妊娠期血小板减少症主题讲座ppt课件.ppt

正常妊娠血液系统的生理变化情况,正常妊娠时血液系统的生理变化特点是血容量的增加和血浆与红细胞的增加不成比例，发生血液稀释现象。血容量的增加从早孕开始，到妊娠中期增加最快，一直到妊娠32-34周达到高峰，此后增加速度缓慢，但维持在一定的高度，直至妊娠足月。分娩结束后，大量血从子宫进入到体循环中，以及组织间液的回吸收，血容量明显回升，分娩72小时后逐渐下降，分娩后6周恢复正常。妊娠期间，血容量增加50，约1500ml。血浆的增加多于红细胞的增加，约1000ml，红细胞约增加500ml。,妊娠期的血液稀释造成相对的低氧血症，可刺激红细胞生成素的分泌增加，加速红细胞的生成，是正常妊娠时红细胞增加的重要调节机制之一。血浆纤维蛋白原比非孕期增加约50，可达4-6g/L，凝血因子 也增加。同时，纤维蛋白溶酶原增加，纤溶活性降低，妊娠期处于高凝状态。血小板可轻度减少，但其形态及功能不受影响，与血液稀释有关。,正常妊娠期血小板计数是否变化存在争议，一些研究表明妊娠对血小板计数无明显影响，也有研究提示，孕晚期血小板计数轻度降低。从临床实际来看，任何血小板计数低于100109/L的孕妇都需要进行进一步的临床及实验室检查，如果血小板计数快速降低，血小板计数在100109/L 150109/L之间的孕妇也需要接受进一步的检查。,血小板减少症是妊娠常见的合并症，可由多种内外科合并症和妊娠并发症引起，不同原因引起的血小板减少，其母儿预后及死亡率相差很大【1】。国外文献报道妊娠合并血小板减少的总发生率约7.6【2】，其中最主要原因是妊娠相关性血小板减少症【3】，其次为妊娠合并特发性血小板减少性紫癜，以及妊娠期高血压疾病，TTP，巨幼红细胞贫血，再障，脾亢，白血病等。,妊娠期血小板减少的原因,血小板破坏或消耗血小板在脾中滞留过多骨髓血小板生成障碍,血小板消耗或破坏,妊娠期血小板减少自身免疫性血小板减少 原发性 继发性 抗磷脂综合症 系统性红斑狼疮以及结缔组织疾病 药物诱发 HIV关联 其他病毒感染（如EB病毒） 淋巴瘤 非免疫性 DIC（弥散性血管内凝血） 子痫前期或HELLP综合征 血栓性血小板减少性紫癜或溶血性尿毒症综合征 妊娠期急性脂肪肝 肝素诱发血小板减少 大血管畸形,脾脏“扣押”,脾肿大门静脉高压肝脏疾病门静脉或肝静脉栓塞骨髓增生紊乱淋巴增生紊乱蓄积性疾病（如戈谢病）感染（如热带脾肿大或疟疾）,血小板产生障碍,骨髓抑制 药物诱发 再生障碍性贫血 阵发性睡眠性血红蛋白尿 感染（如细小病毒B19） 骨髓浸润 恶性血液病 非恶性血液病 严重的维生素B12或叶酸缺乏,妊娠相关性血小板减少症(pregnancy associated，thrombocytopenia，PAT)也就是妊娠期血小板减少症(gestational thrombocytopenia，GT)，又称为良性妊娠期血小板减少，指的是妊娠前无血小板减少的病史，妊娠期首次发现血小板计数低于正常(100109/L)。,妊娠期血小板减少症的特点,抗血小板抗体阴性；肝肾功能及凝血功能正常；只发生于妊娠期间，多于妊娠中晚期发 病，血小板减少的程度轻，国外文献报道患者的血小板计数多80109/L；无明显出血表现及病史；产后血小板于2-12周恢复正常；胎儿及新生儿多不发生血小板减少及出血。,1、PAT的发病机制,目前尚未完全明确；多数认为是正常妊娠的一种生理现象，无病理原因引起的血小板破坏、血小板生成减少、凝血系统紊乱，凝血因子活性水平无改变，为一过性自限性的生理过程；可能与妊娠期生理性血容量增加、血液稀释、血液处于高凝状态损耗增加、胎盘循环中血小板的收集和利用增多，导致血小板相对减少等原因有关。,Morikawa等报道4，双胎及三胞胎的孕妇在妊娠晚期出现血小板计数逐渐下降，分娩后迅速上升，其中多胎妊娠的孕妇比单胎的孕妇更容易发生妊娠期血小板减少症，从侧面说明妊娠晚期胎盘循环对血小板收集和利用增多可能是PAT的发病原因。