的因素，有局限性。 须保证观察组和对照组两组的临床特点和其他非研究的预后因素都相同。 为减少混杂性偏倚，可采用限制、配对、分层及标准化等方法加以平衡。,多因素分析-越来越普遍,可分析多个因素对结果的单独作用和联合作用 筛选出与疾病有关的主要预后因素 排除混杂因素 建立该疾病的预后指数 Logistic回归 Cox模型,描述疾病的治愈率、病死率、致残率、缓解率、复发率、生存率、生存分析队列研究,2.预后的评定纵向性设计,四、评定方法,预后分析的常用指标生存分析方法,（一）预后分析的常用指标 1 、 5年生存率（five-year survival rate）： 从病程某时点开始（治疗结束时），存活5年的病人在全体观察病人中所占的百分数。（用于需较长时间观察才能判断结果的疾病） 存活5年的人数 5年存活率= X 100% 观察总病例数,孤立性肺结核 0 1 2 3 4 5 （n年）5年累积生存率,100%,（累计生存率）,慢性粒细胞白血病 0 1 2 3 4 5 （n年）5年累积生存率,100%,（累计生存率）,2 病死率（case-fatality rate）: 因该病死亡人数 病死率= X100% 观察总病例数,症状缓解人数 3 缓解率（remission rate）= X100% 观察总病例数 复发病人数 4 复发率（recurrence rate）= X 100% 观察总病例数 出现改善现象的人数 5 反应率（response rate）= X 100% 受“干预”的总病例数,（二）生存分析（survival analysis） 对某一疾病在一定时期内的生存或死亡情况进行动态统计判断的方法称为生存分析(survival analysis)。它是将事件的结局和发生这种结局所经历的时间两个因素综合起来分析的一种统计方法。,1、直接计算法 随访满n年存活病例数 n 年存活率（nP0）= X 100% 随访满n 年病例总数 步骤：列表，计算，绘制生存率曲线图，统计处理（可信线和显著性检验）。P70,表 54例乳腺癌术后经过 手术年份 手术例数 手术后满n年例数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1952 6 5 4 0 0 0 0 0 0 0 0 1953 5 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1954 11 0 0 0 0 0 0 0 0 1955 4 3 2 0 0 0 0 0 1956 1 1 0 0 0 0 0 1957 5 3 3 3 3 3 1958 3 2 1 1 1 1959 6 4 4 3 1960 2 2 2 1961 11 7 合计 54 28 17 8 5 4 1 1 1 1 0,1P0 = 28/54=51.8%2P0 = 17/43=39.5%3P0 = 8/41=19.5%4P0 = 5/35=14.3%5P0 = 4/32=12.5%6P0 = 1/27= 3.7%7P0 = 1/26=3.8%8P0 = 1/22= 4.5%9P0 = 1/11=9.1%10P0 = 0/6=0%,生存率%,手术后年数,优点：方法简便； 大样本时误差小。缺点：样本少时误差大； 不能反应代表目前的医疗水平； 浪费许多观察期限不够的资料。,2、寿命表法（life table method）是应用人口统计学中队列寿命表的原理来计算生存率，用概率论的乘法定理算出一定年限的生存率。,用途：预期寿命分析 任何结局（复发、转移、继发感染、排斥） *可远期随访的资料。 优点：可利用全部资料进行分析计算； 能反应逐年的医疗水平的总情况； 样本含量效少时误差小。缺点：计算相对复杂（计算项目较多）。,五、预后研究的步骤,确定研究因素确定研究结局确定研究起点确定研究对象确定样本大小随访数据资料的统计分析,（一）确定研究因素,科学研究文献回顾性队列研究描述性研究病例对照研究,（二）确定研究结局,1、结局判断指标要有明确的定义。