第10章 生物碱ppt课件.ppt

第三章 生物碱,本章内容,第一节 概述 第二节 结构与分类 第三节 理化性质 第四节 检识 第五节 提取与分离 第六节 生物碱实例,熟悉生物碱的结构类型和常见生物碱的药理作用,学习目标：,金鸡纳霜与康熙,导课,第一节 概述,一 生物碱的定义 生物碱是指结构中含有负氧化态氮原子、且氮原子多处在杂环上的一类碱性化合物，多数能与酸成盐，具有较强的生理活性。二 生物碱的分布 在植物中分布较广。如双子叶植物：豆科、茄科、防己科、罂粟科、毛茛科等。,三 生物碱的存在形式1.游离碱：碱性极弱，以游离碱的形式存在。2.成 盐：有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸 类：乌头酸、绿原酸等； 无机酸：硫酸、盐酸等。3.酰 胺：如：喜树碱、秋水仙碱等4.氮杂缩醛：如：阿马林 阿替生等。5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物生物碱约一百余种6.其 它: 如亚胺（C=N)、烯胺(-N-C=C)、氮腈(-N-CN)等。,第一节 概述,1806年德国学者F.W.Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱(morphine)作为开始到目前为止已报道的并且结构清楚的已达4000种。全国医药产品大全中收载的药物及其制剂达六十余种。生物碱是许多药用植物与中草药的有效成分。如：,鸦片又称“阿片”，俗称“大烟”、“鸦片烟”、“烟土”等，是英文名Opium的音译，来自于鸦片罂粟。鸦片有生鸦片和熟鸦片之分。 鸦片罂粟是两年生草本植物。鸦片内含有30多种生物碱，其中主要含吗啡，含量为10-15%，此外还含有少量的罂粟碱(约1%)、可待因(约1%)、蒂巴因(约0.2%)及那可汀(约3%)等。,植物中的生物碱,草麻黄,木贼麻黄,中麻黄,麻黄,麻黄为麻黄科草麻黄、木贼麻黄、麻黄、中麻黄的干燥草质茎，分布在我国北方干旱地区。麻黄作为一种传统中药材，至今已有四千多年的应用历史。麻黄中含有一种叫麻黄素的生物碱有显著的中枢兴奋作用，长期使用可引起病态嗜好及耐受性，被纳入我国二类精神药物品进行管制。,麻黄素是制造冰毒的前体，冰毒是国际上滥用最严重的中枢兴奋剂之一。冰毒即甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”。,长春花，又名日日春、天天开等，夹竹桃科植物。原产西印度，早在宋代以前就传入我国。,长春花不仅姿态忧美，花期特长，还是一种防治癌症的良药。据现代科学研究，长春花中含55种生物碱。其中长春碱和长春新碱对治疗绒癌等恶性神瘤、淋巴肉瘤及儿童急性白血病等都有一定疗效，是目前国际上应用最多的抗癌植物药源。,黄连是著名的中药，神农本草经列之为上品。根茎味极苦，苦味在于它所含多种生物碱，主要为小檗碱，其次为甲基黄连碱、雅托碱等。黄连素是小檗碱的盐酸盐，它对痢疾志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、伤寒沙门氏菌、霍乱弧菌等许多病菌都有抑制作用。通常制成片剂或针剂，对菌痢有显著疗效。,黄连生活条件要求较高，生长慢，产量少，因此难以满足市场需要。现已发现小檗科小檗属许多植物的根、茎中亦含有大量小檗碱，如黄栌木、豪猪刺、安徽小檗、庐山小檗等，它们可代替黄连，提取小檗碱，制造黄连素。,毛莨科植物黄连的根茎。根茎多集聚成簇，形如鸡爪 ，又称鸡爪黄连。,颠茄含颠茄生物碱，主要有效成分为莨菪碱(Hyoscyamine)，此外还有微量东莨菪碱等。一般制成颠茄膏、颠茄酊等制剂服用。有解除平滑肌痉挛、镇痛、抑制腺体分泌、扩大瞳孔等功效。主要用于治疗胃及十二指肠溃疡病，肠胃道、肾胆绞痛等。,颠茄，俗名“野山茄”，为茄科，颠茄属多年生草本植物，全草入药。原产欧洲地中海地区和小亚细亚，20世纪30年代引入我国。