药理学PPT课件作用于血液及造血系统的药物.ppt
作用于血液及造血器官的药物,血栓栓塞性疾病出血（失血）症贫血病（症）,血液系统疾病,抗栓药- 抗凝血药- 纤维蛋白溶解药- 抗血小板药促凝血药抗贫血药,主 要 内 容,第一节 抗 栓 药,凝血因子血小板血管内皮促凝功能,血流抗凝物质纤溶蛋白血管内皮抗凝功能,正 常 止 血 状 态,促凝物质,抗凝物质,促凝血活性凝血因子血小板血管内皮促凝功能,抗凝血活性血流抗凝蛋白纤溶蛋白血管内皮抗凝功能,血栓形成的原因:血管内皮细胞的损伤和凝血机制的活化。血栓形成涉及的因素：血流、血管壁、血小板、凝血因子及纤溶系统,血栓的形成,血流因素：血流是否淤滞,血管壁因素：内皮细胞损伤,血小板因素：血小板增多、活化,凝血系统因素：凝血因子激活,纤溶系统因素：纤溶活性降低,纤溶系统功能正常：纤维蛋白溶解，血管修复,血流改变 血流淤滞与涡流,血管损伤,血小板因素 血小板增多、活化凝血因素纤溶因素 纤溶活性降低,胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放,血栓形成,血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果,抗凝功能减弱,促凝功能增强,凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷,血液成分改变,血栓形成机制,在体内，血栓大致分为两种类型：,红色血栓,白色血栓,形成部位,静脉系统,动脉系统,原因,血流缓慢停滞,内皮受损，血小板粘附聚集,血栓成分,红细胞与纤维蛋白,损害,易脱落，远处血管栓塞,局部缺血梗死,药物,肝素、香豆素类,抗血小板药,刚形成血栓：纤维蛋白溶解药：SK、UK,血小板栓子，表面覆以纤维蛋白、红细胞和白细胞,抗凝血药 (Anticoagulants）- 肝素、香豆素类纤维蛋白溶解药 (Fibrinolytics)：- 链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂抗血小板药（Antiplatelet drugs）:- 阿司匹林、利多格雷、双嘧达莫,抗栓药分类,抗凝血药:能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血栓的形成和已形成血栓的进一步发展的药物药物：肝素、低分子量肝素、香豆素类,血液凝固,蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链, 纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激酶(组织因子) Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血活酶 凝血酶原激酶原 血浆凝血活酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子,凝血因子（blood clotting factors）,前激肽释放酶(PK)激肽释放酶(Ka)高分子激肽原(HMWK)血小板磷脂(PL或PF3),1、凝血酶原激活物（ a ）的形成,2、凝血酶（a）的形成,3、纤维蛋白（a）的形成,凝血的三阶段：,纤维蛋白降解产物,纤溶酶,凝血过程,第一步：凝血酶原激活物(a)的形成,第二步：凝血酶(a)的形成,第三步：纤维蛋白(a )的形成,1916年麦克莱恩（J.McLean） 首次发现具有抗凝血活性的物 质-肝素肝素存在于哺乳动物的许多脏 器中,但以肺脏和肠粘膜含量最高,J.McLean,肝素(heparin),【来源与化学】,由硫酸D葡萄糖胺及D葡萄糖醛酸交替连接而成的多聚体。带有大量阴电荷，呈酸性广泛存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中药用肝素取自猪肠粘膜及猪、牛肺脏。,静脉给药或皮下注射、10min起效，维持34h60集中血管内皮，大部分经肝单核巨噬细胞系统破坏，不易进入胎盘，乳汁。肾排：原型或部分代谢产物；抗凝活性t1/2随剂量而异，个体差异大，肝、肾功能不全则延长。