儿童肾病综合征的免疫治疗课件.ppt

儿童肾病综合征的免疫治疗,肾病综合征的定义,1.大量蛋白尿： 定 量 尿蛋白50mg/Kg.d 半定量 尿蛋白/肌酐2 定 性 尿常规蛋白3+2.低蛋白血症：Alb30g/L3.高脂血症：胆固醇5.7mmol/L4.不同程度水肿,肾病综合征的分类,1.先天性肾综：生后3-6月以内发病，排除继发者（如先天 梅毒感染）；分为遗传性-芬兰型，法国型 原发性-早期发病的原发性肾综 2.原发性肾综 ：单纯型；肾炎型2周内3次离心尿红细胞10个 /HP, 反复或持续高血压排除激素所致氮质血 症BUN10.7mmol/L排除血容量不足低补体血症 3.继发性肾综： LN HSPN HBV-GN,不同年龄组肾综,1.06月的肾综积极寻找病因： 梅毒，CMV等治疗原发病 找不到病因的，姑息治疗；标准疗程的激素2.612月的肾综：肾穿刺活检，依病理类型治疗3.大于1岁的肾综：单纯型开始激素治疗；肾炎型肾穿,糖皮质激素,激素的效应完全缓解（CR）：生化及尿检完全正常；临床治愈：完全缓解停药3年以上无复发复发：连续3天尿蛋白由阴性变为定性2+或定量50mg/kg.d频复发（FR）：半年内复发2次或1年内复发 3次激素敏感（SSNS）：足量激素8周（4周）尿蛋白缓解；激素耐药（SRNS）：足量激素8周（4周）尿蛋白未获缓解激素依赖（SDNS）：对激素敏感，连续2次，减量或停药2周内复发,糖皮质激素的用法,起始：强的松（龙）2mg/kg.d ，不超过6080mg，顿服或分2-3次 口服；a.4周内转阴，转阴起再用2周，不少于4周；改隔日晨顿服1.5-2mg/kg 4周；每24周减5mg（至0.5-1mg/kg.qod可酌情维持一段时间）；总疗程6月b.48周转阴，转阴起再用2周，不超过10周；改隔日顿服2 mg/kg.d4周；每24周减5mg（至0.5-1mg/kg.qod可酌情维持一段时间）；总疗程1年左右,SSNS的激素用法（2009年指南）,诱导缓解：60mg/m2.d6周；维持巩固：40mg/m2.qod6周，然后渐减量（712月）性别年龄的差异：大于4岁男孩最大量可达80mg/d对于小于4岁的初发患儿诱导缓解：60mg/m2.d4周；维持巩固：60mg/m2.qod4周，然后每4周减10mg/m2不建议初治患儿甲强龙冲击,复发的处理,复发的处理： 1.去除病因 积极寻找复发因素，如潜在感染 2.调整激素剂量和疗程 恢复到初始治疗剂量或上一疗程剂量；可改隔日为每日；转阴3天减量/减慢速度，延长疗程FRNS和SDNS的处理：评价维持缓解的激素阈值 1.小于0.5mg/kg.qod，长期维持918月； 2.大于0.5mg/kg.qod或激素毒性，肾活检CTX；左旋咪唑；霉酚酸酯SRNS的处理：肾活检,糖皮质激素,副反应 柯兴病容 多毛 高血压 囊下性白内障/高眼压 骨病：骨质疏松，股骨头坏死 糖尿病 生长迟缓，身材矮小 肾上腺抑制 感染 精神错乱,糖皮质激素,特发性肾病综合征（单纯性） 足量激素4周 反 应 无反应 中程疗法 甲强龙冲击3次 不复发 复 发 反 应 无反应（激素抵抗） （足量激素转阴3天） 非频复发 频复发 长程疗法 肾活检,糖皮质激素,频复发 最小剂量激素隔日左旋咪唑12月 强的松量大于0.5mg/kg.qod时复发，激素副作用明显 取决于青春期，价格，父母选择 CTX冲击 雷公藤（？） MMF CSA或FK506,SRNS的治疗,左旋咪唑,T细胞免疫调节效应用法：2-3mg/kg.qod联合用1年副作用：通常轻微可以耐受；胃肠功能紊乱，皮疹，粒细胞 减少症（少见），流感样症状；停药可恢复,环磷酰胺CTX Cyclophosphamide,细胞周期的DNA合成期（S期）发挥细胞毒作用抑制B淋巴细胞增殖和抗体生成对T细胞抑制：小剂量静滴抑制CD8+；大剂量抑制CD4+作用增强作用缓慢而持久,环磷酰胺,静脉冲击疗法：0.51g/m2.