非小细胞肺癌NCCN指南更新课件.ppt
2022年11月25日星期五,非小细胞肺癌NCCN指南更新,28 九月 2022非小细胞肺癌NCCN指南更新,本套幻灯仅以学术交流为目的。内容中可能涉及厄洛替尼未在中国批准的临床适应症。如需处方，请参考国家食品药品监督管理局批准的药品说明书；厄洛替尼在中国的适应症为1：厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。贝伐珠单抗在中国的适应症为2：转移性结直肠癌贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。,声 明,1 盐酸厄洛替尼片说明书. 上海罗氏制药有限公司 2013-12-05.2 贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2013-01-21.,本套幻灯仅以学术交流为目的。内容中可能涉及厄洛替尼未在中国批,NCCN指南推荐级别,1级：基于高水平证据，专家组达成共识一致推荐。2A级：基于低水平证据，专家组一致推荐。2B级：基于低水平证据，专家组推荐但尚存争议。3级：基于各种水平证据，专家组存在较大争议。 除特别标注外，所有推荐级别默认为2A。,NCCN指南推荐级别1级：基于高水平证据，专家组达成共识一致,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点,一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗：,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点,一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗：,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,PROFILE 1014：研究设计,主要入选标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移非鳞NSCLC 无既往治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治稳定的脑转移患者可入组,N=343,克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药(N=172),培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3周方案治疗 6 个周期(N=171),PROFILE 1014: NCT01154140,研究终点主要终点PFS (RECIST v1.1,独立放射学评审)次要终点ORROS安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30, LC13),随机分组,疾病进展后交叉至克唑替尼组c,a FISH法测定ALK状态b分层因素: ECOG PS (0/1 vs. 2), 亚洲人 vs. 非亚洲人, 脑转移 c独立放射学评审评估,b,January 2011 to July 2013,PROFILE 1014：研究设计主要入选标准N=343克唑,独立影像学评估的PFS(全体分析人群),a1-sided stratified log-rank test,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),独立影像学评估的PFS(全体分析人群)a1-sided s,PFS 亚组分析(全体分析人群),012,HR,支持化疗,支持克唑替尼,aData missing for ECOG PS (n=1)Mok T, et al. ASCO 2014 (Abstract 8002),亚组na HR (95% CI)患者总体3,独立影像学评估的ORR,ORR (95% exact CI; %),克唑替尼,化疗,A交叉至克唑替尼组之前bPearson 2 test C客观缓解的患者 dKaplanMeier methodeBrookmeyerCrowley method,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),独立影像学评估的ORR克唑替尼(N=172)化疗a(N,靶病灶相对于基线的最佳百分比变化(全体分析人群),a不包括早期死亡，缓解不能确认，或病灶不可测量的患者b按照 RECIST v1.1, 当淋巴结计为靶病灶时，完全缓解可以表现为相对基线变化小于100%,100,80,60,40,20,0,20,40,60,80,100,100,80,60,40,20,0,20,40,60,80,100,Change from baseline (%),Change from baseline (%),克唑替尼 (n=152)a,化疗 (n=147)a,最佳总体缓解评估(RECIST v1.1)完全缓解部分缓解病情稳定疾病进展,b,b,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),靶病灶相对于基线的最佳百分比变化(全体分析人群)a不包括早,OS分析,两个治疗组的总生存期的中位随访时间都接近17个月68% 的患者仍处于随访中, 没有一组达到中位总生存期克唑替尼组的OS数值增加(HR: 