遗传性疾病ppt课件.ppt

遗传性疾病Genetic Disease, Hereditary Disease, Inherited Disease 重庆医科大学儿童医院 熊丰 教授,概 述,遗传性疾病是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病。遗传病种类多，涉及全身各个系统，临床表现多样，主要包括多发畸形、智力落后、代谢异常及神经肌肉功能障碍。由于多系统及多种代谢途径受累，病死率和致残率高，存活者多有智力低下和体格残疾。因此，早期诊断、早期治疗极为重要。,概 述,先天性疾病：出生前（宫内）已形成的疾病和畸 形,出生时就有表现。 遗传性：遗传物质的异常 获得性：宫内环境因素致胚胎异常家族性疾病：具有家族聚集性的一类疾病，包括 遗传性及共同生活环境所致疾病。,发病率,我国每年有15002000万婴儿出生，其中出生缺陷1.3（0.8-2.1%)，即遗传性疾病和先天缺陷每年可发生19.5-26万。,遗传性疾病分类及发病率,染色体病常染色体病 350种 性染色体病基因病 单基因病 23189 种 ( 2015.10 OMIM Statistics) 多基因病 120种 线粒体病 66种基因组印记 总体发病率 2025,遗传物质,染色体（chromosome） 细胞遗传物质（基因）的载体基因（gene）或 DNA 遗传的物质基础,染色体病,定义：由于染色体数目及结构畸变所致的疾病。发病率 ：占0.5-1%，现有 350 余种，早期自发流产儿中，50%与染色体异常有关。临床特点：生长发育迟缓，智能发育落后，多发畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变等。,染色体 chromosome,形态、结构描述方法 13q12.3,数目23对（46条）常染色体（autosome) 22对性染色体(sex chromosome)1对单倍体(haploid,n) 22+x,22+y二倍体(diploid,2n)46,xx，46,xy,病因染色体畸变,三倍体/四倍体/多倍体,染色体数目异常,染色体结构畸变：缺失/倒位/易位/重复/插入/环状染 色体/等臂染色体,整倍体,非整倍体,单倍体 (未见报道),超二倍体 （2n+1）,亚二倍体 （2n-1）,嵌合体,染色体畸变原因,母亲妊娠年龄 高龄孕妇放射线 畸变率与放射剂量呈线性关系病毒感染 TORCH、EB病毒、乙肝病毒、 腮腺炎病毒等化学因素 苯/药物（抗癫痫药等）/农药遗传因素,染色体数目畸变：三体/单体,正常细胞减数分裂图,三体 trisomy,多发畸形、智力落后、皮纹异常、多脏器受累表现,常见三体征,细胞遗传学：21-三体,结论：47，XY，+21,单体：monosomy先天性卵巢发育不全 Turner syndrome,发生率为活产女婴的1/20001/2500性染色体异常,核型：45，X身材矮小、特殊体征、性发育幼稚、原发性闭经、多器官畸形。,单体：monosomy先天性卵巢发育不全 Turner syndrome,染色体核型：45，X,染色体结构畸变,染色体结构畸变,染色体结构畸变,基因病,基因病：遗传物质的改变仅涉及基因水平。 发病率：18-25%，现有2万余种。 分类：根据遗传物质改变的量，分为单基因病、 多基因病。,常见的单基因病,神经系统：部分癫痫、代谢性脑肌病、进行性肌营养不良等。肾脏免疫：遗传性肾病、多种免疫缺陷病。血液系统：血友病、地中海贫血、镰刀红细胞病、球形红细胞增多症等。内分泌：先天性肾上腺皮质增生症、遗传性尿崩症、部分低血糖症、部分性腺功能减低症、甲状旁腺疾病遗传代谢病：苯丙酮尿症、肝豆状核变性、糖原累积症、成骨不全、丙酮酸脱氢酶缺乏症、软骨发育不全、抗D佝偻病等。皮肤科：白化病。眼科：红绿色盲。