次，单次不超过1g，每月冲击1次，连续6次，（再3月冲击2次+6月冲击2次）累计不超过150（200）mg/kg；812mg/kg.d静滴连用2天，每2周1次；累积不超过150mg/kg水化：1000-1500ml/m2；30-50ml/kg,环磷酰胺,例20kg，112cm儿童，体表面积=跟号下（20112）/60=0.79m2CTX量0.40.75g；水化8001000ml枢丹4mg iv 冲击前30min；5%GS 100ml+10%NaCl 2ml ivgtt；NS250ml+CTX0.5 ivgtt；维持12小时5%GS 500ml+10%NaCl 10ml+10%KCl 10ml ivgtt,环磷酰胺,口服疗法： 2-3mg/kg.d，分次口服，连用8周 疗效相似，副作用稍多,环磷酰胺,副作用出血性膀胱炎 粒细胞减少脱发性腺抑制继发肿瘤风险胃肠道反应肝功损害头痛,霉酚酸酯MMF Mycophenolate mofetil,MMF-霉酚酸（MPA）的前体MPA-次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂（IMPDH-鸟嘌呤核苷酸从头合成的限速酶）MPA对II型IMPDH酶（表达于活化的淋巴细胞） 的抑制力比对I型IMPDH酶（ 在大多数细胞表达；补救合成途径）的抑制力强5倍相对于其他细胞而言，MPA具有更强的抑制淋巴细胞增殖的能力,霉酚酸酯MMF,副作用 感染 大剂量，致死性感染2%，CMV（17%） 骨髓抑制 一组使用4年，19例中9例白细胞减少，6例贫 血，5例血小板减少 胃肠道反应 最常见呕吐/腹泻，重症可致胰腺炎/出血性 胃炎;自限性，剂量相关 致癌 致畸 其他：肝酶上升，皮疹，腿痛/骨痛，乏力/发热/头痛 光过敏，咳嗽，继发肺纤维化,霉酚酸酯MMF,适应症活动性狼疮性肾炎 ；原发性肾病综合征激素依赖频复发；试用于原发性肾病综合征激素抵抗，多数认为是无效/部分效应；系统性小血管炎 ANCA（+）；肝肾功不好时,霉酚酸酯用法,15-30mg/kg.d或800-1200mg/m2(成人1.5-2g/d)每天分两次空腹服用；起始可逐渐加量以增加病人的耐受性治疗分诱导期及维持期治疗。诱导治疗期一般为6个月。维持治疗期一般不少于2年或更长时间,霉酚酸酯用法,可有WBC减少，3000/ mm 3时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC2000/ mm 3则应停药。个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。血小板减少罕见，如血小板下降达6.0万/ mm 3,应及时停药。（三系下降如系系统性红斑狼疮活动所致则无需减药）。 个别病人可以出现一过性ALT升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复正常。,霉酚酸酯用法,用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现，应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次，直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每3个月检查一次。,环孢素CsA Cyclosporin A,从真菌代谢产物中分离纯化而得-80年代应用于临床作用机理 与环孢亲合素结合 抑制神经钙蛋白磷酸化 抑制T细胞活化 减少IL-2的产生剂量 5-6mg/kg.d;缓解后可渐减至3mg/kg.d浓度监测：谷浓度（上午服药前30min）50-150ng/ml新赛斯平软胶囊 每粒25mg/50mg,环孢素CsA 在肾综中的应用,1.CsA是治疗肾病综合征的二线药物，主要用于SDNS/SRNS。2.有明显肾间质小管病变者应慎用，对于治疗前已有血清肌酐Scr133mol/L/对CsA过敏者/小于1岁婴儿禁用。（成人 200mol/L）3. 与泼尼松0.5mg/kgd合用，可显著提高缓解率。,环孢素CsA 的使用,1. 