肿瘤免疫治疗ppt课件.ppt

,1,肿瘤学概论,第十九章 肿瘤免疫治疗,第四篇 肿瘤治疗,目的和要求,掌握：免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用； 主动免疫治疗和被动免疫治疗；熟悉：非特异性免疫调节剂治疗；了解：肿瘤免疫治疗发展史。,主要内容,第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,主要内容,第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,一、肿瘤免疫治疗概念 肿瘤免疫治疗（cancer immunotherapy）是利用人体的免疫机制，通过主动或被动的方法来增强患者免疫功能，达到杀伤肿瘤细胞的目的，为肿瘤生物治疗方法之一。,第一节 概述,1890s,William Coley，用化脓性链球菌和黏质沙雷菌滤液治疗癌症患者,1957,Burnet提出“肿瘤免疫监视学说”，认为肿瘤细胞表达肿瘤抗原，可激活免疫系统清除肿瘤,1975,George Khler和Csar Milstein创立制备单克隆抗体的杂交瘤技术,Rosenberg用LAK/IL-2治疗晚期肿瘤,1980s,Oldham提出生物反应调节理论，并将生物治疗列为肿瘤治疗的第四种模式,1984,2002,Schreiber和Dunn提出“肿瘤免疫编辑学说”,二、肿瘤免疫治疗发展简史,2010,2011,FDA批准自体DC疫苗Provenge用于治疗内分泌治疗失败的无症状转移性前列腺癌,FDA批准CTLA-4单克隆抗体ipilimumab用于恶性黑色素瘤的治疗,第一节 概述,肿瘤免疫治疗的原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制产生抗肿瘤作用。,三、肿瘤免疫治疗的原理,第一节 概述,主要内容,第一节 概述 第二节 肿瘤免疫治疗的分类 第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类：,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂治疗,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类：,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂治疗,一、主动免疫治疗,概念：也称为肿瘤疫苗，主要是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质免疫机体，使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、转移和复发。,特点 ：肿瘤疫苗是对已患病者进行免疫接种，激发肿瘤患者机体产生对肿瘤的特异性免疫应答。可产生免疫记忆，抗肿瘤作用比较持久。,一、主动免疫治疗,一、主动免疫治疗,分类 ：肿瘤细胞疫苗、肿瘤多肽（蛋白）疫苗、树突状细胞疫苗、抗独特型抗体疫苗、DNA疫苗,目前虽然大多数肿瘤疫苗处于、期临床试验阶段，其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌疫苗研究最多，但已有数十个肿瘤疫苗被批准期临床试验和临床应用。,已批准进行期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗举例,1.肿瘤细胞疫苗 2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗 3.DC疫苗 4.抗独特型抗体疫苗 5.DNA疫苗,肿瘤全细胞疫苗,肿瘤细胞裂解物疫苗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗,3.DC疫苗,4.抗独特型抗体疫苗,2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗,5.DNA疫苗,肿瘤的主动免疫治疗分类,1.肿瘤细胞疫苗,1.肿瘤细胞疫苗,概念： 采用灭活的自体或异体肿瘤细胞作为疫苗，刺激机体产生抗肿瘤免疫应答，是研究最早、最多的肿瘤疫苗,一、主动免疫治疗,1.肿瘤细胞疫苗,特点： 自体肿瘤细胞疫苗-有自体特异的肿瘤抗原和HLA分子，比异体肿瘤细胞疫苗更安全。但存在肿瘤组织获取难、制备过程复杂、机体免疫耐受以及肿瘤抗原被稀释等问题。 异体肿瘤细胞疫苗-异体肿瘤细胞与患者自体肿瘤细胞存在交叉抗原，故可部分替代自体肿瘤疫苗，解决自体肿瘤细胞来源有限的问题。