,【体内过程】,1、抗凝作用,抗凝特点 体内、体外均有强大抗凝作用 口服无效，静脉或皮下注射 起效快（10min），作用时间(34h) 作用机制： 增强抗凝血酶（AT-）与凝血酶的亲和力 肝素与抗凝血酶（AT-）结合，加速AT-抑制凝血酶a、a、a、a、a（含Ser）的作用,【药理作用】,带有大量负电荷,有带正电荷的精氨酸残基,发生变构,抗 凝 机 制,【药理作用】,2、其他作用 降血脂作用 抗炎作用 抗增生作用 抑制血小板聚集,【临床应用】,血栓栓塞性疾病:防止血栓形成和扩大 弥散性血管内凝血（DIC）防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成体外抗凝,【不良反应】,自发性出血：黏膜出血、关节腔积血和伤口出血 发生率510应经常测定凝血时间或部分凝血酶时间（APTT）， 使APTT维持正常值（即5080秒）的1.5-2.5倍肝素轻度过量，停药即可，如发生严重出血，除停用以外，还需注射鱼精蛋白,鱼精蛋白（protamine sulfate）带有正电荷,具有强碱性, 与肝素形成稳定复合物, 使肝素失去活性；1mg鱼精蛋白可中和100U肝素，每次剂量不可超过50mg, 用1%溶液缓慢静脉注射,血小板减少症（5%-6%）与免疫反应有关其他: 如骨质疏松和自发性骨折、发热等，孕妇可导致早产及死胎注意：出血倾向、严重高血压及肝肾疾病、细菌 性心内膜炎、肝素过敏及孕妇等禁用。,血小板减少症（5%-6%）与免疫反应有关其他: 如骨质疏松和自发性骨折、发热等，孕妇可导致早产及死胎注意：出血倾向、严重高血压及肝肾疾病、细菌 性心内膜炎、肝素过敏及孕妇等禁用。,低分子量肝素 （LMWH）Low Molecular Weight Heparin,分子量低于6.5kDa，如依诺肝素。选择性抗a活性，而对凝血酶及其他凝血因子影响较小。仅与AT-结合，抗a/IIa约1.54.0（肝素为1），t1/2达12h。应用同肝素，自发性出血不良反应少,另见低醛固酮血症伴高钾血症、暂时性转氨酶升高等。,和肝素相比， LMWH具有,抗a/a比值明显增加。保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。生物利用度高，半衰期较长，体内不易被清除，iv可维持12小时较少受PF4的抑制，不易引起血小板减少优点：个体差异小、不需监测抗凝活性、毒性小、作用时间长、可用于门诊患者,香豆素类 (Coumarin),4-羟基香豆素，口服抗凝药，体外无效。双香豆素 (dicoumarol)、华法林 (warfarin，苄丙酮香 豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）等。,草木樨,【体内过程】,华法林生物利用度100%、血浆蛋白结合率99%，可通过胎盘，经肝代谢肾排出，t1/2约40h。双香豆素吸收慢且不规则，血浆蛋白结合率100%、呈竞争特征，经肝药酶羟基化失活、随尿排出,凝血酶前体 凝血酶,g-羧化酶,维生素K环氧化还原酶,华法林,（）,氢醌型维生素K 环氧型维生素K,【药理作用与机制】,维生素K拮抗剂, 抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的循环利用。 影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段,抗凝特点,对已形成的凝血因子无抑制作用抗凝作用较慢，作用持久体内抗凝，体外无效,防治血栓栓塞性疾病 预防房颤和心瓣膜病所致血栓栓塞（法华林常规应 用），降低髋关节手术静脉血栓形成率。 预防血栓栓塞性疾病复发：序贯疗法-开始1、2日 内先用肝素或溶栓药，再用华发林维持治疗 与抗血小板药合用可减少外科大手术、风心病、 人工瓣膜置换术后的静脉血栓发生率,【临床应用】,香豆素类显效时间较长,【不良反应】,VK治疗或输新鲜血,出血：牙龈出血、血尿、皮肤粘膜瘀斑及其他脏器的出血，严重者可见颅内出血“法华林诱导的皮肤坏死” ：罕见可透过胎盘屏障，影响胎儿骨骼发育，孕妇禁用。