,生物碱的生物活性：,麻黄生物碱：止咳平喘黄连生物碱：抗菌消炎喜树生物碱、长春花生物碱：抗癌作用利血平：降压吗啡、延胡索乙素：镇痛作用,生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索,植物古柯中的有效成分古柯碱（cocaine）虽有很强的局部麻醉作用，但是毒性较大，久用容易成瘾将其结构进行进行修饰普鲁卡因,普鲁卡因procaine(合成品)局麻药,古柯碱cocaine（可卡因）,第二节 结构与分类,第二节 化学结构及分类,从化学结构入手，生物碱可分为 1.有机胺类：氮原子不处于环状结构上； 2.杂环衍生物：指氮原子处于杂环上的3.萜类：具有单萜、倍半萜、二萜、三萜等基本结构4.甾类：具有甾体基本结构,二 有机胺类,氮原子不结合在环内的一类生物碱，如：,1R,2S 麻黄碱 ephedrine,1S, 2S 伪麻黄碱 pseudephedrine,一、有机胺类生物碱,二 有机胺类,游离时可溶于水，能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀，因此可通过下面反应鉴别。,麻黄碱的特点:,二 有机胺类,秋水仙碱colchicine,治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用,益母草碱leonurine,对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用,一 杂环衍生物,1.吡咯衍生物 由吡咯或四氢吡咯衍生的生物碱。,吡咯,四氢吡咯,重要的分：简单的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。,二、杂环类生物碱,一 杂环衍生物,简单的吡咯衍生物 （结构简单、数目少、活性弱）,红古豆碱,红古豆苦杏仁酸酯,（无活性）,似阿托品药物的散瞳等作用,一 杂环衍生物,野百合碱（有抗癌活性）,吡咯里西啶,吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物，活性较强,一 杂环衍生物,吲哚里西啶（indolizidine）衍生物,吲哚里西啶indolizidine,一叶萩碱securinine,一 杂环衍生物,2. 吡啶衍生物 由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。 分：简单吡啶衍生物（结构简单，有的以液体存在） 喹诺里西啶,吡啶,喹诺里西啶,一 杂环衍生物,actinidine,ricinine,cytisine,猕猴桃碱,蓖麻碱,金雀花碱,一 杂环衍生物,喹诺里西啶生物碱数目不多，中药苦参中大 多属于此类,matrine,oxymatrine,苦参碱,氧化苦参碱,一 杂环衍生物,3. 莨菪烷（tropane）衍生物 由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。 分：颠茄生物碱（belladonna alkaloids） 如：莨菪碱 古柯生物碱（coca alkaloids） 如：古柯碱,一 杂环衍生物,莨菪碱是由莨菪醇（tuopine，C3竖键羟基）与莨菪酸（tuopic acid）缩合而生成的一元酯：,莨菪醇,莨菪酸,莨菪碱（阿托品）,+,缩合,如：植物颠茄中的生物碱（belladonna alkaloids）,莨菪碱hyoscyamine,东莨菪碱scopolamine,山莨菪碱anisodamine,樟柳碱anisodine,一 杂环衍生物,古柯生物碱（coca alkaloids）是由伪莨菪醇（C3横键羟基）和有机酸缩合而成的,多为二元酯类,爱康宁ecgonine,古柯碱cocaine,一 杂环衍生物,4. 喹啉衍生物,喜树碱camptothecine,治白血病和直肠癌,白鲜碱,一 杂环衍生物,5. 异喹啉衍生物,分：1-苄基异喹啉型 双苄基异喹啉型 原小檗碱型 阿朴芬型 原阿朴芬型 吗啡烷及莲花氏烷型 普托品型,异喹啉isoquinoline,一 杂环衍生物,那可丁narcotine,存在于鸦片中，具有镇咳作用与可待因相似，但无成瘾性，可替代可待因。