,ITP、HELLP综合征的发病机制,ITP患者产生抗血小板抗体使血小板数量 下降、血小板生存期缩短、血小板易破坏；HELLP综合征主要为血管内皮细胞损伤后 血小板粘附和聚集，从而增加血小板消耗，使血小板减少，同时凝血系统被激活，凝 血因子被消耗。,2、PAT的诊断,PAT的诊断为排除性诊断，排除内外科疾病，以及药物、实验室误差引起的假性血小板减少。妊娠期无血小板减少的病因，妊娠期首次发现血小板计数低于正常值水平100109/L，多发生于妊娠中晚期；抗血小板抗体阴性，肝肾功能及凝血功能正常，免疫全套检测、抗核抗体、狼疮全套检测阴性，骨髓象巨核细胞形态及数量无异常；血小板减少只发生在妊娠期，分娩后血小板恢复正常；,不引起胎儿及新生儿血小板减少和出血；临床常无皮肤瘀点、瘀斑、牙龈出血、鼻出血等出血表现。,3、PAT的鉴别诊断,3.1妊娠合并特发性血小板减少性紫癜 ITP为自身免疫性疫病，由于机体产生了损害自身血小板的IgG抗体，已经证实ITP患者的血小板存活期是正常人血小板存活期的1/41/9，同时出现骨髓中巨核细胞数量增多或正常，多伴有巨核细胞成熟障碍，一般无脾肿大，激素治疗有效。目前主要治疗措施有糖皮质激素、免疫球蛋白、输血小板及脾切除等。,PAT及ITP的鉴别诊断,3.2 HELLP综合征 HELLP综合征是子痫前期的严重并发症，以溶血、肝酶升高、血小板减少为特点，典型表现为乏力、右上腹不适或疼痛。发病机制为血管痉挛收缩引起血管内皮细胞缺血、缺氧，血管内皮细胞受损，通透性增加，血管内胶体渗透压下降，血容量减少，血液浓缩，血液粘滞性增加，PGI2/TXA2比值下降，引起血小板聚集和粘附增加，从而使血小板相对消耗增加，血小板减少。,3.3其他因素 抗磷脂综合征、妊娠合并贫血、再生障碍性贫血、药物（肝素、奎宁）或遗传性血小板减少。抗磷脂综合征是一组由抗磷脂抗体引起的临床综合征的总称，表现为血栓形成、习惯性流产、血小板减少等。抗磷脂抗体与血小板内膜磷脂结合，增加单核巨噬细胞系统对血小板的吞噬和破坏，从而引起血小板减少，根据患者病史、肝功能、抗磷脂抗体、狼疮全套、免疫全套的检查可鉴别。,4 PAT对母婴的危害,PAT预后较好，由于PAT不是由于免疫系统疾病引起，新生儿一般没有血小板减少的症状，不需特殊治疗。围生期母亲有血小板减少同时有新生儿血小板减少时，则考虑免疫性血小板减少可能，而新生儿出生后血小板进行性减少，则考虑新生儿败血症或新生儿坏死性小肠炎可能。,5 临床治疗和分娩方式的选择,GT患者多无需特殊处理；多数文献将血小板小于50109/L作为剖宫产以及内科处理的指标之一；大多数GT孕妇血小板减少在产后可以自行恢复，不需要输入血小板，当血小板小于20109/L，以及有出血倾向的患者可在分娩当天短时间内输注血小板1020u。,妊娠特发性血小板减少性紫癜,特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一组因血小板免疫性破坏，导致外周血中血小板减少的出血性疾病。以广泛皮肤粘膜及内脏出血、血小板减少、骨髓巨核细胞发育成熟障碍、血小板生存时间缩短及抗血小板自身抗体出现为特征。发病率成人38/100万，急性型多见于儿童，慢性型好发于40岁以下的女性，男女比例为1：4。,病因与发病机制,1 感染 约80急性ITP患者在发病前2周有上呼吸道感染史；慢性ITP患者因感染而病情加重；抗病毒抗体滴度及IC水平与血小板计数及生存时间的长短呈负相关。,2 免疫因素正常血小板输入ITP患者体内生存时间明显缩短（12-24小时），ITP患者血小板在正常血清或血浆中存活时间正常；80以上的ITP患者可检测到血小板相关抗体（PAIg），多为IgG；糖皮质激素、血浆置换及静注丙种球蛋白等治疗有效。