骨质疏松指南解读ppt课件.ppt
2019年原发性骨质疏松症诊治指南解读及抗骨松药物介绍,M005831105,主讲内容,骨质疏松症概述骨质疏松症诊断与鉴别诊断抗骨质疏松药物治疗,骨质疏松症概述,骨质疏松症概述定义,正常骨,骨质疏松性骨,WHO 定义1“骨质疏松症是一种以骨量低下，骨微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病” NIH 定义2“骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病”,1. Genant HK， et al. Osteoporos Int. 2019；10:259-264. 2. Osteoporosis prevention， diagnosis， and therapy. JAMA. 2019；285:785-795.,骨质疏松症概述分类,原发性骨质疏松症绝经后骨质疏松症（型）老年骨质疏松症（型）特发性骨质疏松（包括青少年型）继发性骨质疏松症,1.原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.,骨质疏松症概述流行病学资料,按调查估算全国2019年在50岁以上人群中约有6944万人患有骨质疏松症，约2亿1千万人存在低骨量2019年至2019年一次全国性大规模流行病学调查显示女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（13%）高于前列腺癌。,50岁以上人群总患病率,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.,骨质疏松症概述严重危害,骨质疏松的严重后果是发生骨质疏松性骨折（脆性骨折）发生髋部骨折后1年之内死于各种合并症者达20%存活者中约50%致残，生活不能自理，生命质量明显下降医疗花费巨大,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.,骨质疏松症概述临床表现,疼痛腰背疼痛或周身骨骼疼痛脊柱变形骨质疏松严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸展受限骨折脆性骨折是指低能量或者非暴力骨折，如从站高或者小于站高跌倒或因其他日常活动而发生的骨折为脆性骨折,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.,骨质疏松症诊断与鉴别诊断,骨质疏松症诊断（1）,临床上诊断骨质疏松症的完整内容应包括2方面：确定骨质疏松和排除其他影响骨代谢疾病脆性骨折指非外伤或轻微外伤发生的骨折，发生了脆性骨折临床上即可诊断骨质疏松症,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.,骨质疏松症诊断（2）（基于骨密度测定）,骨密度是指单位体积（体积密度）或者是单位面积（面积密度）的骨量，二者能够通过无创技术对活体进行测量。骨密度测量方法：双能X线吸收测定法（DXA）DXA测量值是目前国际学术界公认的骨质疏松症诊断的金标准外周双能X线吸收测定法（pDXA）定量计算机断层照相术（QCT）,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.,骨质疏松症诊断（2）（基于骨密度测定）,基于骨密度测定的诊断标准参照世界卫生组织（WHO）推荐的诊断标准。基于DXA测定骨密度通常用T-Score（T值）表示，T值= (测定值-骨峰值)/ 正常成人骨密度标准差。,正常骨量低 骨质减少骨质疏松症重度骨质疏松症, 11 2.52.5 2.5并伴有脆性骨折,诊断,T值,T值用于表示绝经后妇女和大于50岁男性的骨密度水平。对于儿童、绝经前妇女以及小于50岁的男性，其骨密度水平建议用Z值表示： Z值= (测定值-同龄人骨密度均值)/ 同龄人骨密度标准差,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.,检查项目,基本检查项目(1)骨骼X线片：关注骨骼任何影像学的改变与疾病的关系(2)实验室检查：血、尿常规肝、肾功能钙、磷、碱性磷酸酶、血清蛋白电泳等酌情检查项目血沉、性腺激素、25OHD、1,25（OH）2D、甲状旁腺激素、尿钙和磷、甲状腺功能、皮质醇、血气分析、血尿轻链、肿瘤标志物、甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查,骨转换生化标志物,骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等,国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是：1型原胶原N-端前肽(PINP)血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）,原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2019;4(1):2-17.,抗骨质疏松药物治疗,骨质疏松症的预防和治疗策略,骨质疏松症的预防和治疗策略包括基础措施调整生活方式:饮食、运动、防止跌倒等骨健康基本补充剂：钙剂和维生素D药物干预康复治疗,抗骨质疏松药物分类,双膦酸盐降钙素类甲状旁腺激素（PTH）选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）锶盐,膦酸基团是药物与骨组织羟基膦灰石结合的关键部位，决定药物的生化特性,R2,R1,C,O,OH,OH,OH,OH,O,P,P,双膦酸类药物的功能基团,R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸,R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿仑膦酸,N,R1 = OH, R2 = CH2 唑来膦酸,N,N,双膦酸药物分类,不含氮双膦酸,含氨基侧链双膦酸,含氮环链双膦酸,R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2019). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2019) 19:733759,双膦酸药物的研发进展,R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2019). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2019) 19:733759,与矿化物质的结合力及对破骨细胞的作用决定双膦酸药物疗效,与骨矿盐结合,Bone,BP,BP,BP,BP,BP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.,在骨吸收活跃的部位浓集,重释放以及细胞的再吸收,丧失骨吸收能力,含氮双膦酸类药物对于FPP合成酶的作用,Masarachia et al Bone 2019; 19:281 Coxon et al Bone 2019; 42:848,x,急性反应,单核细胞摄入含氮双膦酸药物后IPP累积,IPP,IPP,IPP,IPP与-T细胞表面受体结合,含氮双膦酸药物：阿仑膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑来膦酸,破骨细胞功能与存活必需的异戊烯化蛋白,ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; IBA, ibandronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid.Nancollas GH, et al. Bone. 2019;38:617-627.,体外研究：唑来膦酸具有更强的羟基膦灰石结合力,0,1,2,4,羟磷灰石,CLO,ETD,RIS,IBA,ALN,ZOL,3,KL (L/mol x 106),吸附力指数, KL,*,ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; FPP, farnesyl pyrophosphate; IBA, ibandronate; PAM, pamidronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledronic acid.1. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2019;296:235-242. 2. Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.,FPP 合成酶活性 (% control),*,0,25,50,75,100,ETD,PAM,*,IBA,RIS,*,ZOL,*P .001,双膦酸类药物 (0.1 M),ALN,*,颅骨 (IC50 M),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,CLO,PAM,IBA,RIS,ZOL,ALN,FPP 合成酶1,体外研究：FPP合成酶抑制与骨吸收抑制的相关性,颅骨骨吸收 2,Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. Data on file, Novartis,体外 颅骨检测：吸收抑制与矿化抑制治疗比,治疗比,矿化抑制,吸收抑制,化合物,400,20,0.05,阿仑膦酸盐,IC50 (M) 2,IC50 (M)1,0.4,氯屈膦酸盐,50,125,0.02,伊班膦酸盐,400,8,唑来膦酸的吸收抑制/矿化抑制治疗比很高,唑来膦酸: 药理学特征摘要,高度摄取,唑来膦酸药代特性,5 mg/y,剂量,血液,骨组织,唑来膦酸,需要剂量*,当给与唑来膦酸5mg时, 100%药物即5mg进入血液循环系统.,61%的药物, 即3mg立即在骨表面形成保护层,剩余的2mg药物(约39%)在24小时内迅速通过肾脏排出体外, 因此药物在循环系统暴露的时间仅为短暂的用药后时间. 一年内至再次用药前, 唑来膦酸在循环系统药物量非常少, 因此不会带来其他副反应.,阿伦膦酸药代特性,5 mg/y,5 mg,剂量,血浆,骨,3 mg,唑来膦酸,0.7 mg,0.4 mg,需要剂量*,约1:20,口服阿伦70mg/周, 由于生物利用度仅为不到1%, 因此很少量的药物进入循环系统.,70mg中的绝大部分药物未被吸收, 并有可能给患者带来胃肠道不良反应.,很少吸收入血的药物中, 仅有部分与骨表面结合,其余通过肾脏排出体外,为达到同样提升骨密度的疗效, 阿伦在骨表面结合药物的量应为唑来膦酸的20倍.,因此, 比较与骨表面结合药物的量, 唑来膦酸用药后于骨组织结合的药物量足以提供全年的骨骼保护. 而阿伦则仅结合一小部分,因此需要患者长时间持续每周用药.,双膦酸盐类药物,唑来膦酸5mg显著增加各部位骨密度,唑来膦酸降低临床骨折风险,双膦酸盐类药物安全性,双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点应特别关注：,对于任何药物的治疗50%是确保疗效的前提,Siris ES, et al. Mayo Clin Proc. 2019;81:1013-1022,100,唑来膦酸具有较好地依从性,McClung M, et al. Bone. 2019;41:122-128.,抗骨质疏松药物分类,双膦酸盐降钙素类甲状旁腺激素（PTH）选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）锶盐,降钙素类,降钙素是一种钙调节激素，能明显缓解骨痛,鲑鱼降钙素作用机制,降钙素的镇痛作用机理,降钙素有效逆转围手术期快速骨丢失,抗骨质疏松药物分类,双膦酸盐降钙素类甲状旁腺激素（PTH）选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）锶盐,促骨形成药物-甲状旁腺激素(PTH ),促骨形成药物-甲状旁腺激素(PTH ),PTH治疗18个月提升骨密度,rhPTH(1-34)降低新发椎体骨折危险,抗骨质疏松药物分类,双膦酸盐降钙素类甲状旁腺激素（PTH）选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）锶盐,Selective Estrogen Receptor Modulator 选择性雌激素受体调剂剂（SERMs）,SERMs （雷洛昔芬）,抗骨质疏松药物分类,双膦酸盐降钙素类甲状旁腺激素（PTH）选择性雌激素受体调节剂类（SERMs）锶盐,其他治疗骨质疏松症药物-锶盐,THANKS！,
