纳米药物与制剂 第3章ppt课件.ppt
简单纳米药物裸纳米粒子 适于口服、注射给药途径，提高吸收和靶向性。纳米囊、纳米球、纳米胶束、纳米乳纳米粒 载药纳米给药系统,根据药物的性质和制备方法可分为:,第三章 纳米药物的制备方法,3.1 纳米药物制备流程示意：,3.2 纳米药物结构形式：,图 3-1 两种纳米药物结构形式,3.3 纳米（微粒）药物的制备方法：,3.3.1 基体式微粒药物制备方法:(1) 直接粉碎法:优点：方法简单，粒径范围较大，可大批量生产缺点：形状不规则，粒径分布太宽，制备纳米级药物颗粒困难。,所谓目数，是指物料的粒度或粗细度。一般定义是指在1英寸*1英寸的面积内的筛网，物料能通过该筛网，筛网的孔数即定义为目数。如200目，就是该物料能通过1英寸*1英寸内有200个网孔的筛网。,(2) 喷雾干燥法：,药物、赋型剂或助剂,喷雾 / 快速干燥,药物微粒,影响因素：物料组成、喷雾速度、干燥时的温度，干燥空气流量,实例,PLA+CH2Cl2+Fu 超声后置于喷雾干燥器中：进口温度：50-70，出口温度：42，吸气流速：15m2/h，空气流速：70L/h，泵流速：25mL/min外表光滑，载药量：26.8%，平均粒径：1.09 um，具有较好的缓释性,(3) 冷却造粒法：,优点：药物颗粒均匀，球形好，粒径分布窄，无溶剂污染，但粒径较大，应用范围窄,固态药物+载体,加热 / 液化,喷雾 / 冷却,固态药物微粒,Tm Td,3.3.2 贮存式纳米微粒药物的主要制备方法,流化床法 凝聚法 乳液及溶剂抽提蒸发法 乳液聚合法 形成胶束法（见第二章） 界面聚合法 凝聚相分离法（天然高分子法）,高分子包囊法：,（1）流化床法（1949年发明）,流化床示意图,影响因素：气流流量和分布，喷液速度、温度用途较广，但缺点是药粉粒径 100 um,（2）凝聚法（沉淀法）,高分子药物溶液,电荷变化pH控制加入盐类非溶剂,搅拌,凝聚沉淀,分离,干燥,纳米药物微粒,单凝聚法复凝聚法,分类,单凝聚法：用一种高分子材料（如：明胶或CAP等）加入凝聚剂降低溶解度，使之凝聚成囊或成球，通过多次可逆凝聚过程，获得合适囊或球后，再加入交联剂固化成不粘连、不可逆囊或球复凝聚法：使用两种带相反电荷的高分子作为复合材料（如：明胶/阿拉伯胶或CMC/CAP、海藻酸盐/壳聚糖等），互相交联后自溶液中析出,图3-1 相分离微囊化步骤示意图（a）药物分散在液体介质中（b）加材料溶液（c）材料的凝聚（d）材料的固化,凝聚方法：加入非水溶剂改变温度加入脱水剂（乙醇/丙醇/异丙醇、Na2SO4 (NH4)2SO4）固化（加热、甲醛/戊二醛等）,图3-2 微囊的形态（a）均匀封闭球囊（b）空囊、单核/多核、粘连等,（3）乳液及溶剂抽提-蒸发法（始于60年代）,纳米乳（nanoemulsion）：粒径为10100 nm 胶体分散系统亚微乳（submicroemulsion）：粒径为1001000 nm，呈浑浊或乳状,微乳（microemulsion):,特点：有两层或多层液体乳膜结构，可有效控制药物的扩散速率，起到缓控释作用和“药库”作用可作为蛋白、多肽药物载体，避免胃肠液破坏良好的靶向给药系统（淋巴系统定向分布、与癌细胞有较强的亲和力,复（双）乳：multiple emulsion 也称二级乳，是由初乳（一级乳）进一步乳化 而成的复合型乳剂。有W/O/W、O/W/O型，粒径小于50um,图 3-2 高分子药物微包囊双乳液（W/O/W）制备方法示意图,1. 药物水溶液2. 高分子有机溶液3. 油包水乳液4. 稳定剂水溶液5. 水包油包水乳液6. 水,复（双）乳液（W/O/W）制备方法：,影响因素：油相的选择：液体石腊、长链脂肪酸、橄榄油、花生油、芝麻油等植物油，粘度在0.05 0.12 Pa s可得粒径适宜、稳定性高的复乳。乳化剂的影响：非离子型乳化剂毒性小、较高的复乳产率而常用,相体积分数（油/水比） 产率：W/O型初乳中水的相体积分数愈大，复乳产率愈低（复乳中油膜厚度变小而不稳定) 复乳中初乳占的相体积分数增大时，复乳产率开始不同程度提高内水相在初乳中可占比例最好为25%-50%,搅拌速度和时间 成乳时，第一步加入溶液宜慢，搅拌速度应稍大于第二步，不应激烈，否则乳滴破裂。第二步W/O分散到水相时，油滴易破裂，内外水相会合并，油滴减少或不含内水相。超声的影响：仅可用于初乳制备包封药物的影响：能与表面活性剂反应的药物降低复乳的稳定性，药物还可能引起内外水相的渗透压差，从而影响乳剂的稳定性。