,1-benzyl-isoquinoline,1-苯基异喹啉,双苯甲基异喹啉型,唐松草碱thalicarpine,原小檗碱型 protoberberine,小檗碱（黄连素）berberine,药根碱jatrorrhizine,原小檗碱型 protoberberine,四氢黄连碱tetrahydrocoptisine,延胡索乙素Corydalis B,阿朴啡型,阿朴啡aporphine,土藤碱tuduranine,原阿朴啡型,原阿朴啡proaporphine,Stepharine（存在于千金藤中）,吗啡烷型与莲花氏烷型,吗啡碱morphine,青藤碱sinomenine,吗啡烷morphanes,莲花氏烷型,莲花宁碱,原托品碱型,原托品碱protopine,一 杂环衍生物,6.吲哚（yinduo）衍生物,麦角新碱,吲哚,一 杂环衍生物,毒扁豆碱physostigmine治疗青光眼,玫瑰树碱ellipticine抗癌作用，低毒。,一 杂环衍生物,7. 其他杂环,咪唑,毛果芸香碱pilocarpine,治疗青光眼,一 杂环衍生物,嘌呤,香菇嘌呤eritadenine,具降脂作用,一 杂环衍生物,三.萜类生物碱,石斛碱dendrobine,乌头碱aconitine,一 杂环衍生物,四.甾体生物碱,贝母碱peimineverticine,浙贝母,1、说出常见生物碱的结构类型有哪些？2、分析苦参碱、利血平、小檗碱等结构，说出其中氮原子所在的母核属于哪种基本结构？3、常见的杂环有哪些？写出吡啶、吡咯、易奎林、吲哚的结构。,课堂互动,本章内容,第一节 概述 第二节 结构与分类 第三节 理化性质 第四节 检识 第五节 提取与分离 第六节 生物碱实例,第三节 理化性质,教学目标：掌握生物碱的理化性质,一 一般性质,1.形状多为结晶固体，少为粉末；有熔点。 少数常温下液体（多不含氧，若含多成酯键）,毒藜碱dl-anabasine,菸碱nicotine,槟榔碱arecoline,一、性状,一 一般性质,2.颜色多为无色或白色，少数有色。,一 一般性质,一叶萩碱成盐后则无色。,一叶萩碱（黄色）,一 一般性质,3.味 觉多具苦味。4.挥发性多无挥发性，少数具挥发性。5.旋光性多为左旋光性。受溶剂的影响有的产 生变旋现象。 如：菸碱 中性溶液左旋光性 酸性溶液右旋光性 多数左旋体呈显著生理活性。,一 一般性质,二.溶解性 (一) 游离碱,类别 极性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH-,非酚性 较弱 脂溶性 - + + -,季铵碱 强 水溶性 + - + +,氮氧化物 半极性 中等水溶 + + +,两性: Ar-OH 较弱 脂溶性 - + + + -COOH 强 水溶性 + - + +,*酸、碱均为1%。,三 成盐,（二）生物碱盐 生物碱与酸成盐，对质子化来说，仲胺、叔胺生物碱成盐时，质子多结合于氮原子。 季胺碱、氮杂缩醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱，质子化则往往并非发生在氮原子上。,请根据溶解性回答：1、分析喜树碱的结构，说出其溶解性。2、溶解性的规律可用于一般生物碱的提取与分离，请说出用溶剂法提取生物碱，可选择哪些溶剂？3、如何用溶剂将脂溶性生物碱和两性生物碱分离？,课堂互动,二 碱性,2. 碱性强弱的表示方法,1.碱性的来源,生物碱,生物碱盐,三、碱性,二 碱性,游离碱浓度,成盐碱浓度,pKa: 11,极弱碱,弱碱,中强碱,强碱,二 碱性,影响因素,杂化方式,诱导效应,共轭效应,二 碱性,1、杂化方式,pKa: 10 5-6 0-1,吡啶pKa=5.2,胡椒啶pKa=11.2,二 碱性,2、诱导效应,连接供电基团则使碱性增强。,胺,伯胺,仲胺,叔胺,pKa: 9.3 10.6 10.7 9.74,二 碱性,诱导场效应：碱性降低。,二 碱性,碱性强弱顺序：,结构中有-COOH、Ar-OH基团，则为两性生物碱,氨,供电 碱性,共轭、诱导吸电 碱性,二 碱性,3、共轭效应,氮原子孤电子对处于P共轭体系时，碱性减弱。,胡椒碱 咖啡因pKa=1.42 pKa=1.22,酰胺结构,某中药含有A、B两种生物碱，分析其碱性和溶解性。若将二者的酸水液用三氯甲烷萃取，试分析酸水层和三氯甲烷层的成分各是哪种？