,单基因病,遗传方式孟德尔遗传定律 Mendelian patterns of inheritance常染色体遗传常染色体显性遗传（AD） 常染色体隐性遗传（AR）性染色体遗传性染色体显性遗传（XD） 性染色体隐性遗传（XR）,单基因病常染色体显性遗传 Autosomal dominant inheritance,（遗传性球形红细胞增多症） 亲代 Aa aa 配子 A a a a 子代,（1/2正常人）,aa,Aa,Aa,aa,(1/2 患者）,概率,家系特点患者为杂合子型，亲代中有一人患病；父母一方有病，子女有50%风险率；父母双方有病，子女有75%风险率；男女发病机会均等；父母的同胞或上代有病，父母无病，子女一般无病。,单基因病常染色体隐性遗传Autosomal recessive inheritance,（苯丙酮尿症/肝豆状核变性） 亲代 Aa Aa 配子 A a A a 子代,家系特点父母均为健康携带者，患者为纯合子；同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者；近亲婚配发病率增高。,单基因病X连锁隐性遗传 Xlinked recessive inheritance,（血友病、X连锁脊柱骨骺发育不良） 亲代 X X0 X Y （女性杂合子） （正常男性） 配子 X X0 X Y 子代,家系特征男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者；女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者。,单基因病X连锁显性遗传 Xlinked dominant inheritance,（家族性抗D性佝偻病） 亲代 X X0 X Y （女性患者） （正常男性） 配子 X X0 X Y 子代,XX0,XY,XX,家系特点男性患者：后代女孩患病，男孩正常女性患者：后代50患病，女孩轻,X0 Y,正常女性,正常男性,女性患者,男性患者,概率,多基因病,由二对以上基因共同作用产生的疾病。每对基因彼此没有显性和隐性的关系（等效），单独作用对遗传形状的影响小（微效），协同作用能产生明显的表型效应。发病率： 15-20%，现有120余种。常见疾病：哮喘（0.5-5%)、消化性溃疡（4%） 高血压（6%）、冠心病（2.5%)等。,线粒体病,存在于线粒体中的遗传物质，线粒体DNA（mtDNA）；按母系遗传，含37个基因。编码细胞色素C氧化酶、还原型辅酶I脱氢酶等10余种参与能量代谢的线粒体酶。基因突变为一组较为独特的遗传代谢性疾病，例如脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊类型的糖尿病等。,基因组印记 (亲源印迹）,基因根据来源亲代的不同而有不同的表达，活性随亲源而改变，相应临床表现完全不同。 印记基因是指仅一方亲本来源的同源基因表达，而来自另一亲本的不表达，控制某一表型的一对等位基因均来自同一亲本，因亲源不同而呈差异性表现。即等位基因的表达如来自父源或母源有不同的表现形式。,Prader-Willi综合征 Angelman综合症,15q11-13缺失,父源性缺失母源性缺失,基因组应记,Prader-Willi 综合征 临床特征：智力低下，肌张力低 身材矮小、肥胖、性发育不良及 特征性外貌等。Angelman综合征-快乐木偶综合征 (happy puppet syndrome) 临床特征：智力低下，癫痫发作 脑小畸形，共济失调，阵发性无 原因大笑，语言表达障碍等。,遗传性代谢病Inborn error of metabolism,是一类重要的遗传性疾病，约80属常染色体 隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性 遗传或线粒体遗传。单基因突变，引起蛋白质分子在结构上发生缺 陷，从而使蛋白质的功能发生改变，导致代谢 通路阻断，出现相应的病理改变和临床症状。,遗传性代谢病Inborn error of metabolism,单个疾病的发病率很低，但作为一类整体性疾 病，发病率甚高。目前已经认识的遗传代谢性 疾病已超过5000种，常见的有400500种。临床表现为非特异性症状，似感染、中毒、脑 病及退行性变等，复杂多样、轻重不等、体内 任何器官和系统均可受累，无特异性。 