0.82; 95% CI: 0.541.26; P=0.180)1年生存期率克唑替尼: 84% (95% CI: 7789)化疗: 79% (95% CI: 7184) 这些分析并没有校正化疗组交叉至克唑替尼组，或是在随访中接受其他的全身治疗所带来的潜在混杂效应120/171 例化疗组患者(70%) 后续接受了克唑替尼治疗,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),OS分析两个治疗组的总生存期的中位随访时间都接近17个月Mo,25%患者存在的组间差异a 5%的任何原因引起的不良反应,a未校正组间治疗时间差异b交叉至克唑替尼治疗前C包含具有相似临床症状的不良反应术语集合,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),25%患者存在的组间差异a 5%的任何原因引起的不良反,任何原因引起的5级不良反应a 和不良反应导致的永久停药,未报告与治疗相关的5级不良反应 1名化疗组患者在交叉至克唑替尼组后出现5级肺炎，考虑与克唑替尼相关,a在最后研究给药28天内出现的不良反应导致的死亡b交叉至克唑替尼组之前c2例患者5级不良反应尽管出现在最后一次服用克唑替尼28天以外，仍被收录在内,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),任何原因引起的5级不良反应a 和不良反应导致的永久停药未报,结论,PROFILE 1014 达到了它的主要目标，在ALK阳性的NSCLC患者中，一线克唑替尼治疗与培美曲塞为基础的化疗相比，得到更长的PFS一线克唑替尼治疗与标准化疗相比，肿瘤缓解率明显增加中位总生存期数据还不成熟(OS无显著差别) 一线克唑替尼治疗的安全性是可接受的，并与之前报告相一致这些发现支持克唑替尼作为既往未治疗的晚期ALK阳性的非鳞NSCLC患者的标准治疗,Mok T, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8002),结论PROFILE 1014 达到了它的主要目标，在ALK阳,克唑替尼四大临床研究,克唑替尼四大临床研究有效性参数PROFILE PROFILE,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点,一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗：,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,FLEX：研究设计,IIIB/IV期非小细胞肺癌任何组织学分型免疫组化检测的EGFR表达（1 阳性肿瘤细胞） n=1125,CT+西妥昔单抗,CT,西妥昔单抗维持至PD,化疗,西妥昔单抗,顺铂 80mg/m2 d1 长春瑞滨 25mg/m2 d1，8每3W，6周期,初始剂量400mg/m2后250mg/m2每周至PD,CT,化疗, PD,疾病进展,Pirker R,et al .Lancet,2009,主要终点(OS),FLEX：研究设计IIIB/IV期非小细胞肺癌CT+西妥昔单,FLEX：主要终点(OS),Pirker R, et al .Lancet,2009,FLEX：主要终点(OS)ITT: n=1125,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点,一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗：,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,PROSE：厄洛替尼 vs. 化疗二线治疗不可手术NSCLC基于蛋白组学分层的随机III期研究 组织生物标志物分析,将患者血浆进行MALDI质谱分析，根据8个质谱峰将患者分为VeriStart Good (VS-G)或VeriStrat Poor(VS-P)组探讨VeritStrat治疗前分型与EGFR-TKI或化疗的疗效相关性PROSE研究是首项完整的前瞻性标志物分层的研究，证实治疗-标志物交互作用,Novello S, et al. 2013 ESMO Abstract 3421.,VeriStrat 预测化疗及厄洛替尼治疗的生存获益 (i相关性 p = 0.031).VeriStrat Poor (30-35%) 化疗较厄洛替尼更有生存获益 (HR 1.72; CI 1.08-2.74; p=0.02). VeriStrat Good (65-70%) 化疗及厄洛替尼生存获益相似 (HR 1.06; CI 0.77-1.46; p=0.71).,PROSE：厄洛替尼 vs. 化疗二线治疗不可手术NSCLC,PROSE主要终点：OS (治疗组与Veristrat分层的交互影响),Gregorc V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8005.,PROSE主要终点：OS (治疗组与Veristrat分层,PROSE：OS (治疗组与Veristrat分层的交互影响)(EGFR突变状态未知或野生型亚组),Gregorc V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA8005.,推荐EGFR 野生型或EGFR 状态未明的NSCLC 患者行蛋白质组学检测。