炎症与痛觉敏化课件.pptx
炎症与痛觉敏化,手术创伤导致痛觉敏化,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13,手术创伤,刺激强度,异常痛觉 allodynia,刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强,刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应,痛觉敏化 pain sensitization,0.9,9.2,10,6,8,4,2,0,痛觉超敏 hyperalgesia,疼痛强度,痛觉超敏：对伤害性刺激的敏感性增强异常痛觉：非疼痛性刺激诱发的疼痛感受,术后炎症反应是痛觉敏化的主要原因,手术创伤后局部组织损伤产生炎症介质(PGs和细胞因子) 1PGs和细胞因子导致中枢和外周疼痛敏化1,促进释放,释放,激活,释放,1.杜权,等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2007;28(1):48-53. 2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23.3. Sam Harirforoosh,et al. Expert Opin.Drug saf. 2009;8(6):669-681. 4. Yi Feng,et al. The Journal of Pain. 2008;9(1):45-52.,炎症是术后疼痛的主要原因1,PG，前列腺素；前列腺素合成产物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2 (PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1，白介素1；TNF-，肿瘤坏死因子-,创伤导致炎症因子大量释放,血清浓度(pg/mL),研究纳入41例未经治疗无并发症的机械性创伤患者，创伤严重度评分(ISS)为16.811.74；正常组纳入30例正常者。采用ILISA法测定血清TNF-、IL-6含量。,P0.001,P0.001,张喜平,李宗芳,程琪辉等. 陕西医学杂志. 2002;31(1):19-21.,如何抑制痛觉敏化？,目前临床常用的镇痛药物,NSAIDs(包括对乙酰氨基酚),临床常用镇痛药物1,镇痛+抗炎+抑制痛敏,孙燕等，麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材，2004:28-29徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:95徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:132-133,阿片类药物,镇痛,阿片类药物尤其是强阿片类药物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治疗。 阿片类药物是目前发现止痛最强的一类药物，且认为其无封顶作用，但应遵循能达到 最大止痛和不产生不易耐受的副作用为原则2NSAIDs具有解热镇痛、且多数兼具抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于 炎症、发热和疼痛的对症治疗，在我国，是仅次于抗感染药物的第二大类药物3,阿片类药物无抗炎作用,Shorten,et al. Postoperative pain management: an evidence-based guide to practice.2009:127.,临床所用阿片类镇痛药是通过结合特定的膜受体即阿片受体(opioid receptor,OR)发挥作用。,由阿片类药物作用机制可知其不具有抗炎作用,阿片类药物有致敏作用,阿片类药物诱发痛觉超敏(OIH),Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,阿片类药物诱发痛觉敏化的机制,Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,图中代表外周和中枢神经可塑性位点,这种现象被认为是中枢神经系统和外周神经系统的神经可塑性发生了改变，导致了早期痛觉通路的敏化。,阿片类药物使患者对疼痛更加敏感,Larry F. Chu,et al. Clin J Pain. 2008;24:479496,长期暴露于阿片类药物时患者的疼痛更加剧烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者对疼痛的耐受性降低。,NSAIDs能抑制痛觉敏化吗？,生理刺激,炎症刺激,细胞膜AA释放,COX-1组织结构酶,COX-2诱导酶,血栓素A2 前列腺素E2(血小板)(内皮、胃粘膜)(肾),前列腺素,细胞生理功能,促进炎症,受到NSAIDs抑制,NSAIDs的抗炎镇痛作用,受到NSAIDs抑制,NSAIDs的不良反应,NSAIDs的作用机制是通过抑制了炎症介质前列腺生物合成中的环氧化酶(COX)，从而阻断花生四烯酸(AA)转化为前列腺素(PG)合成产物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏化，NSAIDs即通过上述途径抑制痛觉敏化，而实现其抗炎、止痛作用。,徐建国等，疼痛药物治疗学，2007:133.,炎症与COX中的COX-2关系更为密切,体温(),体温(),选择性COX-1抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID组,选择性COX-2抑制剂组,安慰剂组,ns-NSAID组,患者体温升高时，给予非选择性NSAID和选择性COX-2抑制剂后体温均降低，但给予选择性COX-1抑制剂后体温仍较高。,B.F. McAdam,et al. J.Clin.Invest. 2000;105:1473-1482.,脂多糖在人体引起反应是由于COX-2，而非COX-1 。