起始剂量一般为 56mg /kg d，分2次。治疗前Scr已不正常者，起始治疗剂量应为2.5mg/kgd 或以下。2. 餐前1小时或餐后23小时口服。 3. 治疗肾病综合征时诱导期为36个月，以后可渐减量每24周减少25%，小剂量（12.5mg/kgd）CsA长期维持12年。 4.3月无效，停用,环孢素CsA 的监测,5. 监测： 血药浓度：每周测血药浓度1次，至达到有效浓度100150ng/ml 以后改24周监测血药浓度；血药浓度不达标可酌加钙离子拮抗 剂地尔硫卓（30mg/片）0.5-1片bid口服可提高血药浓度降低副作 用 血肌酐/尿NAG酶/尿1微球蛋白/血压：每周1次4周每月1次 ；加量应增加监测次数；使用CsA时若Scr较基础值升高30，则 应考虑减量(剂量下调2550%)；血压升高可加降压药，无效应停 用 肝功能：头3个月内,环孢素CsA 的副反应,1. 肾脏不良反应： 急性肾毒性与肾血流量的下降有关，功能性的肾毒性； 通常不会引起永久性的肾损害；多呈剂量依赖性，减量或停用后可以恢复。 慢性肾毒性是主要不良反应，主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤 维化，即使CsA血清浓度正常也可发生上述改变。HUS。2. 肝脏不良反应：发生率为510，多发生在用药头3个月内。 3. 环孢素相关性高血压：1014患者可发生高血压，一般加用降压药或 调整降压药剂量后，CsA导致的高血压可控制。 4. 其他不良反应： 包括胃肠道不适及腹泻，高尿酸血症及痛风，血糖升高 （少于2%），多毛，齿龈增生，震颤，感染等，长期使用有引起肿瘤的报告。,他克莫司FK506Tacrolimus；TAC,源自链霉菌属的大环内酯类抗生素90年代应用于临床作用机理 与FKBP结合 抑制神经钙蛋白磷酸化 抑制T细胞活化 阻断IL-2的释放普乐可复胶囊 1mg/粒；50粒/盒；,FK506在肾脏科的应用,1.可使用CSA者；2.CSA无效者可试用；3.肝功异常，继发结核感染，激素严重不良反应者；4.有效诱导3月尿蛋白较基线值下降小于50%视为无效，应换药。,FK506在肾脏科的应用,诱导期：0.1mg0.15mg/kg.d，q12h使用，维持血 药谷浓度5-10ng/ml，为期3-6月维持期：每3月递减25%，总疗程12-24月,FK506使用中的问题,停药或减量过程中复发副反应： 感染 肾毒性 高血糖 高血压 心脏毒性 神经系统：震颤 头痛 失眠 胃肠道反应 哮喘 脱发 多毛,利妥昔单抗Rituximab （美罗华）,人鼠嵌合性CD20单克隆抗体启动介导B细胞溶解的免疫反应 规格：500mg/50ml,美罗华,上述药物治疗失败或严重不良反应的SDNS或病理类型为FSGS的SRNS可与其他药物联合使用可持续抑制CD19/20+淋巴细胞6月或更长,美罗华用法,每次375mg/m2，单次不超过500mg，qw，14次。0.9%生理盐水稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。初次起始速度为50mg/h；60分钟过后可每30分钟增加50 mg/h，直至最大速度400mg/h。以后滴注, 开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400 mg/h。 开始滴注前30到60分钟使用止痛剂（例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明）。还应该预先使用皮质激素。监测血压，心率，呼吸 ，体温,美罗华不良反应,细胞因子释放综合征 呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症；高血压，低血压；心律失常肿瘤溶解综合征全身症状：腹痛、背痛、胸痛、颈痛、不适、腹胀、输液部位疼痛；关节痛、肌痛、疼痛、肌张力增高神经系统：头昏、焦虑、感觉异常、失眠、易激惹过敏反应,谢 谢 ！,