,感染,免疫监视系统紊乱,自身抗体,血小板糖蛋白结合成抗原,PAIg抗体,血小板破坏,病毒抗原与PAIg结合形成IC,IC与血小板膜上Fc受体结合,血小板构型变化,单核巨噬细胞系统清除,固定于血小板表面的IC,吸附补体,补体溶解反应,3 肝脾的作用脾是ITP患者PAIg的产生部位；与PAIg或IC结合的血小板，通过脾脏时在脾窦中被扣留，增加了血小板在脾的滞留时间及被单核-巨噬细胞系统清除的可能。 肝在血小板破坏中有类似脾的作用4 遗传因素 HLA-DRW9及HLA-DQW3阳性与ITP密切相关5 其他因素 可能与雌激素有关，有抑制血小板生成和增强单核-巨噬细胞系统对与抗体结合的血小板的吞噬作用。,临床表现,一、急性型起病方式 80以上在发病前12周有上呼吸道感染史，特别是病毒感染史。出血1.皮肤、粘膜出血2.内脏出血3.其他,二、慢性型 起病方式 一般无前驱症状，有相当数量的患者无症状，多在常规体检时发现。 出血倾向 多数较轻而局限，反复发生。严重内脏出血少见，月经过多的常见。其他 长期月经过多可引起失血性贫血，病程超过半年者，可由轻度脾大。,实验室检查,一、血小板急性型血小板多在20109/L以下，慢性型常在50109/L左右；血小板平均体积偏大，易见大型血小板；出血时间延长，血块收缩不良；血小板的功能一般正常。,二、骨髓象急性型骨髓巨核细胞数量正常或轻度增高，慢性型巨核细胞数量显著增加；急性型巨核细胞发育成熟障碍明显；有血小板形成的巨核细胞显著减少（30）；红系及粒、单核系正常。,三、血小板相关抗体（PAIg）及血小板相关补体（PAC3） 80以上的ITP患者PAIg及PAC3阳性，主要抗体成分为IgG四、血小板生存时间 90以上的患者血小板生存时间明显缩短。五、可由不同程度的正常细胞或小细胞低色素性贫血,诊断,GITP临床诊断有3种途径：原有ITP病史；妊娠期偶然发现血小板减少；妊娠期突发出血症状。一、诊断要点出血累及皮肤、粘膜及内脏；多次检查血小板计数减少；脾不大或轻度肿大；骨髓巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍；具备下列五项中任何一项：a.泼尼松治疗有效 b.脾切除治疗有效 c.PAIg阳性d.PAC3阳性 e.血小板生存时间缩短。,鉴别诊断,1.营养性贫血 妊娠期因胎儿发育需要，可能出现叶酸及维生素B12缺乏，导致巨幼细胞性贫血。因叶酸及维生素B12缺乏本身可引起血小板减少，故补充叶酸及维生素B12后血小板可恢复者不能诊为GITP；2.新发GITP与GT 根据血小板减少出现的孕周，血小板降低的程度及是否随孕周的增加呈进行性降低与GT相鉴别。GITP发病多早于28周，血小板多小于50109/L，且多数随孕周增加进行性降低。骨穿发现巨核细胞增多伴成熟障碍，但孕妇多半不愿意接受骨穿，如单为诊断行此项检查，其必要性有待商榷。,3.其它血小板减少性疾病 了解既往有无血小板减少及出血史，除外其它因素引起的血小板减少，如：妊娠期高血压疾病相关的血小板减少（Gestational Hypertension associated Thrombocytopenia,GHT）、HELLP综合征、SLE、抗磷脂综合征（APS)、TTP、及DIC等。,治疗,美国血液病协会5 2003年发布的规范指出，糖皮质激素在妊娠后期为治疗GITP的首选药，同时可配合静脉丙种球蛋白输注。孕期ITP治疗指征：母体血小板 20109/L；孕中晚期血小板1030109/L；血小板1030109/L伴出血倾向。,一、一般治疗 注意休息，血小板低于20109/L者，应严格卧床，避免外伤。二、糖皮质激素 为治疗首选药，有效率为80。