心力衰竭的抗凝治疗课件.ppt
心力衰竭的抗凝治疗,.,CHF是日益严重的临床问题,慢性心力衰竭( chronic heart failure，CHF) 是一个常见并且日益严重的临床问题，普通人群患病率为2% 3%，65 岁以上患病率为6% 10%.1多数CHF 的并发症与血栓相关，心衰患者脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一般人群高，轻度心衰患者每年脑卒中发生率为1.5%，重度心衰每年则为4%.2,1.Dickstein K， et alEur Heart J，2008，29 ( 19 ) :2388-2442. Nguyen KN， et alAm J Cardiol， 1997，15: 115-119,心力衰竭合并房颤抗凝治疗心力衰竭并发症-血栓栓塞预防及治疗老年心衰患者的抗凝治疗,慢性心衰患者需要抗凝吗？,慢性心衰合并房颤：毋庸置疑2006年ACCAHAESC心房颤动处理指南：IA类指证2008年ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南： IA类指证2016年ESC急慢性心力衰竭诊断治疗指南： IA类指证,慢性心衰合并窦性心律：难以决策 临床研究显示抗凝治疗并未使心衰患者获益,心衰患者缺血性卒中发生率增高,SCD-HeFT 研究显示，在80 岁以上的普通人群缺血性脑卒中的年发生率为0.1% 0.5%，而CHF 患者为1.5% 3.5%，认为可能与左心室射血分数( left ventricular ejection fraction，LVEF) 下降有关,Freudenberger RS， et al J Circulation，2007，115( 20) : 2637-2641,SAVE研究显示心衰患者EF越低，脑卒中风险越高 EF每下降5 ，脑卒中风险就增高18,Loh et al, N Engl J Med 1997; 336:251257,NOMAS研究证实，LVEF 下降是缺血性脑卒中的危险因素,Hays， et alJ Stroke，2006， 37( 7) : 1715-1719,2016年ESC房颤危险因素及合并心血管疾病,共列出15项致房颤的危险因素，并根据HR值进行了危险分层包括基因，年龄，高血压，心衰，瓣膜病，心肌梗死，甲状腺功能，肥胖，糖尿病，COPD, OSA, CKD,抽烟，饮酒，剧烈运动,2016ESC心衰合并房颤患者抗凝需要评估卒中和出血风险（CHA2DS2-VASc 和HAS-BLED scores）,新型抗凝药物的出现,12,心衰亚组：利伐沙班组主要疗效终点和安全性终点发生率与华法林组相当,意向性治疗人群,主要疗效终点：卒中或全身性栓塞,HR 0.91(0.74-1.13),Circ Heart Fail published online May 30, 2013.,累积的事件发生率(/100患者-年),累积的事件发生率(/100患者-年),HR 1.05(0.95-1.15),主要安全性终点：大出血或临床相关非大出血,心力衰竭合并房颤抗凝治疗心力衰竭并发症-血栓栓塞预防及治疗老年心衰患者的抗凝治疗,心衰合并血栓栓塞的发生机理,心衰时心腔内血流缓慢、湍流以及心腔扩大、室壁运动减弱心衰时外周静脉血液回流缓慢，因而容易引起VTE、继而引起肺栓塞心衰时具有高凝状态,心衰血栓形成的病理生理血流异常、血管壁异常和血液成分异常,心衰患者心腔扩大、收缩力降低、局部室壁运动异常和合并AF都会使心腔内血流缓慢淤滞造成血栓形成; 严重心衰患者血浆黏滞度、纤维蛋白原、凝血酶-抗凝血酶复合物、血纤维蛋白肽A 和D-二聚体水平升高1;心衰患者神经内分泌系统也被激活，血浆中血管紧张素和内皮素水平升高2; 心衰内皮功能不全表现为一氧化氮生物活性降低，一氧化氮减少促进单核细胞和血小板黏附在内皮组织上，诱发血栓形成3; 心衰血小板异常主要表现为血小板平均数量增加和寿命缩短，血小板活性异常和血小板聚集能力增加。循环的血小板聚集增加与血管阻力增加有关4,1.Gibbs ，et al Circulation，2001，103: 1746-17512.Sbarouni ，et al Am Heart J，1994，127( 3) : 607-6123. Chong AY，et al Circulation，2004，110( 13) : 1794-17984. Fischer D， et al Eur Heart J，2005，26( 1) : 65-69,CHF 是静脉血栓的独立危险因素，LVEF 越低，静脉血栓风险越高,Adjusting for other risk factors, patients with CHF were more likely to develop VTE than patients without CHF, with an adjusted odds ratio (OR) of 2.6 95% confidence interval (CI), 1.4 to 4.7.,Howell J J Clin Epidemiol，2001， 54( 8) : 810-816,推荐使用Caprini评分对VTE风险进行评估,2014-2015年中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的诊断与治疗专家共识,VTE危险因素合并存在，加剧VTE风险,DVT发生率(%),危险因素数量,Anderson FA Jr, et al. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I9-16.,2016ESC心衰患者血栓风险增高患者应抗凝治疗,心力衰竭合并房颤抗凝治疗心力衰竭并发症-血栓栓塞预防及治疗老年心衰患者的抗凝治疗,老年患者具有自身独有因素,老年患者心血管疾病、脑血管疾病 、呼吸系统疾病 、糖尿病较常见，且症状与体征不典型老年患者通常还伴有肾功能损害、对口服抗凝药易过敏、其他合并用药互相作用,孙诚谊, 等. 中国实用外科杂志, 2009(2):176-178. 李小鹰, 等. 中华老年医学杂志.2015;34(4):345-352.Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2015;36(46):3238-49.,生理因素,制动：老年住院患者由于生理因素，身体各种功能受限，如行动不便,疾病因素,血液因素,老年人群多种凝血因子的血浆水平变化易导致高凝状态,老年人合并其他危险因素，显著增加VTE风险,OR值,Weill-Engerer S, et al. J Am Geriatr Soc. 2004;52(8):1299-304.,基于医院的多中心、病例对照研究，在19家医院老年科筛选年龄65岁的患者并临床观察超过16个月，共纳入310例症状性DVT患者和310例随机选择的受试者作为对照，筛查23项潜在危险因素,老年心衰患者抗凝治疗,急性心衰，病情重，患者卧床时间较长，需要短期应用低分子肝素预防血栓形成；心衰合并心房颤动，权衡风险后选择抗凝；心衰合并心腔内附壁血栓；心衰继发于急性肺栓塞；瓣膜置换术后心衰；型和 型肺动脉高压合并右心衰;慢性心衰因其他因素（骨折）长期卧床等,合并用药多,冠脉事件风险高,肾功能下降,依从性不佳,老年患者,老年房颤患者面临众多挑战,出血风险增高,抗凝率低一定程度源于现有抗凝药物华法林存在诸多局限性,关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,INR,INR不达标栓塞或出血风险高,Fuster V, et al. Circulation 2006;114:e257-e354.,NOACs与传统抗凝药物相比，使用更加简便,*无需根据性别、年龄、体重、轻度肝肾功能不全调整剂量#临床中仅限于少数特殊患者长期采用肝素类药物1天1次注射治疗,Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75.,Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1):61-75.,拜瑞妥符合理想抗凝药物应具备的特点,老年患者抗凝药物安全、合理、有效,老年患者肾功能加速下降需特殊关注,人体3040岁后，肾脏的重量开始逐渐减轻，GFR进行性下降，6570 岁以后肾功能下降速度加快，7080岁肾脏的重量下降约20%30%2,Fehrman-Ekholm I, et al. Scand J Urol Nephrol. 2004;38(1):73-7.Hoang K, et al. Kidney Int. 2003Oct;64(4):1417-24.,机体步入老年以后，肾脏发生增龄性改变， 肾单位数目减少，GFR逐步下降，70岁以后GFR以每年1.05 ml/min 的速率下降1,肾功能下降,有一个不能忽略的临床问题-肾功能增龄性减退,据报道，成人GFR每年下降0.4 to 2.6 ml/min。产生机制与慢性炎症，氧化，RAAS系统对细胞的损伤以及使修复能力减弱；心血管疾病等相关表现为肾小球滤过率，钠重吸收，钾分泌，Vit D3生成，酸性物质的排泄，对激素的反应以及调节作用等的下降,Gekle, M., Kidney and aging A narrative review, Exp. Gerontol. (2016), http:/dx.doi.org/10.1016/j.exger.2016.03.013,各NOAC体内肾脏代谢及清除途径存在差异,达比加群,阿哌沙班,利伐沙班,依度沙班,Heidbuchel H, et al. Europace.2013 May;15(5):625-51.达比加群说明书,备注： 图表数据均基于各自SmPCs. 非头对头比较1. Rivaroxaban SmPC; 2.Dabigatran SmPC;,肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定,31,轻度肾功能不全：CrCI 50-79ml/min中度肾功能不全：CrCI 30-49ml/min重度肾功能不全：CrCI 15-29ml/min,利伐沙班是目前唯一对肾功能不全特定剂量进行验证的NOAC,1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883891; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981992; 3. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):20932104; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):11391151,ROCKET AF 肾功能不全亚组证实： 利伐沙班有效降低中度肾功能不全房颤患者卒中,ITT人群,利伐沙班 15mg&20mg OD有效预防房颤的卒中发生,1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883891.2. Fox KA et al. Eur Heart J. 2011;32(19):23872394.,老年人胃肠道功能下降，胃黏膜防御修复机制退化,海峡药学,2001,02:86-87.中国中西医结合学会虚证与老年医学专业委员会:,2015:3.Gastroenterology.2007 Dec;133(6):1938-47.,大多是研究某种药物的消化道不良反应，没有发现对老年人整体的消化道不良反应发生率的流行病学资料,胃肠道功能下降,成分：甲磺酸达比加群酯制剂：胶囊（酒石酸颗粒）,酸性环境溶解吸收,酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜,无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少,与达比加群相比，利伐沙班对胃肠道刺激更小,成分：利伐沙班制剂：片剂,不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内PH变化的影响,BLOOD, 2012 ,119(13):3016-3023.J Thromb Thrombolysis (2014) 37:217233.Clin Pharmacokinet (2014) 53:116.,35,老年人合并用药多22%的药物不良反应由药物间相互作用引起,一项纳入768例社区老年人的研究显示，89.20%的老年人长期服药，平均每人服药（2.882.02）种,药物间相互作用,22%的药物不良反应是由药物间相互作用引起的,中国医院用药评价与分析,2011,11:1053-1054.Crit Rev Oncol Hematol.2003 Nov;48(2):133-43.,合并用药多,胺碘酮对利伐沙班的影响很小，肌酐清除率50 ml/min时需谨慎使用胺碘酮轻度增加达比加群血浆浓度，如果仅存在达比加群与胺碘酮的药物相互作用无需剂量调整,P-gp在药物吸收转运过程(除了利伐沙班外)和肾清除过程中可发生药物相互作用CYP3A4在利伐沙班和阿派沙班肝清除中可有影响通过上述两个途径代谢的药物可能会与NOAC产生竞争性影响，从而升高NOAC血浆浓度,Europace (2013) 15, 625651,NOACs的药代动力学特点及药物相互作用,达比加群和依度沙班与维拉帕米联用时需减少剂量，或服用时间间隔2小时以上,NOACs与维拉帕米,NOACs与胺碘酮,2015EHRA更新：NOAC与抗心律失常药联用药代动力学特点及药物相互作用,禁止合用,可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,#：说明书指定剂量从5mg减少到2.5mg，一日两次，如果三个条件都满足：年龄80岁，体重 60Kg，血清肌酐1.5mg/dL%：重量和肾功能调节后年龄无明显影响,新指南更新：利伐沙班可与决奈达隆合用,禁止合用,可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,2015EHRA更新：NOAC与其他药物联用药代动力学特点及药物相互作用,禁止合用,可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价,需调整剂量,H. Heidbuchel et al.Europace 2015,*：一些相互作用导致NOAC血浆水平减少,2015EHRA更新：NOAC与其他药物联用药代动力学特点及药物相互作用,老年记忆力减退，超过50%有漏服现象,一项纳入3586例60岁以上老年患者的调查问卷显示，93.23%的老年人从未采取过任何措施提醒自己服药，56.3%的老年人有“ 漏服”药物现象,忘记服药,中国医院药学杂志,2007,05:646-648.,依从性不佳,加拿大真实世界数据：利伐沙班停止服药、漏服、用药错误比例低于其他OAC,加拿大一项全国抽样调查，纳入266例患者及178名医生，目的是评估真实世界中口服抗凝药预防卒中患者及医生的价值观、依从性及经验,利伐沙班服药次数错误比例低于其他OAC,阿哌沙班及达比加群正确服药次数：2次/d；华法林及利伐沙班正确服药次数：1次/d,P=0.008,P=0.001,Andrade JG, et al. Can J Cardiol. 2016 Jun;32(6):747-53.,