,课堂互动,1、以结构分类中的生物碱为例，分析它们的碱性哪些属于强碱、中强碱、弱碱、两性碱。2、比较下列化合物的碱性大小，并说明原因。 吡啶与哌啶小檗碱与罂粟碱莨菪碱与东莨菪碱,课堂互动,本章内容,第一节 概述 第二节 结构与分类 第三节 理化性质 第四节 检识 第五节 提取与分离 第六节 生物碱实例,教学目标： 1理解溶剂提取法提取生物碱的原理2掌握脂溶性生物碱的提取方法3理解萃取法纯化生物碱的原理4理解沉淀法分离季铵型生物碱的原理5掌握生物碱的显色反应,一 提取,酸水提取法 （离子交换树脂法、沉淀法） 乙醇提取法亲脂性有机溶剂提取法,一、提取,第五节 提取与分离,（一） 酸水提取：冷提法（渗漉法、冷浸法） 酸性水0.1% 1.0%H2SO4、HCl、HOAc等,一 提取,此法缺点： 提取液体积较大（浓缩困难） 提取液中水溶性杂质多 解决方法： （1）离子交换树脂法 （2）沉淀法,一 提取,1、离子交换法,强酸型阳离子交换树脂,生物碱盐,阳离子交换树脂的铵盐,游离生物碱,有机溶剂提取,2、萃取法,酸水提取液用氨水和石灰水等碱化，生物碱盐可转化为游离生物碱，利用游离生物碱易溶于亲脂性有机溶剂，难溶于水的性质，用亲脂性有机溶剂（三氯甲烷和乙醚等）于碱水萃取，合并有机溶剂层，浓缩即得到总生物碱。,3、沉淀法 酸提碱沉法,药 材,沉 淀,H2O,H+/H2O提取；加碱碱化,水溶性Alk、杂质,不溶或难溶性Alk,一 提取,适用于碱性弱的生物碱,一 提取,盐析法：适用中等弱碱。,黄藤1%H2SO4水溶液,H2O,沉淀,碱化至pH=9；加NaCl达饱和,掌叶防已碱,一 提取,雷氏铵盐沉淀法,适用于季铵碱,季铵碱的水溶液,水溶液,沉淀(雷氏复盐),雷氏铵盐沉淀,沉 淀,滤 液,滤液 (B2SO4),硫酸钡沉淀,季铵碱的盐酸盐,加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和/H2O,溶丙酮（乙醇）中加Ag2SO4饱和水溶液,加入氯化钡（BaCl2）,酸水提取法的总流程如下：,（二）乙 醇提取法,（三）亲脂性有机溶剂提取法,课堂互动,分离原理 溶解性重结晶法 碱性强弱pH梯度萃取 色谱法,二 分离,二、分离,（一）生物碱的初步分离,根据生物碱碱性和溶解性的差异，将总生物碱初步分离成强碱性生物碱、中强碱性生物碱、弱碱性生物碱等部分，流程如下：,二 分离,1.根据Alk及其盐的溶解度不同进行分离 （1）已知成分查文献选择结晶溶剂 （2）未知成分色谱方法进行溶剂的选择 2.Alk碱性不同pH梯度萃取法 首先考虑的问题： 所选溶剂pH值多少为宜？ 萃取几次能完全？ 萃取溶剂的最佳体积？,（二）生物碱单体的分离,二 分离,缓冲纸色谱,二 分离,（1）确定pH值的方法,选择最佳pH的缓冲溶液进行萃取,二 分离,两性化合物的特征,C+,二 分离,碱性大小,低,中,高,二 分离,利用pKa值来确定pH值 pKa与pH关系：,非解离型,解离型,二 分离,例：某Alk的pKa=8.0，用CHCl3从H2O中萃取，H2O的pH应调多少？,pH = pKa + 2 = 8 + 2 = 10,游离碱的浓度,盐的浓度,4、利用生物碱特殊官能团的性质不同进行分离,二 分离,5、利用色谱法进行分离吸附剂：柱色谱法常用氧化铝（偶用硅胶）；展开剂：游离Alk常以苯、乙醚、氯仿等溶剂洗脱化合物极性判断：相似结构：双键多、含氧官能团多则极性大在含氧官能团中：,-COOH Ar-OH R-OH -CHO R=O -COOR R-O-R C=C C-C,二 分离,提取分离实例长春碱与长春新碱,长春碱 R=-CH3,醛基长春碱 R=-CHO,长春花全草,(干粉80目),苯渗漉液,药 渣,苯 液,H+/H2O,苯渗漉,pH=4,6%酒石酸水溶液萃取,过滤，氨水碱化至pH=67 CHCl3提,除水杂,除脂杂,除碱性较强的成分,H2O,CHCl3,弱碱,Alk硫酸盐,回收氯仿，蒸干溶于无水乙醇H2SO4调pH=3.84.1Alk沉淀,溶于H2O，氨水碱化至pH=89 CHCl3萃取,除脂杂,除水杂,H2O,CHCl3,游离Alk,长春碱,醛基长春碱,回收氯仿,溶于苯:氯仿(1:2)液中通过Al2O3吸附柱用苯:氯仿(1:2)洗脱,色谱分离,小结,