但大部分异体肿瘤细胞疫苗与患者肿瘤的组织学类型及肿瘤相关抗原不符，因而临床效果并不理想。,一、主动免疫治疗,肿瘤全细胞疫苗 富含肿瘤抗原，如自体肿瘤细胞疫苗具有全部肿瘤细胞的抗原。肿瘤全细胞疫苗必须完全灭活才能临床使用。 例:结肠癌疫苗OncoVAX是经放射处理的患者肿瘤细胞与卡介苗混合而成，现已进入期临床试验,分类：,1.肿瘤细胞疫苗,一、主动免疫治疗,肿瘤细胞裂解物疫苗 用肿瘤细胞的裂解物或外泌小体等亚细胞结构作为疫苗，既保留肿瘤抗原性，又保证疫苗安全性，是肿瘤疫苗治疗常采用的办法之一。 例：Melacine是由黑色素瘤细胞系MSMM-1和MSMM-2的裂解物和佐剂Detox组成，用于治疗期恶性黑色素瘤，是第一个被批准上市的肿瘤疫苗,分类：,1.肿瘤细胞疫苗,一、主动免疫治疗,基因修饰的肿瘤细胞疫苗 通过基因重组技术，将不同的基因（如TNF、共刺激分子B7或重组的肿瘤抗原基因等）导入受体肿瘤细胞而制备的疫苗。 例：前列腺癌GVAX疫苗是由转染有GM-CSF基因的两个前列腺癌细胞系CG1940和CG8711组成，已进入期临床试验,分类：,1.肿瘤细胞疫苗,一、主动免疫治疗,2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗,多肽疫苗 是按照肿瘤抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，通过化学合成技术制备的疫苗。成分较单一，便于研究和生产，不存在肿瘤细胞的抑制成分，无肿瘤种植的风险；但其分子量小、易降解致其免疫原性弱，还可能诱导特异性免疫耐受，同时其应用受MHC类型限制。 举例：一项III期临床随机对照研究应用gp100肽疫苗和高剂量IL-2联合治疗转移性黑色素瘤，结果显示gp100肽和高剂量 IL-2联合应用效果好于高剂量 IL-2单用。,一、主动免疫治疗,2.肿瘤多肽（蛋白）疫苗,蛋白疫苗 指将肿瘤抗原整个或部分蛋白质作为疫苗，此疫苗经APC摄取递呈，激发机体的抗肿瘤免疫应答。较多肽疫苗免疫原性更强，但蛋白疫苗常需加用佐剂，进入机体后需要APC的摄取递呈，激发的免疫反应以体液免疫为主。 举例：BLP25是由合成的人粘蛋白1（Muc-1）与佐剂单磷酸脂A组成的蛋白疫苗，已进入治疗非小细胞肺癌的III期临床研究,一、主动免疫治疗,（1）肿瘤抗原致敏的DC疫苗（2）基因修饰的DC疫,3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）,DC是功能最强的APC，也是唯一能激活初始性T细胞的专职APC，具有激活CD8+细胞毒性。T细胞及CD4+辅助性T细胞的功能，在免疫应答中处于中心地位。,分类：,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）,(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗 概念：是通过不同形式的肿瘤抗原致敏DC，然后将致敏的DC接种或回输给患者，诱导机体产生特异性的CTL和记忆性T细胞,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）,(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗 特点： 肿瘤抗原肽负载DC特定的抗原表位与DC上MHC分子结合，靶向性好 肿瘤细胞抗原负载DC无需分离鉴定肿瘤的特异性抗原 DC与肿瘤细胞融合有全部的肿瘤抗原，同时含有大量、多种类的非肿瘤抗原，可诱发自身免疫性疾病,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）,(1)肿瘤抗原致敏的DC疫苗 举例：Provenge（Sipuleucel-T）是PA2024（前列腺相关蛋白-前列腺酸性磷酸酶和GM-CSF的融合蛋白）与患者DC孵育后获得的肿瘤疫苗，2010年4月获得美国FDA批准，是FDA批准的第一个肿瘤治疗性疫苗,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）,(2)基因修饰的DC疫苗 概念：是将编码肿瘤抗原的基因导入DC，在DC中表达肿瘤抗原，经DC递呈后活化初始T细胞。编码肿瘤抗原的基因常以DNA或RNA的形式转入DC，转导方式包括使用质粒或病毒载体，最常用的为转染率高的病毒载体。,一、主动免疫治疗,3.