疾病结局的两个极端（痊愈和死亡）很容易判断。两极结局之间的结果判断容易发生测量性偏倚，要求建立统一、公认的判断标准。例如：心绞痛、心肌梗死、残疾等。,2、疾病结局的判断还应该采用盲法对非常客观的疾病结局如死亡，因为容易判断，不需要采用。对需要通过一定临床分析才能判断的疾病结局（如不稳定性心绞痛、暂时性脑缺血发作、心肌梗死）和难以判断的疾病结果（残疾、生活质量）需要采用盲法。由不知情的其他医生判断，以避免疑诊偏倚和期望偏倚。,（三）确定研究起点,根据研究目的明确研究起点，即在疾病病程中从什么时候开始对疾病进行追踪，该时点又称“零点”。 疾病病程是影响预后的一个重要因素,疾病病程早、中、晚期的预后相差悬殊。例如研究肺癌预后。预后研究的对象最好是外于临床疾病的早期，至少应该选择在同一病程阶段的患者。,（四）确定研究对象,对象来源要具有代表性分组原则：随机分组法明确纳入标准和排除标准,（五）确定样本大小,经验原则：确定临床研究预后的样本数，每个预后因素至少要10个人。公式法计算,（六）随访和统计分析,研究对象的随访调查员的培训数据资料的统计分析,Cohort用于危险或预后研究都将产生Bias 该研究可能产生哪些偏倚？ 采取了措施加以避免或减少吗？ 偏倚的大小足以影响临床结论的真实性吗？,六.预后研究中的偏倚-Bias,纳入研究的病人存在一些除研究因素外的其他因素的不一致，这些外部因素本身将对疾病结局发生影响。,1.选择性偏倚（Selection bias）,如：疾病严重程度病程长短就诊早迟合并不同疾病治疗与否,选择性偏倚的控制方法,随机化（Randomization）限制（restriction）配对（matching）分层（stratification）标准化（standardization) 多因素分析（multivariable analysis）,2迁移性偏倚（Migration bias）,随访观察期间患者退出、失访或从一个队列移至另一队列等各种变动引起的偏倚。变动的例数过多，必然影响结果的真实性。例：研究冠心病房颤预后。终点：心衰或脑卒中。随访10年，无房颤冠心病队列（对照）中部分病例发生房颤，移动到另一队列。,3测量性偏倚（Measurement bias）,随访与判定结局过程发生偏倚。一些客观的疾病终点容易判断（死亡、肿瘤、脑血管意外，诊断明确，不易遗漏。但对有些结局（特殊死因、亚临床疾病、不良反应或残疾判定不一定清楚。难免出错，影响预后的研究结论。,控制方法, 确保观察者的盲法。 对结果事件的判断要有明确，仔细的尺度。 在研究的全过程中，对所有的病人要同样努力的去发现结果事件。,评价研究结果的真实性（Validity) 临床意义和统计学意义如何将结果应用于自己的病人。,七.预后研究评价的指导原则,（一）国际临床流行病学6条评价原则,1 研究样本是否明确、是否具有代表性。2 样本收集在疾病病程的相同期吗？3 随访时间是否足够、随访了全部病人吗？4 采用了客观预后指标，5 结果判断用了盲法吗？6 如果确定了亚组的不同预后 对重要的预后因素是否进行了调整？ 被观察者在亚组中是否具有真实性？,1研究对象的来源是否作了详细叙述？ 样本是否具有代表性？,准确定义研究对象，公认的诊断标准 明确研究对象的纳入和排除标准 叙述研究对象来源的研究地区或医疗机构、人口学特征、 病情轻重、 并存症等。,例：研究消化性溃疡急性出血的预后因素,诊断标准：胃镜证实胃、十二指肠溃疡，黑大便，大便隐血以上。 排除标准：合并肝硬化（易发生食道下段静脉曲张出血），凝血障碍性疾病等。根据专业知识，排除一些易混淆的疾病,样本来源上偏倚常发生4种偏倚,集中性偏倚（Centripetal bias) 倾向性偏倚(Populanty bias) 转诊偏倚 (Refferral bias) 诊断条件偏倚(Diagnostic access bias),首次出现某症状 第一次确诊的病人 某种治疗后的病人,2.