,选择性COX-1抑制剂不具有抗炎镇痛功效,13,正常,+角叉菜胶,SC-560,塞来昔布,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,0,3,6,9,12,15,痛觉过敏*,水肿*,缩足反应潜伏时间*(sec),足趾体积(mL),*大鼠Footpad 模型+角叉菜胶 *监测疼痛反应,安慰剂,Smith CJ,et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 Oct 27;95(22):13313-8.,塞来昔布直击疼痛炎症,14,安慰剂,萘普生,塞来昔布,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,0,1,2,3,时间(h),足趾肿胀测量(ml),角叉菜胶,安慰剂,塞来昔布,0,1,2,3,4,5,正常,炎症时,PGE2 (ng/paw),萘普生,Seibert et al, PNAS 91:12013, 1994Zhang et al, JPET 283:1069, 1997,塞来昔布抗炎疗效与萘普生相当,塞来昔布只降低炎症相关PGE2萘普生同时降低生理和炎症相关PGE2,多项研究证实选择性COX-2抑制剂有效抗炎镇痛,选择性COX-2抑制剂相关临床研究,1. 刘晓芬,胡宪,文李云等. 中华麻醉学杂志. 2010;30:545-547.2.蒋宗明,陈忠华,陈念平等. 河北医科大学学报. 2010;31(4):425-8.3.辜晓岚，徐建国. 临床麻醉学杂志. 2006;22(1):19-21.,选择性COX-2抑制剂具有外周中枢双重作用优势,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13,选择性COX-2抑制剂抑制痛觉超敏，提高痛阈,Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13,正常疼痛感受曲线,刺激强度,刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强,刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应,COX-2抑制剂,9.2,0.9,5.5,10,8,6,4,2,0,抑制痛觉超敏,疼痛强度,异常痛觉 allodynia,痛觉敏化 pain sensitization,痛觉超敏 hyperalgesia,选择性COX-2抑制剂抗炎镇痛优选,促进释放,释放,释放,1.徐枫,杨承祥,仲吉英等. 广东医学. 2010;32(6):791-793. 2.帕瑞昔布说明书 2. Jeremy N. Cashman,et al. Drugs. 1996;52(5):13-23. 3. Gottschalk A,et al.Am Fam Physician. 2001;63:1979-1984. 4.Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13.,COX-2,激活,花生四烯酸,催化,选择性COX-2抑制剂有效降低炎症因子水平，抑制COX-2活性1,2选择性COX-2抑制剂抑制具有中枢和外周双重镇痛作用3,4,选择性COX-2抑制剂,塞来昔布显著抑制术后早期炎症反应,1.辜晓岚，徐建国. 临床麻醉学杂志. 2006;22(1):19-21.2.朱新杰，蔡明珍.中国现代医药杂志. 2008;10(1):22-25.,血清中PGE2浓度(pg/ml),p=NS,p0.01,塞来昔布显著减少术后早期患者血清中炎症介质PGE2浓度1,塞来昔布显著减少术后早期患者血清中促炎细胞因子IL-1的浓度2,IL-1浓度(pg/mL),术前,术后即刻,术后24h,术后48h,安慰剂组,术后即刻口服塞来昔布组,术后1h口服塞来昔布组,术前1h口服塞来昔布组,*#,*#,*p0.05(组间比较),#p0.05(组内比较),帕瑞昔布显著抑制术后早期炎症反应,帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血清促炎细胞因子IL-6浓度1,1.徐枫,杨承祥,仲吉英等. 广东医学. 2010;32(6):791-793.2.徐丽丽,沈建军,周海燕. 中华医学杂志. 2010;90(27):1893-6.,帕瑞昔布钠显著减少术后早期患者血浆促炎细胞因子IL-8浓度2,帕瑞昔布组(n=50),安慰剂组(n=50),血浆IL-8浓度(pg/mL),术前10min,*#,*#,*#,*,*p0.01(组内比较),#p0.01 vs. 安慰剂组,手术开始后10min,手术开始后60min,术毕即刻,术后6h,术后12h,术后24h,帕瑞昔布可在中枢神经系统迅速转化为伐地昔布,该研究发表于Clinical Pharmacology and Therapeutics研究目的测定静脉注射帕瑞昔布后随时间变化伐地昔布在脑脊液和血浆中的浓度变化,V Mehta,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2007:1-5,研究设计,研究设计：37例接受择期外科手术的患者，ASA-运用高效液相层析法或串联质谱法检测用药后不同时间点在脑脊液和血浆中的伐地昔布浓度给药方案：入选患者在椎管内麻醉前15、30、60、90或120分钟中的某一时间点随机静脉注射单剂量帕瑞昔布40mg标本采集：在椎管内麻醉腰穿操作后，注入局麻药之前，收集5mL脑脊液；同时采集10mL静脉血。