树突状细胞疫苗（DC疫苗）,(2)基因修饰的DC疫苗 特点：优点在于解决了肿瘤细胞来源困难及其特异性问题，能避免诱发自身免疫性疾病，且能避免因抗原降解而使疫苗功能减弱。但存在安全性及花费过高等问题，故临床应用困难。 举例：应用自体前列腺癌特异性抗原（PSA）RNA转染DC治疗晚期前列腺癌，期和期临床试验均显示出一定的有效性。,一、主动免疫治疗,4.抗独特型抗体疫苗,概念： 抗原可刺激机体产生抗体Ab1，该抗体可变区的独特型决定簇具有免疫原性，可诱导抗体Ab2产生，后者被称为独特型抗体。有的Ab2抗体可模拟原来抗原的结构，诱导抗原的特异性免疫反应，被称为内影像抗原，若将其作为肿瘤疫苗应用，即为抗独特型抗体疫苗。,一、主动免疫治疗,4.抗独特型抗体疫苗,特点： 抗独特型抗体疫苗起肿瘤抗原和免疫调节的双重作用，可打破机体对肿瘤抗原免疫耐受的状态；同时因其不含真正的肿瘤细胞，更安全可靠、特异性强。主要用于某些不易获得的或难以分离纯化的肿瘤抗原。独特型抗体多为鼠源性，反复应用易引起人抗鼠抗体反应，而人源化独特型抗体可避免上述反应。 举例：BiovaxID（Id-KLH/GM-CSF）是自体肿瘤来源的免疫球蛋白独特型抗体疫苗，用于治疗滤泡性淋巴瘤，目前已经完成了期临床试验。,一、主动免疫治疗,5.DNA疫苗,概念： 也称基因疫苗，是利用基因工程技术将编码肿瘤抗原的基因整合于表达载体上（重组病毒或质粒DNA），再将疫苗直接注入机体，借助载体本身和机体内的基因表达系统表达出肿瘤抗原，从而诱导出针对肿瘤抗原的细胞免疫应答。,一、主动免疫治疗,5.DNA疫苗,特点： 优点在于便于生产、使用安全、在体内表达时间长、易于诱发肿瘤免疫应答，缺点是肿瘤抗原的表达差异很大，而长期低水平的肿瘤抗原常诱导免疫耐受。DNA疫苗目前基本上处于I期临床研究阶段，仅少数进入III期临床试验。 举例：编码PSA的痘病毒载体疫苗“PROSTVACVF”在期临床试验中证实该疫苗在接种给患者后，产生了针对PSA特异性的T细胞反应，该疫苗能够延长激素难治性转移性前列腺癌患者的中位生存期达8.5个月。,一、主动免疫治疗,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类：,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂治疗,二、被动免疫治疗,概念：被动免疫治疗（passive immunotherapy）又称为过继免疫治疗（adoptive immunotherapy）是被动性的将具有抗肿瘤活性的免疫制剂或细胞转输给肿瘤患者，以达到治疗肿瘤的目的。,二、被动免疫治疗,特点：被动免疫治疗与肿瘤疫苗不同，并不需要机体产生初始免疫应答，因此适用于已经没有时间或能力产生初始免疫应答的肿瘤晚期患者。 分类：单克隆抗体治疗 过继性细胞治疗,又称之为生物导弹技术，通过补体系统、自然杀伤细胞和阻断信号转导通路起抗肿瘤作用。,嵌合型单抗达到95%以上人源化，减少了免疫原性。 利妥西单抗治疗恶性淋巴瘤；曲妥珠单抗治疗乳癌，联合化疗增强疗效。,（1）利妥西单抗,（一）单克隆抗体治疗,二、被动免疫治疗,（2）曲妥珠单抗,（3）西妥昔单抗,（一）单克隆抗体治疗,二、被动免疫治疗,单克隆抗体携带抗肿瘤物质的导向治疗,托西莫单抗,Ibritumomab tiuxetan,Mylotarg（ Gemtuzumab ozogamicin）,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,概念：,过继性细胞治疗是通过分离自体或异体免疫效应细胞，经体外激活并回输，直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应。,过继性细胞治疗的关键在于产生数量足够、能够识别并杀伤肿瘤的免疫细胞，以及效应细胞能够到达肿瘤所在部位，并在肿瘤周围被激活且发挥抗瘤作用。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,特点：,过继性细胞治疗不仅可以纠正细胞免疫功能低下的状态，促进宿主抗肿瘤免疫功能，还可以直接发挥抗肿瘤作用；过继性细胞治疗还可替代、修补或改善细胞毒治疗引起的免疫功能受损；但由于存在着扩增倍数较低、细胞来源困难、细胞毒力不高等诸多问题，在临床应用上受到限制。