研究对象都处于疾病早期或疾病的 同一阶段？研究起始点是否明确 ？,研究起始点最好在病程早期至少应在相同病程阶段,Zero Time,（心肌病）,（第1次PTCA后),（心律失常）,3.随访时间足够吗？随访了全部病人吗？,理想：追踪队列中每一个病人，直到痊愈或发生其他疾病或死亡。,对每一例病人都应进行全程随访，观察疾病发展过程，计算发生的各种结局，分析坚持随访和失访的原因。,追踪时间,根据疾病自然史或病程了解疾病结局发生的时间后，确定追踪时间长短（需要专业知识）。,队列研究难以做到对每例纳入对象进行全程随访，时间越长，失访可能性越大。,失访多少危及研究结果真实性？,5以下，偏倚较小。 20，严重影响结果真实性。5%-20%之间，根据情况而定，需叙述失访原因。,A.简单判断法（5和20规则)：,失访,应进一步寻找失访原因，比较失访和不失访者的人口学特征（年龄、性别）和临床特征。如果两类病人，各特征相近，可放心，不会造成偏倚。,如果失访数威胁结果真实性,失访可能和预后无关,如患者迁移到其他城市，更换工作单位等，而且失访数目又较小时，可能对研究结果影响不大。,失访与预后有关因为疾病好转，死亡、疾病不良进展或其他疾病发生而不能随访等,假如：研究纳入100个患者，死亡4例，失访16例，病死率：4/84=4.8% 。 “最好病例”：假设失访者全部存活（4例死亡/（84追踪16例失访）4。 “最差病例”：假设失访者全部死亡（4例死亡16例失访）/（84例追踪16例失访）20。其结果与研究报道的病死率相差4倍。4的结果与实际报道的4.8的结果相差不大。如果失访的病例大多数都死亡，该失访对预后结果将产生影响。,敏感性分析: 与研究疾病人群结局事件发生的频率有关,4.是否采用客观的预后终点指标?,采用明确，客观的疾病终点指标，以利其他临床医生理解，减少结果判断的不一致。,对疾病结局指标要有明确定义,结局的两个极端（痊愈、死亡）容易判断,不易发生偏倚.在两极之间的表现大多不易判断或测量，应建立标 准来定义这些结果事件,使这些判断标准有足够的客观性（心绞痛、心肌梗塞、生活质量、残疾,作为预后结局的重要诊断指标，应该由不知情的其他医生判断，以避免2种偏倚。,5.对结果判断是否应用了盲法,期望偏倚(expectation bias)即凭主观印象判定预后所产生的偏倚。,疑诊偏倚（ diagnostic-suspicious bias)研究者竭力去寻找存在被研究的预后因素的证据，而对待对照组则否。,A 需一定判断性思维的结果应用盲法如：不稳定性心绞痛, 暂时性脑缺血发作，收集资料者应该即不知道患者的临床特征，也不知道要研究的预后因素。B 客观的指标容易判断(death)不需盲法,6.是否校正过影响预后的其他因素？,对重要的预后因素进行了调整？如果确定了不同预后的亚组，被观察者在亚组中有真实性吗？,目的 排除混杂因素,如:在非瓣膜性房颤病人中，左房扩大者较左房大小正常者有更高的卒中危险性吗？,排除左房扩大的混杂因素,调整方法,1 分层分析:分层因素为左房扩大,左房扩大,X2 检 验,多元回归分析（多因素分析）,Framingham研究显示风心病合并房颤的脑栓塞率为41/1000个人年，与非风心病房颤病人的脑栓塞率相似。比较两组发现在年龄、性别和血压等方面均不平衡， 经调整后发现风心病房颤合并脑栓塞的危险性是非风心病房颤者的6倍。,严格讲，治疗不是预后因素，但因它可改变病人结果，分析预后因素时应考虑，调整两组治疗差异。,例：研究Q波型与非Q波型心梗死亡预后因素。除调整年龄、性别、血压、心绞痛、心衰外，应对是否发病时用过Aspirin和-Blockers 进行调整。,需要了解在一段时间内该研究结果发生的可能性有多少。预后研究的定量结果是在一段时间内发生的结果的事件数。,A.疾病结局的概率估计,（二）研究的结果是如何?,B.