先导化合物的优化课件.ppt
,药物设计Drug design尚鲁庆南开大学药学院shanglqnankai.edu动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,Lead Discovery and Lead optimization先导化合物( lead compound)简称先导物,又称原型物,是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。一般而言,先导化合物的发现与优化是新药研究的起始先导化合物往往因为活性太小,选择性不高,或药代动力学性质不好,不能作为新药开发。动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,先导化合物的发现( Lead Discovery)少从天然产物得到先导化合物以现有药物作为先导化合物3用活性内源性物质作先导化合物4利用组合化学和高通量筛选得到利用计算机进行靶向筛选得到动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,从天然产物得到先导化合物(from natural product sources青蒿素( artemisinin)是从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分,为新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。H3诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学大奖美国拉斯克奖,将其2011年临床研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦,青蒿素( artemisinin)以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟疾的药物,在全球挽救了数百万人的生命”。动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,从天然产物得到先导化合物(from natural product sources青蒿素( artemisinin)衍生物:采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚( artemether)和青蒿素琥珀酯( artesunate),疗效比青蒿素髙5倍,且毒性比青蒿素低H3CCOOHCH3青蒿素( artemisinin蒿甲醚(青蒿素琥珀酯( art esunat)artemet her动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,、以现有药物作为先导化合物(from approved drugs1.由药物副作用发现先导物药物对机体常有多种药理作用,用于治疗的称治疗作用,其他的作用通常称为副作用。在药物研究中,常可以从已知药物的副作用出发找到新药,或将副作用与治疗作用分开而获得新药。例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪( chlorpromazine)及其类似物,是由结构类似的抗组胺药异丙嗪( promethazine)的镇静副作用发展而来的CH3H3G、CH3Cl氯丙嗪( chlorpromazine)异丙嗪( promet haine)动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,、以现有药物作为先导化合物(from approved drugs磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲( tolbutamide)是根据磺胺类药物降血糖的副作用经结构改造而发现的。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的结果之后,先后合成了许多磺酰胺类利尿药,如呋塞米( furosemide)及吡略他尼( piretanide)等都有很强的利尿作用。深入的研究还发现 furosemide、 piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶00H2N氨磺丁脲( carbut amide)甲苯磺丁脲( tolbut amide)c|。COOH呋塞米( furosemide吡咯他尼( piret anide)动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,、以现有药物作为先导化合物(from approved drugs2.通过药物的代谢研究发现先导化合物药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子,再通过人体的正常系统排出体外药物通过代谢过程,可能被活化,也可能被失活,甚至转化为有毒的化合物。可选择其活性形式,或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作为药物研究的先导物抗抑郁药丙咪嗪去甲丙咪嗪动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,、以现有药物作为先导化合物(from approved drugs奎宁代谢过程中,发现其2位易被氧化失活,用芳香基团封闭2位。虽然可以增加活性,但有光毒化作用,当用吸电子基团cF3取代时,光毒化作用大大降低。以此为先导,在8位再引入一个CF3基团,发现了代谢阻滞剂甲氟唑。副作用大大减小,而甲氟唑已被认为是安全有效、治疗多重抗药性的恶性疟的药物HO奎宁甲氟唑动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,、以现有药物作为先导化合物(from approved drugs3以现有突破性药物作为先导化合物原型药物( Prototype drug“me-too”药物避开“专利”药物的产权保护,以现有的药物为先导物进行研究其药效和同类的突破性的药物相当,具有自己的知识产权。-“me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。奥美拉唑兰索拉唑动有司大NANKAI UNIVERSITY, P.R. CH,