早期的诊断和治疗至关重要，是改善患儿预后 的前提。,遗传性代谢病的种类,遗传代谢病,蛋白质的结构及功能缺陷，使作为酶的功能异常，导致蛋白酶催化的代谢途径受阻是代谢病病理改变的核心正常代谢终末产物缺乏阻断前及中间代谢底物堆积旁路形成，异常代谢产物增加,代谢紊乱的特征,苯丙酮尿症-氨基酸代谢异常,单基因病，常染色体隐性遗传；发病率：1/6000-25000，我国1/11000;编码苯丙氨酸羟化酶（PAH)的基因突变，或辅酶四氢生物蝶呤(BH4)合成和再生途径中催化酶（GTP-CH、6-PTPS、DHPR)基因突变；苯丙氨酸代谢障碍，苯丙氨酸及其旁路代谢物苯丙酮酸、乙酸堆积，从尿中排除；终产物酪氨酸减少或缺乏，导致甲状腺素、肾上腺素及黑色素缺乏。,苯丙酮尿症代谢异常,苯丙氨酸4羟化酶缺乏 苯丙氨酸酪氨酸 旁路代谢产物 黑色素毛发变浅 苯丙酮酸 苯乙酸 尿液改变鼠尿臭味 脑细胞损害 神经系统症状,临床表现,发病年龄：从新生儿-3月；可呈急性发病，快速进展；临床表现为急性代谢性脑病、代谢性酸中毒、 低血糖、高氨血症、高乳酸血症等；神经系统受累突出，智力落后、行为异常、可有癫痫发作。可有毛发浅、皮肤白皙、尿味呈鼠尿臭味。,新生儿期代谢病的临床表现,喂养困难、食欲差、反复呕吐、体重不增；肌张力异常、嗜睡、惊厥、甚至昏迷；呼吸困难、酸中毒、过度换气；黄疸、肝脏肿大；皮肤颜色改变、毛发异常、特殊汗味、尿味；脱水、严重的低血糖、电解质异常。,儿童期代谢性疾病的表现,约1/3病例有无症状期，或迟至青春期/成人期发病 感染发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因，发作 间期可完全正常 生长发育落后或生长倒退，智力落后 周期性代谢性酸中毒、共济失调、昏迷等 以呕吐、嗜睡、肌张力低下、或惊厥为前驱症状， 伴不同原发病所致的低血糖、高氨血症和酸中毒 反复低血糖、酸中毒发作引起中枢神经系统损伤、死亡,想到代谢性疾病,机体对“常见疾病”的异常反应，常规治疗疗效不好。疑似中毒病例但无接触史。反复发作的急性脑病。反复发作瑞氏综合征：低酮性低血糖。新生儿期的严重疾病。长期喂养困难，呕吐、消化不良，生长发育落后。发育倒退。贮积综合征：畸形、肝脾肿大、骨骼异常等。有流产、不明原因死亡病史。,遗传病的诊断,产前诊断（家族史、生过畸形儿、经常不明原因流产等）羊水检查B超/胎儿镜检查 15-18周新生儿筛查：苯丙酮尿症、21-羟化酶缺乏症、 葡萄糖-6-磷酸酶缺乏症等。 临床诊断（临床症状、体征、病史）家系分析实验室检查染色体核型分析生化检查、酶学检查,遗传性代谢病的诊断,初步筛查 血、尿常规分析； 生化检测：血糖、血气分析、血氨、酮体、丙酮酸、血乳酸、电解质、肝功能、胆红素、肌酐、尿素测定。高危筛查 串联质谱技术：多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代 谢异常； 气相色谱-质谱联用仪：多种有机酸尿症。,诊 断 基因诊断,基因诊断 标本来源绒毛膜穿刺：8-10周， 5-10 g羊膜腔穿刺：16-20周，15-20ml细胞：血细胞、组织细胞方法寡核苷酸探针杂交聚合酶链反应（PCR）限制性片段长度多态性分析(RFLP)DNA序列分析：一代测序，二代测序等技术,遗传病的治疗,遗传病的常规治疗 手术疗法：纠正畸形、组织和器官移植 药物疗法：补缺、去余、酶疗法饮食疗法 原则：禁其所忌 苯丙酮尿症，低苯丙氨酸奶粉 糖原累积症，生玉米淀粉基因治疗 通过基因重组及修补，或转基因疗法,治 疗,基因治疗 通过基因操作(重组DNA技术）将具有一定结构、功能的正常基因导入病人体内表达，替换或替代疾病基因，从而达到治疗疾病的目的,载体,目的基因,靶细胞,表达蛋白,感染,遗传病的预防,遗传病的普查和登记 包括的内容：个人病史、发育史、婚姻和生育史亲属情况、系谱绘制、风险个体管理、近亲婚配资料统计整理。遗传咨询产前诊断：高风险孕妇群体普查,复习要点,遗传性疾病基本概念遗传病临床类型及特征孟德尔遗传模式及特征怎样判断染色体病、单基因病诊断策略,Thanks,