,二、被动免疫治疗,淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、自然杀伤细胞（NK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）、T细胞、自然杀伤T细胞（NK T）、CD3单抗激活的杀伤细胞（CD3AK）、供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI）受体基因修饰的T细胞等,（二）过继性细胞治疗,二、被动免疫治疗,分类：,淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）是外周血单个核细胞在体外经IL-2刺激活化后诱生的具有非特异性细胞毒作用的效应细胞，是多种免疫细胞的群体。 LAK细胞抗癌谱广，抗肿瘤作用不依赖抗原致敏。LAK细胞通过直接接触或释放炎症细胞因子间接杀伤肿瘤。,1.淋巴因子激活的杀伤细胞,（二）过继性细胞治疗,二、被动免疫治疗,临床应用：由于其体外增殖活性不强，体内抗瘤活性有限，且为维持LAK细胞体内活性，需要注射大剂量IL-2，而出现较强毒副作用，因此逐渐淡出临床应用。,1.淋巴因子激活的杀伤细胞,（二）过继性细胞治疗,二、被动免疫治疗,肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）是从肿瘤部位分离出的一群淋巴细胞，经IL-2等细胞因子扩增后产生。 其表型以CD4+T细胞和CD8+T细胞为主，具有一定的肿瘤特异性和MHC限制性。TIL的抗肿瘤效果是LAK的50100倍。 临床应用：TIL已应用于临床试验，主要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。但其取材不便和制作过程的相对复杂性限制了其在临床的应用。,（二）过继性细胞治疗,2.肿瘤浸润性淋巴细胞,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,3.细胞因子诱导的杀伤细胞,细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cells，CIK）是外周血单个核细胞经抗CD3单克隆抗体，以及IL-2、IFN-和IL-1等细胞因子体外诱导分化获得的NK样T细胞。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,3.细胞因子诱导的杀伤细胞,CIK呈CD3+CD56+表型，既具有NK细胞的非MHC限制性特点，又有T淋巴细胞抗肿瘤活性。具有增殖速度快，杀伤活性高，肿瘤杀伤谱广等优点。 临床应用：目前发现CIK在肾癌、肝癌、肺癌、白血病等多种肿瘤中具有抗瘤活性。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,4.NK细胞,NK细胞可识别MHC-I表达下调或缺失的肿瘤细胞，无需抗原预先致敏即可以直接杀伤肿瘤细胞，其杀伤肿瘤细胞的机制有： 通过分泌穿孔素、颗粒酶来杀伤肿瘤细胞； 通过死亡配体介导靶细胞凋亡； 分泌炎症因子间接杀伤肿瘤细胞； 通过ADCC效应杀伤肿瘤细胞。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,4.NK细胞,临床应用：随着纯化技术及扩增技术的不断改进，NK细胞逐渐成为过继性免疫治疗重要组成部分。NK细胞目前仍处于/期临床试验阶段。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,5.T细胞,T细胞是一类T细胞，因其TCR由和肽链组成而被命名，多为CD4-CD8-双阴性表型。其杀伤肿瘤细胞的机制非常复杂，主要涉及到穿孔蛋白途径和Fas/FasL介导的细胞凋亡途径，也可以通过NK样的受体，使之像NK细胞一样可直接识别蛋白质或肽类抗原，以非MHC限制性方式杀伤肿瘤细胞。,二、被动免疫治疗,（二）过继性细胞治疗,5.T细胞,临床应用：以T细胞为基础的免疫治疗在肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤等期临床研究中已显示出良好效果，尤其是转移性恶性黑色素瘤，提示其可能成为肿瘤治疗的新途径。,二、被动免疫治疗,第二节 肿瘤免疫治疗分类,根据作用机制分三类：,一、,主动免疫治疗,二、,被动免疫治疗,三、,非特异性免疫调节剂,三、非特异性免疫调节剂治疗,（一）效应细胞刺激剂 刺激活化免疫效应细胞,（二）免疫负调控抑制剂 抑制免疫负调控细胞或分子,干扰素 具有免疫调节、抗增殖、诱导分化、促凋亡、抗血管生成等多种作用，是第一个被证实具有抗肿瘤活性的细胞因子,咪喹莫特 是Toll样受体7（toll-like receptor 7，TLR7）的激动剂，能增强固有免疫应答和适应性免疫应答,效应细胞刺激剂,IL-2 是调控T细胞和NK细胞等淋巴细胞生长的重要因子,卡介苗既可以激发固有免疫应答，又可以激发适应性免疫应答,（一）效应细胞刺激剂,三、非特异性免疫调节剂治疗,Denileukin diftitox 由IL-2的受体结合片断与具有酶活性的白喉毒素跨膜片段重组融合，与IL-2受体（CD25）结合后，被摄取进入胞浆，裂解释放白喉毒素A链，持续抑制蛋白的合成，导致细胞死亡。