钙离子拮抗剂药理特性决定临床课件.ppt
药理特性决定临床应用 二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用,定远县人民医院神经内科 （4026095） 葛连云,概述,近年来，二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）的临床应用日渐广泛，显示出对心脑血管疾病有良好疗效。此类药物种类繁多，化学结构和作用部位的差异决定了不同药物用于不同的临床领域。尼莫地平作为一种高度选择性作用于脑血管的二氢吡啶类CCB，广泛用于治疗脑血管病，与作用于外周血管的CCB联用，可全面覆盖心脑肾等多血管床损害，其疗效和安全性得到了越来越多证据的支持，有望成为联合治疗的新策略。,钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，根据调控通道开闭的不同，主要分为电压依赖性和受体激活性钙通道。此外，还有存在于内皮细胞的机械门控钙通道等。电压依赖性钙通道至少有6种亚型（L、N、T、P、Q、R型）。其中，L型电压依赖性钙通道对二氢吡啶类CCB尤为敏感，存在于所有可兴奋的细胞中，有介导肌肉的兴奋-收缩耦联，促进激素分泌，调控递质释放等作用。,CCB主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙通道，抑制细胞外Ca2+内流，使细胞内Ca2+水平降低以扩张血管。1987年，世界卫生组织（WHO）按药物对心血管的作用将CCB分为6类，即苯烷胺类（加洛帕米等）、二氢吡啶类（尼莫地平、硝苯地平等）、地尔硫草卓类、双苯哌嗪类、普尼拉明类和其他CCB。,二氢吡啶类CCB同类药物、不同靶点,二氢吡啶类CCB具有降压及抗动脉粥样硬化的双重作用，此类药物按主要作用靶点的不同可分为中枢性和外周性两大类（表1）。中枢性二氢吡啶类CCB（如尼莫地平）主要作用于脑血管，在脑血管疾病治疗中发挥了重要作用；外周性二氢吡啶类CCB（如硝苯地平）主要作用于心脏和外周血管，降压作用明确，并兼具心脏保护作用。,表1 不同二氢吡啶类CCB的血管选择性,不同二氢吡啶类CCB对心血管事件的影响,FEVER研究（非洛地平降低心、脑血管事件研究） CAMELOT研究（氨氯地平和依那普利对减少血栓形成作用的比较）ACTION研究（硝苯地平控释片治疗冠脉疾病转归研究）,不同二氢吡啶类CCB对心血管事件的影响 FEVER研究（非洛地平降低心、脑血管事件研究）显示,作用于脑血管和中枢神经系统,尼莫地平属于第二代二氢吡啶类CCB，是L型电压依赖性CCB。尼莫地平的诞生耗时近10年，从2400余种二氢吡啶类衍生物中筛选出来。 与其他CCB相比，尼莫地平具有许多独特之处，主要在于该药对脑血管的高度选择性。研究表明，尼莫地平改善脑动脉血流量的效果远大于外周血管（图1），且不会产生盗血现象。尼莫地平对大脑损伤区灌流不足部位灌注量的增加通常高于正常区域，同时该药脂溶性高，可透过血脑屏障直接作用于神经元的钙通道，阻断钙超载，从而达到血管、神经元的双重保护。上述特性使尼莫地平并未作为降压药用于临床，而是作为改善脑供血、保护神经元的药物。 目前，尼莫地平片剂主要用于治疗由脑血管病引起的认知功能损害，如记忆力减退、定向力和注意力障碍及情绪波动等。,作用于外周血管,大多数二氢吡啶类CCB（如尼卡地平、尼群地平等）主要作用为扩张外周血管，可明显降低系统血压，部分二氢吡啶类CCB（如尼伐地平）主要用于改善心肌供血。