预后结果估计的精确性如何？,计算Confident Interval（CI以查预后估计的精确性。生存率曲线早期包括了更多的病人，早期的估计更精确，CI 更窄。95%CI下限1，有意义。,（三） 判定结果的实用性如何？是否适合自己的病人？,1研究纳入的病人与自己的病人相似吗?文章应详细描述纳入的病人特征，将这些特征（人口学特征，临床特点）与自己的病人比较，越相似，越有把握使用这些结果,例：法华令显著降低非风湿性心脏病病人房颤的脑卒中危险。一研究显示：长期房颤患者（青年到60岁无心肺疾患者），经过15年，脑梗塞仅1.3。过渡强调了法华令对该组病人的作用。还应考虑其副作用（出血的可能）。,2研究结果有助于临床选择或舍弃某种疗法吗?,3. 证据对我们提供或告诉病人 的有关决定会有重要影响吗？,如果证据提示不治疗，预后良好， 我们与病人的讨论应反映此事实，那么讨论的问题将是“是否给患者治疗？”,无症状的裂孔疝，无症状结肠息室预后好，可称非疾病，让病人得到安心。,例：,如果研究结论是“患者如果不治疗，预后将会很差”，而又可以获得该治疗时，毫无疑问，我们将治疗患者。,4结果有利于消除病人疑虑或提出忠告吗？,即使预后结果未能提供开始一个有效的治疗，一个真实性的预后研究结果对临床医生向病人提供真实的信息亦是非常有用的。,对预后差的疾病研究结果，可让临床医生有意识的与病人和家属讨论，对其进行临终关怀，及时采取措施保证病人的生活质量，让病人安排好生前的事务。,例：,【文献摘要】,1.研究目的:观察慢性淋巴性甲状腺炎对甲状腺形态及功能的影响。2.研究对象：三级医院专科门诊病人。,3.诊断标准： 慢性淋巴性甲状腺炎诊断标准为：A.临床表现、个别病人有本人或家族自身免疫病史；B.具备以下两个条件之一者：甲状腺活检或手术后组织病理诊断为本病者，共15例；血清抗甲状腺抗体测定，显示甲状腺微粒体抗体（MCA）或（和）抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）增高，共49例。甲状腺肿大标准：采用一般的判断标准，即正常，丰满；、度。,4.观察方法初诊：记录病史、症状和体征，包括体重和甲状腺检查；进行TT4，TT3，FT3，FT4，TSH，ESR，TGA和MCA实验项目检测，并根据甲状腺功能低下、亢进及正常等情况采用相应的治疗措施。前者给予甲状腺干片12片/d，后者给予较长期硫脲类药物尽可能控制甲状腺功能于正常状态。随诊：初诊后病人到门诊复诊，初诊后36个月复诊，以后每12个月复查血清甲状腺素，TSH及抗甲状腺抗体。,5.研究结果纳入病人：共64例。病程3周10年，其中2年以内者43例（占67.2%）。随诊18年,其中大于5年者30例（占46.9%）。甲状腺肿大情况：初诊肿大的49例患者中，随访后缩小者37例（75.5%）。原肿大程度越大者，甲状腺缩小越明显。原肿大的甲状腺无变化者9例。,甲状腺功能：初诊时甲状腺功能亢进、减低及正常者分别为14例、34例及16例，虽然给予相应治疗，随访后甲状腺功能仍减低者18例（28.4%）。甲状腺结节：初诊有结节的49例中，消失21例，无变化者18例，手术切除及失访各1例；无结节者23例，随诊38年出现结节者8例。甲状腺质地：随诊63例，无明显变化37例58.7%,由硬变软20例（31.8%）,变硬6例（9.5%）,质地硬韧者共32例.失访1例。,作者结论：本组病人随访18年，初诊时甲状腺肿大者，随诊过程中约1/3病例肿大的甲状腺缩小，2/5患者肿大消失；甲状腺伴有结节者1/2病人的结节消失或缩小；1/3病例的甲状腺质地由硬韧变软。未见甲状腺体征变化与甲状功能间的联系。,问题：研究对象是否为一组病程在早期阶段或同一病程阶段的病人?是否叙述了研究对象的来源?样本有无偏倚?是否随访了纳入研究的全部患者?是否确定和采用了客观的判断预后的标准?是否采用了盲法判断预后?是否校正了可能影响预后的其它因素?你对本文献的总体评价如何?,