,CTLA-4单克隆抗体 Ipilimumab和tremelimumab都是CTLA-4人源化单克隆抗体，主要通过抑制活化T细胞的CTLA-4与抗原递呈细胞的B7结合，打破免疫耐受，增强T细胞的活性。,（二）免疫负调控抑制剂,三、非特异性免疫调节剂治疗,PD-L1抗体 PD-1是程序性死亡受体-1，大部分表达于活化T细胞表面，为免疫抑制性受体，与其配体PD-L1、PD-L2相互作用传递抑制性信号，在免疫应答中发挥负向调控作用。由于肿瘤细胞高表达PD-L1，故阻断PD-L1与PD-1的结合可阻止此种机制介导的免疫抑制作用。,（二）免疫负调控抑制剂,三、非特异性免疫调节剂治疗,讲授主要内容,第一节 概述第二节 肿瘤免疫治疗的分类第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,肿瘤免疫治疗有别于手术、化疗、放疗等传统治疗，强调充分调动内因实现治疗，即通过提高患者自身免疫系统的杀伤肿瘤能力，阻止和抑制恶性肿瘤的生长。虽然免疫治疗的特异性强，但是抗肿瘤能力有限，且受肿瘤负荷、肿瘤微环境以及机体的免疫状态等多因素影响，从而影响了其治疗的效果。目前，越来越多的证据表明免疫治疗与传统治疗间具有相互增效的潜能。,第三节 免疫治疗在肿瘤综合治疗中的作用,一、免疫治疗与化疗协同作用,(一）化疗对肿瘤免疫应答的影响,一、免疫治疗与化疗协同作用,(二）免疫治疗对化疗的影响,一些研究显示，疫苗治疗能增加化疗的敏感性。其中一项针对复发恶性胶质瘤患者的临床研究提示疫苗序贯化疗患者的疾病进展时间（time to progression，TTP）较单纯化疗者延长。原因在于疫苗能够诱导患者产生酪氨酸酶相关蛋白2（TRP-2）特异性的T细胞，去除过表达TRP-2的肿瘤细胞。而残存的肿瘤细胞低表达TRP-2，对替莫唑胺等化疗药更敏感。,化疗联合免疫治疗具有一定的协同作用，但受免疫治疗和化疗的种类、剂量以及治疗的顺序等多个因素影响。,一、免疫治疗与化疗协同作用,种类,剂量,顺序,二、免疫治疗与放疗联合增效作用,放射治疗除通过射线直接杀伤肿瘤细胞外，还可通过以下机制促进机体抗肿瘤免疫应答，从而扩大免疫治疗的效应：,二、免疫治疗与放疗联合增效作用,放疗作为一种“应激”，常引起肿瘤细胞过表达HSP、MHC-I类分子、Fas等，增强肿瘤的免疫原性；放疗通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，促进APC的抗原识别、加工和递呈；放疗能破坏肿瘤基质，引起ICAM-1等黏附分子增加，有利于T细胞到达肿瘤部位；全身照射还能够去除调节性T细胞。,三、免疫治疗与外科等其他治疗的关系,外科作为肿瘤的有效治疗手段，不仅能够提供免疫治疗所需要的材料，如肿瘤相关抗原（TAA）和TIL等，还能够迅速降低肿瘤负荷，减少免疫抑制，有利于免疫治疗作用的发挥。 然而，值得注意的是手术本身有导致免疫抑制的风险，甚至促进肿瘤发展，而免疫治疗可提高机体的免疫状态，故联合免疫治疗可减轻手术引起的免疫抑制。,三、免疫治疗与外科等其他治疗的关系,就肿瘤免疫治疗而言，效应T细胞能否到达肿瘤部位也是影响疗效的关键，而介入治疗等局部治疗可以使生物反应调节剂更准确地到达肿瘤部位，发挥抗肿瘤效应。,小 结,肿瘤抗原的存在和机体具有抗肿瘤的免疫应答是免疫治疗的两个前提。肿瘤免疫治疗的原理在于强化抗肿瘤的免疫应答和打破肿瘤的免疫抑制。肿瘤免疫治疗主要分为主动性免疫治疗、被动性免疫治疗和非特异性免疫调节剂治疗。肿瘤免疫治疗与传统治疗方式恰当地结合，可以起协同作用。免疫治疗受肿瘤负荷、肿瘤微环境以及机体的免疫状态等多种因素影响。,展 望,随着分子生物学、分子免疫学及其相关生物技术的快速发展，肿瘤免疫治疗的新方法、新思路、新途径不断地涌现，其基础和临床研究均呈上升趋势，并向纵深发展。但是，将其应用于临床还有一系列问题需要深入研究。肿瘤发生中有许多影响因素，仅仅以其中的一个环节作为治疗靶点，很难有效发挥抗肿瘤作用。,展 望,因此，多种免疫治疗方法的有机结合，以及与其他治疗手段的联合，会体现出其优越性。通过对肿瘤免疫逃避的机制和肿瘤微环境的进一步深入认识，肿瘤的免疫治疗会成为一个进展更加迅速的研究领域，成为肿瘤治疗的重要综合措施之一。,