,举例：,曲安西龙醋酸酯+水,聚乳酸，PVA，氯仿溶液中,油包水乳液,0.5明胶水溶液中,W/O/W复相乳液,15搅拌蒸发,40蒸发45min，分离、洗涤、干燥,500nm纳米胶囊,分散,超声波,分散,（肾上腺皮脂激素）,（4）乳液聚合法,分散介质：水或有机相，重量6070,单体：乳液分散相，重量3040,乳化剂：重量0.25（普通乳）；2030（纳米乳）,常用乳化剂：硬脂酸盐阳离子表面活性剂,十二烷基酚醚聚氧乙烯,硬脂酸失水山梨酸醇酯硫酸酯盐、磺酸盐、磷酸酯盐阴离子表面活性剂,非离子型表面活性剂,聚合反应引发剂：重量0.11,过氧化物型自由基引发剂,氧化还原型引发剂,4-12 自组装微胶粒的乳化聚合过程示意图,W/O 乳化聚合,4-13 W/O乳化聚合过程示意图,油相,表面活性剂保护的单体水滴,引发剂,搅拌片, O / W 乳化聚合,甲基丙烯酸甲酯（单体）药物引发剂（过二硫酸钾）,如：,氰基丙烯酸酯 （单体）,pH3.5,自聚,纳米药物胶体（丁达尔现象）,加热引发聚合,(a),(b),纳米药物胶囊,引发剂：少量OH ,(c) 其它：聚甲基丙烯酸、丙烯酰胺、苯乙烯、乙烯吡啶,磷酸盐缓冲溶液 / 乳化剂, W / O,如：,丙烯腈或醋酸乙烯酯 + 药物,有机相中（环己烷、氯仿、二氯甲烷、正己烷、甲苯等）,纳米药物胶囊,注：有机溶剂、残存单体、毒性较大、实际应用不大,分散到,引发聚合,（5 ） 界面聚合法,3-3 界面聚合过程示意图, 界面缩聚,L赖氨酸+血红蛋白+碳酸钠水溶液,毛细管针头注射器中,Na , NbL对苯二甲酰氯+环己烷+氯仿+四乙基氯化铵,380nm Na , NbL对苯二甲酰赖氨酸纳米药物胶囊,850V电压,0.012ml /min,界面,缩聚, 自聚反应,0.5 ml 氰基丙烯酸酯+药物,4 ml 矿物油+50ml乙醇,毛细管针头注射器中,0.5磷脂类表面活性剂 pH=6 水溶液中 （POLOXAMEX/08）,200300 nm 纳米药胶囊,+,缓慢注射,搅拌下, 界面沉聚,聚乳酸 + 药物 + 苯甲酸苯酯 + 丙酮,毛细管针头注射器中,磷脂类非离子表面活性剂水溶液,230nm 纳米药物胶囊,缓慢注射,（6 ）凝聚相分离法（天然高分子法）,天然高分子化合物（酪蛋白、明胶及多糖等）,在一定条件下（温度、盐析、非溶剂等）,凝聚形成微胶囊或纳米胶囊,举例：,抗癌药物 （巯嘌呤） 磁性颗粒 酪蛋白水溶液（200mg/ml）,油相吐温表面活性剂,稳定的乳液 W/O,石蜡油浴100180 10min,酪蛋白变性凝固硬化,抗癌、磁性纳米胶囊,超声波,W/O=1/4080,思考题,1）复（双）乳法与普通乳液法（一级乳）相比较，具有那些优点？2）制备贮存式药物微粒有哪些方法？3）基体式药物微粒和贮存式药物微粒的释药机制有哪些异同点？,乳化剂的选择,一、常用乳化剂（1）天然乳化剂：阿拉伯胶、明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇特点：乳化能力不强，但易形成高分子膜而使乳滴稳定；无毒、价廉 存在批次差异，易发生微生物污染,（2）合成乳化剂：离子型：阳离子型：硬脂酸盐阴离子型：硫酸酯盐、磺酸盐、磷酸酯盐 两性表面活性剂：氨基酸型、甜菜碱型等非离子型：脂肪酸山梨坦（span, 亲油性） 聚山梨酯（tween，亲水性）如：span 80（司盘80）及tween 80（吐温80）已用于制备胰岛素复乳和5-氟尿嘧啶复乳,（3）混合乳化剂为调整HLB值，常用混合乳化剂HLB值：Hydrophile-Lipophile Balance，在药剂学中是指，表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油和水的综合亲和力。 根据经验，将表面活性剂的HLB值范围限定在020之间。亲水性表面活性剂有较高的HLB值，亲油性表面活性剂有较低的HLB值,HLB值均以石蜡的HLB0，聚乙二醇的HLB20，十二烷基硫酸钠的HLB40作为参考标准，其他表面活性剂的HLB值可用浊度法即由它在水中的的溶解情况估计该表面活性剂的HLB范围。 HLB值越大，表示该表面活性剂的亲水性越强，反之，则亲油性越强，HLB值在10附近的亲水亲油能力均衡,不同HBL值的表面活性剂有不同的作用。如：13 作消泡剂36 作W/O型乳化剂79 作润湿剂818 作O/W型乳化剂1318 作增溶剂,混合型乳化剂的HLB值计算公式：HLB = ( HLBaWa + HLBbWb ) / ( Wa +Wb )或HLB= HLBaWa% + HLBbWb %由两种以上的乳化剂组成的计算方法类推如：制备盐酸川穹嗪W/O/W型复乳100 ml ，测得乳化剂I的HLB值为4.5时，油相为液体石蜡的W/O初乳最稳定，则以span 80 (HLB: 4.3)和tween 80 (HLB: 15)为混合乳化剂（用量100 g/L)时，计算各需多少量?,(W1*4.3+W2*15)/(W1+W2)=4.5W1+W2=10解方程得：W1=? W2=?(9.81*4.3+0.19*15)/(9.81+0.19)=4.5,