以硝苯地平为代表的抗高血压CCB，可同时扩张冠状动脉和外周血管，增加冠状动脉痉挛者的心肌供氧，解除和预防冠状动脉痉挛，并可抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量。此外，它还能舒张外周阻力血管，减轻心脏后负荷，降低血压。硝苯地平的药理特性决定了其具有强效降压作用和心脏保护作用，在高血压、冠心病心绞痛的治疗中占有重要地位。,全血管床保护的临床探索,全血管床保护的概念 多血管床损害是近年来提出的一个新概念，无论大小血管病变，都涉及多血管床损害，包括脑动脉、冠状动脉、肾动脉和外周动脉等。研究发现，40%的卒中和60%的外周动脉疾病患者均合并其他血管床损害。有研究（REACH）显示，合并心脑血管和外周动脉疾病的患者发生严重动脉粥样硬化事件的风险较高，表明多血管床损害患者更易发生心血管事件，且预后更差。因此，探索全血管床保护的治疗方案是临床实践的当务之急,尼莫地平与降压药物的联合应用,就作用机理而言，尼莫地平虽然属于二氢吡啶类CCB，但主要作用为扩张脑血管，很少产生降低外周阻力的作用，而其他CCB则主要通过扩张外周血管、降低外周阻力来发挥降压作用。因此，尼莫地平与其他CCB的作用靶点不同，联合用药可发挥心脑血管床的全面保护作用。 就指南而言，中国高血压防治指南（2005年修订版）和美国预防、检测、评估与治疗高血压全国联合委员会第七次报告（JNC-7）均未将尼莫地平列入降压药的范畴，因此可消除该药联合其他CCB导致血压明显降低的顾虑。但在临床实践中，建议密切监测患者在联合用药期间的血压变化。,图1 尼莫地平有效扩张脑血管，改善脑血流量,全血管床保护新证据尼莫地平治疗认知功能损害的国际研究,为进一步验证尼莫地平改善认知功能的安全性、耐受性和有效性，2006年8月至2008年5月中国和墨西哥联合进行了一项前瞻性多中心观察性临床研究。 该研究入选1351例认知功能损害的患者，大多数患者合并心脑血管疾病（60.9%有高血压史，47.4%有卒中史，80.1%有血管病变）。除应用治疗药物尼莫地平（每日3次，每次30 mg）外，相当高比例的患者联用降压药（联用受体阻滞剂者占3.5%，联用血管紧张素转换酶抑制剂者占11.7%，联用其他二氢吡啶类CCB者占22.4%），其中硝苯地平占联合用药第二位（14.1%），仅次于乙酰水杨酸。,研究显示，尼莫地平治疗后，正常认知功能人群的比例显著升高，重度认知功能损害人群的比例显著降低简易精神状态量表（MMSE）评估。大部分患者认知功能均有好转，且治疗时间越长，认知功能改善越明显临床综合印象评分（CGI）评估，81.3%的患者达到好或非常好的疗效，耐受性好或非常好的患者达89%，尼莫地平与降压药联用（包括其他二氢吡啶类CCB）安全性非常好或好的患者达87.2%（图2）。,图2 尼莫地平与降压药联用耐受性和安全性结果,结语,药理特性决定了药物的临床应用。从作用机制来看，尼莫地平的主要作用靶点是脑血管，与扩张冠状动脉或外周血管的其他CCB联用，能提供全血管床保护，这种作用更全面的治疗策略在临床上应有广阔的应用前景。,该研究的受试人群特点及研究结果（尤其是安全性结果），为尼莫地平联合降压药治疗与全血管床保护提供了有力的循证证据。,。长效二氢吡啶类CCB的血管选择性不同是可能原因之一。非洛地平缓释片及氨氯地平为高选择性CCB，其中非洛地平血管/心脏选择性为118:1，使用标准降压剂量时对心肌收缩力的抑制作用小。硝苯地平的血管/心脏选择性为14:1，在降压同时有抑制左室心肌收缩力的作用，可能部分抵消了心血管获益。因此，应重视不同CCB之间的差异，充分考虑各种药物的特点。根据不同个体特点，选择理想的治疗药物，优化治疗方案，使患者能最大获益。,