,V Mehta1,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2007:1-5,帕瑞昔布可迅速透过血脑屏障,脑脊液中伐地昔布浓度(ng/mL),给药后时间(分钟),研究表明：单支剂量帕瑞昔布40mg静脉注射可迅速转化为伐地昔布 ，15分钟即可透过血脑屏障,V Mehta,et al.Clinical Pharmacology and Therapeutics.2008; 83 (3): 430-435,环氧化酶抑制剂帕瑞昔布与对乙酰氨基酚可有效控制中枢痛觉超敏,该研究发表于Pain研究目的：评估环氧化酶抑制剂帕瑞昔布与对乙酰氨基酚对中枢痛觉超敏的抑制作用,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,研究概况,研究设计：一项随机，双盲，安慰剂对照研究纳入14位年龄范围在23-38岁的健康志愿者，经皮电刺激形成疼痛模型随机静脉注射帕瑞昔布钠40mg、对乙酰氨基酚1000mg或生理盐水分别测定给药前和给药后150min刺激引起痛觉超敏的区域面积,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏,痛觉超敏区域的面积(cm2),时间(分钟),研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2， 抑制痛觉超敏(hyperalgesia),Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,帕瑞昔布显著缩小异常痛觉区域,Wolfgang Koppert,et al.pain 108 (2004):148-153,异常痛觉区域（cm2）,时间(分钟),研究表明：单支剂量帕瑞昔布钠40mg静脉注射作用于中枢COX-2， 缩小异常痛觉 (allodynia)区域,COX 抑制剂对人体输注瑞芬太尼期间和之后引起的实验性疼痛和痛觉超敏的作用2011年发表于PAIN杂志 (影响因子： 5.371 ),帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用优于酮咯酸,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,研究背景,阿片类药物可增强疼痛敏感性，产生阿片类药所致的痛觉超敏 (opioid - induced hyperalgesia, OIH)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物的激活是发生痛觉超敏最重要的机制之一COX 抑制剂能够对抗NMDA受体复合物的激活，从而减少痛觉超敏,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,本研究通过电刺激疼痛模型和冷冻疼痛模型证明瑞芬太尼导致的输注后痛觉超敏，并评估帕瑞昔布 (COX-2抑制剂)和酮咯酸 (COX-1抑制剂) 对痛觉超敏的抑制作用,研究方法,随机、双盲、安慰剂对照、交叉研究,研究对象,纳入16名健康男性,研究分组,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,每位受试者均经历以下四种疗法，各疗法之间间隔至少一周：对照组(C组)：单次静脉注射0.9%NaCl，输注0.9%NaCl瑞芬太尼组(R组)：单次静脉注射0.9%NaCl，输注瑞芬太尼帕瑞昔布+瑞芬太尼组(PR组)：单次静脉注射40mg帕瑞昔布，输注瑞芬太尼酮咯酸 +瑞芬太尼组(KR组)：单次静脉注射30mg酮咯酸 ，输注瑞芬太尼,试验流程,四种疗法均按以下流程进行：,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,CPT#,静脉注射下列药物之一: 0.9%NaCl40mg帕瑞昔布30mg酮咯酸,电刺激开始,输注30分钟下列药物之一: 0.9%NaCl瑞芬太尼,CPT,CPT,30分钟,60分钟,30分钟,15分钟,电刺激结束,30分钟,#CPT: cold-pressor test, 冷加压试验, 每次试验时，将手(至腕部)放入0.5-1.5的水中，持续时间不超过120秒,2分钟,研究终点,疼痛评分采用NRS* 评估疼痛程度实施电刺激疼痛期间，患者每5分钟评估一次NRS冷加压试验期间，患者每10秒钟评估一次NRS,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,针刺痛觉超敏区域的面积采用26-g von Frey测痛丝评估针刺痛觉超敏区域的面积实施电刺激疼痛期间，每15分钟测定一次,*NRS: numeric rating scale, 数字评定量表, 范围从0到10, 0为无痛，10为最严重疼痛,NRS,瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏,时间(分钟),痛觉超敏 (%),对照组 (C组),瑞芬太尼组 (R组),帕瑞昔布+瑞芬太尼组 (PR组),酮咯酸 +瑞芬太尼组 (KR组),*P=0.015, R组 vs. C组*P0.001, KR组, PR组 vs. C组*P=0.025, PR组 vs. R组,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,#P0.001, R组 vs. C组# # P=0.001, KR组 vs. R组# # # P0.001, PR组 vs. R组# # # P=0.009, PR组 vs. KR组,时间(秒),*P=0.005,瑞芬太尼组 vs. 对照组,#P0.001,瑞芬太尼组 vs. 对照组,电刺激疼痛模型,冷冻疼痛模型,帕瑞昔布对痛觉超敏的抑制作用显著优于酮咯酸,时间(分钟),痛觉超敏 (%),*P=0.015, R组 vs. C组*P0.001, KR组, PR组 vs. C组*P=0.025, PR组 vs. R组,Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,#P0.001, R组 vs. C组# # P=0.001, KR组 vs. R组# # # P0.001, PR组 vs. R组# # # P=0.009, PR组 vs. KR组,# # # P=0.009, 帕瑞昔布+瑞芬太尼组 vs. 酮咯酸 +瑞芬太尼组,电刺激疼痛模型,对照组 (C组),瑞芬太尼组 (R组),帕瑞昔布+瑞芬太尼组 (PR组),酮咯酸 +瑞芬太尼组 (KR组),结论,电刺激疼痛模型和冷冻疼痛模型均证实了瑞芬太尼输注后可诱发痛觉超敏在抑制痛觉超敏方面，帕瑞昔布(COX-2抑制剂)优于酮咯酸 (COX-1抑制剂),Lenz H, et al. Pain. 2011 Mar 10. Epub ahead of print,小结,手术创伤导致痛觉敏化炎症反应是导致痛觉敏化的主要原因炎症与COX中的COX-2关系更为密切选择性COX-2抑制剂有中枢和外周双重作用帕瑞昔布、塞来昔布能够减少炎症因子帕瑞昔布可在中枢神经系统迅速转化为伐地昔布帕瑞昔布有效抑制痛觉超敏和异常痛觉,Thanks,