对于分类不良的患者二线治疗中不应采用厄罗替尼,PROSE：OS (治疗组与Veristrat分层的交互影响,EGFR野生型亚组中，VeriStrat具有预后意义,Novello S, et al. 2013 ESMO Abstract 3421.,HR Poor vs Good: 2.43 (1.70-3.47) P=0.001,HR Poor vs Good: 1.46 (1.04-2.05) P=0.027,OS,PFS,风险患者数,EGFR野生型亚组中，VeriStrat具有预后意义Nove,VeriStrat 对治疗无预测作用(EGFR野生型),Novello S, et al. 2013 ESMO Abstract 3421.,Good: HR Erl vs CHT= 1.09 (0.71-1.61) p=0.693Poor: HR Erl vs CHT= 1.48 (0.82-2.67) p=0.445,VeriStrat 与治疗交互作用 ： p = 0.245,Good: HR Erl vs CHT= 1.40 (0.96-2.06) p=0.083Poor: HR Erl vs CHT= 1.26 (0.71-2.26) p=0.445,VeriStrat 与治疗交互作用: p = 0.831,VeriStrat 对治疗无预测作用(EGFR野生型)Nov,EGFR野生型/状态未知患者中根据VS状态评估的PFS/OS,Gregorc V, et al. 2013 WCLC O01.07.,总人群与亚组人群有相似趋势,EGFR野生型/状态未知患者中根据VS状态评估的PFS/O,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点,一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗：,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,ASCEND-1：研究设计,开放，多中心，剂量递增性 I 期临床研究，11个国家、20个中心参与主要终点：验证Ceritinib（LDK378）750mg/d剂量的疗效和安全性,Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97.,*ALK重排阳性结果由FISH判定；*除5例接受Alectinib外，其余均接受克唑替尼治疗,NSCLC以外的恶性肿瘤 （n=9）,ASCEND-1：研究设计开放，多中心，剂量递增性 I 期临,ASCEND-1：ORR,Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,ORR: 客观缓解率; CR: 完全缓解; PR: 部分缓解; SD: 疾病稳定; PD: 疾病进展; ALKi: ALK抑制剂,*基线后未完成疗效评估，或基线后整体疗效评估不是CR，PR，SD，PD,ASCEND-1：ORR疗效总体（n=246）接受过ALKi,ASCEND 1：肿瘤最佳缓解情况,Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,N=246，228例可评估疗效，128例仍在接受治疗患者中位年龄53岁，62.2%患者不吸烟，66.2%接受过ALK抑制剂治疗,*基线时评估或基线后至少1次评估时没有未知缓解反应的靶病灶或整体缓解,ASCEND 1：肿瘤最佳缓解情况 Dong-Wan,ASCEND-1：主要研究结果,Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,ORR: 客观缓解率; DOR: 缓解持续时间; PFS: 无进展生存期; CI: 置信区间; ALKi: ALK抑制剂; NE: 无法评估,ASCEND-1：主要研究结果终点总体（n=246）既往AL,持续缓解并确认为CR或PR的ALK+ NSCLC患者12个月DOR率,Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,DOR: 缓解持续时间; ALKi: ALK抑制剂,总人群(n=144) ：12个月DOR率 33.0%未接受ALKi治疗(n=55)：12个月DOR率65.2%接受过ALKi治疗(n=89)：12个月DOR率17.9%,持续缓解并确认为CR或PR的ALK+ NSCLC患者12个,ALK+ NSCLC患者的12个月PFS率,Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003,PFS: 无进展生存期; ALKi: ALK抑制剂,总人群(n=246) ：12个月PFS率 39.1%接受过ALKi治疗(n=163)：12个月PFS率28.4%未接受ALKi治疗(n=83)：12个月PFS率61.3%,ALK+ NSCLC患者的12个月PFS率Dong-Wan,ASCEND-1：PFS,总人群(n=180) ：中位PFS 7.0个月接受过ALKi治疗(n=121)：中位PFS 6.9个月未接受ALKi治疗(n=59)：中位PFS未达到,NSCLC：未接受ALKi治疗,NSCLC：接受过ALKi治疗,月,PFS: 无进展生存期; ALKi: ALK抑制剂,Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,ASCEND-1：PFS总人群(n=180) ：中位PFS,ASCEND-1：最常见的治疗相关性不良事件(n=246),Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.,3%患者QTc延长60ms，1例接受700mg剂量的患者QTc延长500ms,ASCEND-1：最常见的治疗相关性不良事件(n=246)发,ASCEND-1：研究结论,Ceritinib750mg/d剂量治疗ALK阳性晚期NSCLC患者具有快速，持久，高效的抗肿瘤活性不管对既往ALK抑制剂治疗失败的患者还是对未接受过ALK抑制剂治疗的患者（PFS和DOR尚未达到）均具有显著的疗效剂量限制性毒性包括腹泻，呕吐，转氨酶升高，大多为1-2级，其中3/4级转氨酶（特别是ALT）升高较显著，安全性可控由于Ceritinib显著的抗肿瘤活性已获得FDA快速通道批准用于克唑替尼治疗失败的ALK重排阳性的晚期NSCLC(2014年4月已获批),Dong-Wan Kim, et al. 2014 ASCO Abstract 8003.Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97.,PFS: 无进展生存期; DOR: 缓解持续时间,ASCEND-1：研究结论Ceritinib750mg/d剂,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点,一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗：,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,REVEL研究设计,主要终点：OS计划目标样本量1242例，基于以下假设假设 HR 0.816( 中位OS：9.2m vs. 7.5m),85%的效力证明RAM+DOC较安慰剂+DOC的优效性，双侧1类错误的概率为0.05次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局,R,1:1,安慰剂+多西他赛 75mg/m2, q3wN=625,分层因素：ECOG PS 0 VS 1性别既往维持治疗东亚人群 vs 其余地区,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,Ramucirumab 10mg/kg治疗直至疾病进展或毒性,OS (ITT人群),Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,OS (ITT人群)OS (%)时间 (月)RAM+DOC,不同组织学的OS,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,不同组织学的OSOS (%)时间 (月)RAM+DOC (n,PFS (ITT人群，研究者评估),Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,PFS (ITT人群，研究者评估)Maurice Perol,不同组织学类型与PFS,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,不同组织学类型与PFSPFS (%)时间 (月)RAM+DO,基于RECIST 1.1的肿瘤评估- ITT人群，研究者判断,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,基于RECIST 1.1的肿瘤评估- ITT人群，研究者判,安全性数据纵览,两组之间差异RAM+DOC组较对照组5%*TEAE：治疗产生的不良事件,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,安全性数据纵览RAM+DOC (n=627)PL+DOC (,REVEL：研究结论,REVEL研究达到了预设的主要研究终点，RAM+DOC较PL+DOC相比延长了OSRAM+DOC较PL+DOC相比，显著延长了PFS以及ORROS以及PFS在大部分关键的亚组中保持一致的获益，包括鳞癌与非鳞癌人群在DOC的基础上联合RAM并未增加SAE以及致死性不良事件的发生REVEL是在含铂基础化疗后进展的IV期NSCLC患者中，首次显示新药联合标准化疗具有总生存获益的临床研究,Maurice Perol, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,REVEL：研究结论REVEL研究达到了预设的主要研究终点，,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点,一线治疗： 克唑替尼一线证据级别提高(2A 1) 删除西妥昔单抗/长春瑞滨/顺铂方案(2B)二线治疗： 二线EGFR野生或突变状态不明推荐蛋白组学检测(2A) Ceritinib 用于克唑替尼进展后治疗(2A) Ramucirumab+多西他赛用于NSCLC后续治疗 (2A) 维持治疗： 删除“4-6 周期顺铂、长春瑞滨和西妥昔单抗后西妥昔 单抗继续(1 类).”,晚期NSCLC 2015NCCN 指南更新要点一线治疗：,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,非小细胞肺癌NCCN指南更新-,