（一） 作用机制 减少PAIg生成及减轻抗原抗体反应； 抑制单核-巨噬细胞系统对血小板的破坏； 改善毛细血管通透性； 刺激骨髓造血及血小板向外周血的释放。（二） 剂量与用法 常用泼尼松1mg/Kg.d，每天3次，病情严重者用等量地塞米松或甲泼尼龙静脉滴注，好转后改口服。待血小板升至正常或接近正常后，逐步减量（每周减5mg），最后以510mg/d维持治疗，持续36个月。,何种情况下需行糖皮质激素治疗，国内外学者意见不一致，国外多认为GITP患者如无出血倾向，血小板计数30109/L者，可不予治疗。国内多数认为6此标准为50109/L。 使用糖皮质激素有以下缺点：可升高血糖，诱发妊娠期糖尿病； 糖皮质激素促进糖异生，升高血糖。有胰岛素抵抗作用，降低肌肉及脂肪组织细胞对胰岛素的反应性，使外周组织对葡萄糖的利用减少，促使血糖升高。血压升高，引起子痫前期；糖皮质激素能增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，提高血管的张力。,伤口愈合推迟； 糖皮质激素促进蛋白质分解增强，合成减少。感染机率加大；不能母乳喂养。,三、静脉滴注丙种球蛋白 通过封闭单核巨噬细胞的Fc受体，抑制抗体产生与血小板结合，减少或避免血小板被吞噬。 常用剂量0.4g/Kg.d，25天为一疗程。75患者血小板可上升，50可达到正常水平，但停药可有反跳。四、输注血小板 输血小板效果是暂时的，且易产生抗血小板抗体， 适用于：血小板低于20109/L者；出血严重、广泛者；疑有或已发生颅内出血者；需急诊剖宫产者。 成人按1020单位/次给予，根据病情可重复使用，从200ml循环血中单采所得的血小板为1u浓缩血小板悬液。,一个治疗量机采血小板（相当于10u浓缩血小板悬液）可升高血小板3060109/L7，但ITP患者体内血小板只能存活48238min（正常812d），输入的血小板迅速被体内的抗体破坏，故可在术前1h内输注13个治疗量机采血小板。,五、其它治疗 对于难治性ITP，特别是孕前及孕早期血小板10109/L，对激素及丙种球蛋白效果不佳者，目前有些文献主张孕期行脾切除术，术后5080患者病情可缓解，血小板12周恢复正常。,治疗顺序,糖皮质激素孕期前三个月不用，12-26周能不用尽量不用，大于26周放心用。1.孕周12周，血小板20109/L或有出血 倾向，可用丙种球蛋白0.4g/Kg，48小时内 起效，连用3-5天，维持2-3周。2.孕周1226周之间，血小板小于20109/L， 可用激素加丙种球蛋白，当血小板能维持于50109/L时，在经济条件许可的情况下逐渐停用激素，用丙种球蛋白1次/周。0.25g/支，595元/支，按孕妇体重60公斤计算，每次需5950元左右。也可用激素维持。,3.孕周26周，用激素加丙种球蛋白。4.如血小板维持于20109/L以上，无出血症状，无胎儿宫内窘迫表现，于血液内科随诊至孕足月。5.如临产入院，血小板20109/L，可予大剂量丙种球蛋白0.8-1.0g/Kg冲击治疗，最好在使用激素的基础上。同时约新鲜单采血小板1-2治疗量。,分娩方式的选择,根据目前国内多数文献及我院临床经验，ITP并不是剖宫产的绝对指征，但血小板减少的患者常因合并其它产科情况而不能顺产导致剖宫产比例升高。应根据血小板计数的多少来决定，血小板50109/L的患者可考虑阴道分娩，产程中注意防止产程延长及急产，尽量减少手术助产和软产道损伤，彻底止血。血小板50109/L的患者剖宫产相对安全,可以预防阴道分娩造成的产妇及新生儿颅内出血的发生。,一般术前予静脉糖皮质激素、糖皮质激素合用静脉丙种球蛋白、并输注血小板，手术当日血小板大于50109/L，即可耐受手术。,妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜,一、定义 血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic purpura，TTP）是一种以微血管病性溶血性贫血和血小板减少为主要特征，常伴有神经精神症状，肾脏损害，发热等症状和体征的血栓性微血管病。为孕期罕见的内科合并症，危及母儿生命。1992年Rozdzinski8统计1966-1992年70例妊娠合并TTP患者，38例孕妇和22例婴儿存活，母儿同时存活仅14例。,2008年李小毛报道2例妊娠合并TTP患者治疗后均存活。二、发病机制 目前病因及发病机制不十分清楚，多数患者无明确病因，称原发性，少数患者可有遗传、感染、过敏、肿瘤、免疫功能紊乱、造血干细胞移植等原因，称为继发性。 目前认为小血管内皮细胞损伤和或功能障碍是发病前提。,微血管内皮损伤 异常的血管性血友病因子（vWF） 超大分子多聚体ULvWF血小板膜表面的受体 血小板粘附、聚集形成微血栓 血浆中vWF裂解酶缺乏 血小板减少、出血或活性降低（ADAMTS13) 沉积于血管壁造成管腔狭窄 微血管病性溶血性贫血,三、临床表现 1.经典五联征：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状、肾功能异常和发热），同时存在五联征仅占40； 2.三联征：血小板减少、溶血性贫血和神经系统症状，占74%，临床上TTP患者突出症状为神经系统症状及出血。,神经系统症状常呈多灶性和一过性，容易复发。主要包括头痛、颅神经瘫痪、发音困难、失语、轻瘫、意识模糊、反映迟钝或痴呆，昏迷及癫痫样发作。微血栓所致的冠状动脉缺血和腹部血管缺血也可发生。心脏微血管阻塞可引起窦房结、房室结或束支传导途径缺血，可致猝死。腹部表现酷似急性胰腺炎，5-10的患者以腹部表现为首发症状。,四、诊断 TTP目前无特异性实验室诊断指标，为临床诊断，患者有血小板减少伴有精神神经症状者高度怀疑TTP，强调外周血中有无破碎、畸形红细胞，如2%为本病有力佐证。如有条件查ADAMTS13活性，5%具有特异性9。起病急，可累及全身多器官系统，临床表现多样，易误诊。约5-10患者以急性胰腺炎为首发症状。,五、鉴别诊断 5.1 溶血性尿毒症综合征（HUS） 鉴别困难，可被看作为局限化的TTP，主要累及肾脏，以“溶血性贫血、血小板减少、肾功能损害”为主要表现。好发于儿童，起病前多有出血性结肠炎病史，血浆中ADAMTS13活性正常，肾功能损害突出，常需透析治疗，血浆置换治疗效果非常有限。,5.2 DIC 通常有明显的病因启动因素，如产后出血、胎盘早剥、羊水栓塞、严重感染等，临床上出血症状突出，凝血机制异常（PT、APTT延长、D-D升高、纤维蛋白原浓度降低）为DIC诊断必需。而TTP凝血功能通常正常。,5.3 HELLP综合征 溶血性贫血、肝酶升高、血小板减少为主要表现，多发生于妊娠晚期，累及肝脏为主，鉴别困难，多无明显神经系统症状，血浆中ADAMTS13活性正常。 一经终止妊娠，病情恢复较快，预后较好。,六、治疗 TTP为罕见病，起病急，病情进展迅猛，以往TTP死亡率约为90，近年来血浆置换及血浆输入的应用明显改善了预后，生存率达80-90。6.1 血浆置换和血浆输入 血浆置换（PE）为本病的首选主要治疗，PE应在诊断TTP24小时内进行。如24小时内无法进行血浆置换，则采取血浆输注30-40ml/Kg.d,PE的作用机制：清除了血浆中的致病物质，如vWF-CP抗体及抑制物，血小板聚集因子；补充血浆中缺乏的物质：vWF、PGI2。 推荐方案1次/d，直至血小板恢复正常，血红蛋白稳定，LDH水平正常，神经系统症状消失后维持3天。一般PE进行数小时内神经系统症状即缓解或消失。,6.2 免疫移植疗法 TTP的发生与免疫失调有关，糖皮质激素可抑制免疫，减低血管内皮损伤，减少血小板被脾巨噬细胞破坏及减少血小板表面相关抗体产生。常用甲基泼尼松200mg/d，或地塞米松10-15mg/d静脉注射3-5天，过渡到口服泼尼松1mg/Kg d，达到完全缓解，逐渐减量至停药。常作为辅助治疗，与血浆置换合用。,6.3 静脉注射免疫球蛋白（IV Ig） TTP患者的血浆中含有促使血小板聚集的因子，应用IVIg缓解的患者血浆中这些因子消失，因此认为正常人血浆中的IgG可中和这些因子，抑制血小板聚集，20g/d。6.4 其他 抗血小板药物，如潘生丁及阿斯匹林，目前疗效不确切。长春新碱、环胞素A甚至切脾，在难治性或复发性TTP对血浆置换效果不好时应用。,临床资料分析,回顾性分析我院2005-2009年72例GT及GITP的诊断和治疗经过，并通过上述所讲，加深对GT及GITP的认识。,一般情况,GT与GITP的比较,GT患者很少有血小板减少引起的临床症状及体征，多为孕期常规体检发现血小板减少，初诊GITP患者临床症状较重，约1/5的患者因发现皮肤出血点，紫癜或刷牙出血主动就诊； 本组GITP患者发现血小板减少的中位时间为孕16周，远远早于GT患者的发病时间（中位发病时间为34周），慢性ITP患者发现血小板减少的时间多是孕20周或以前。,两组患者发病时血小板数目和病程中最低血小板数目差别很大，GITP患者病程中最低血小板为28.318.2109/L，明显低于GT患者，P0.0001。 两组患者新生儿出生Apgar评分异常的比例没有显著性差异，新生儿出生时体重差异不显著。,GT组剖宫产率53.5，GITP组剖宫产率83.2，有显著性差异；两组剖宫产患者术中出血量差异不显著，与术前充分准备有关；产后出血3例，均为子宫收缩乏力引起。两组患者术中出血及产后出血差异无显著性，提示手术是安全的。,1McCrae KR.Thrombocytopenia in pregnancy.Blood Rev,2003,17(1):7-14.2 Schwartz KA. Gestational thrombocytopenia and immune thrombocytopenia in pregnancy. Hematology Clinics of North America,2000,14(5):1101-1109.3 Parnas M,Sheiner E,Moderate to severe thrombocytopenia during pregnancy.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2006,10(3):164-167.4Morikawa M,Yamada t.Change in antithrombin activity and platelet counts in the late stage of twin and triplet pregnancies.Semin ThromHemost,2005,31(3):290-296.5Gemsheimer T,McCrae KR.Immune thrombocytopenic purpura in pregnancy.CurrOpin Hematol,2007,14(5):574-580.6特发性血小板减少性紫癜.第六版内科学.661-662.7华凯，周春华.妊娠合并特发性血小板减少性紫癜处理进展.国外医学妇产科分册，2000，27（1）：29-31.8曹泽毅.中华妇产科学.人民卫生出版社，2004：624.9Gao W Q,Su J.Evaluation of von Willerbrand factor-cleaving protease activity in patients with thrombotic thrombocytopenic perpura.Chin Med J (Engl),2004,117:818.,谢谢大家！,