需监测凝血酶原时间(PT),【药物相互作用】,增强香豆素类抗凝作用的药物：乙酰水杨酸、保泰松：竞争与血浆蛋白结合广谱抗菌素：抑制肠道菌丛产生维生素K肝功能，凝血因子合成肝药酶抑制剂如氯霉素降低香豆素类抗凝作用的药物：肝药酶诱导剂(加速双香豆素类灭活)，苯巴比妥，苯妥英钠，利福平。,肝素与双香豆素抗凝作用比较,小结,肝素香豆两大类强大抗凝体外内更有肝素低分子出血危险减低锐香豆体外无抗凝只缘拮抗维生k,是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，促进纤维蛋白溶解从而溶解血栓的药物，又称溶栓药用于治疗急性血栓栓塞性疾病，对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用纤维蛋白溶解药的开发第一代：链激酶、尿激酶第二代：组织型纤溶酶原激活剂、阿尼普酶第三代：瑞替普酶,药理作用 溶栓 间接激活纤溶酶，无选择性应用：用于急性血栓性疾病不良反应： - 出血 - 过敏反应，应用SK时注意有无链球菌感染,链激酶（Streptokinase，SK）,新鲜血栓(形成不超过6h）疗效最佳)已机化者无效,药理作用:溶栓 直接激活纤溶酶，无选择性应用：血栓栓塞性疾病,可用于对链激酶过敏者不良反应：出血但较链激酶轻，无过敏反应,尿激酶 (urokinase，UK),纤溶酶原,尿激酶,（）,凝块表面纤维蛋白或血液中的纤维蛋白原,（）,纤溶酶,裂解产物,脑栓塞疗效明显,UK可被PAI所中和，产生的纤溶酶可被-AP灭活，需大量UK使之耗竭，才能发挥溶栓作用。,药理作用:直接激活纤溶酶原，t-PA对循环血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，所以对血栓部位有一定选择性 应用：急性血栓栓塞性疾病、急性心肌梗塞 静脉滴注 不良反应：出血并发症少见，是较好的第二代溶栓药,组织型纤溶酶原激活药Tissure typeplasminogen activator, t-PA,抑制纤溶酶原激活酶,使纤溶酶原无法转变成纤溶酶,表现出抗纤溶作用。临床仅适用于纤维蛋白溶解活性增高的出血,如产后出血,前列腺、肝、胰、肺等手术出血。不良反应少，但应用过量可致血栓，并可能诱发心肌梗死。 常用药物有氨甲苯酸和氨甲环酸(凝血酸),后者作用强,止血效果好,纤维蛋白溶解抑制药（抗纤溶药）,抗血小板药是指对血小板功能有抑制作用的药物。即是一类可以抑制血小板黏附、聚集和释放等功能的药物,根据药物作用机制可分为 抑制血小板代谢药物环氧酶抑制药（阿司匹林）TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药（利多格雷） 增加血小板内c-AMP的药物（依前列醇、双嘧达莫）阻碍ADP介导的血小板活化药物（噻氯匹定）血小板膜糖蛋白受体阻断药（阿昔单抗）凝血酶抑制药（阿加曲斑，水蛭素）,药理作用及机制:抗血小板聚集作用 不可逆地抑制血小板环氧酶的活性，抑制花生四烯酸的代谢，减少血栓素A2（TXA2）的生成，从而抑制血小板的聚集和血栓形成。,阿司匹林（aspirin 乙酰水杨酸）,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2合成酶（内皮细胞）,TXA2合成酶（血小板）,cAMPCa2+ ,cAMP Ca2+ ,血小板聚集,（）,（-）,环氧酶,磷脂酶,PGI2,临床应用:小剂量阿司匹林（50-100mg) 广泛用于预防和治疗心脑血管栓塞性疾病血小板中的COX-1对阿司匹林的敏感性比血管中的高小剂量时抑制血小板中的COX-1，可使血小板中的血栓素（TXA2），抑制血小板聚集和血栓形成大剂量时（0.3g）抑制血管壁内皮细胞中的COX-1，前列环素(PGI2)，促进血栓形成不良反应：消化道出血和消化道溃疡、过敏反应,小剂量aspirin用于防止血栓形成,药理作用及机制：强大的TXA2合酶抑制药和中度的TXA2受体拮抗作用，抑制血小板的聚集和血栓形成。和阿司匹林相比：对血小板血栓和冠状动脉血栓作用更好；对急性心梗的血管梗死率、复灌率及增强纤溶作用相当；对降低再栓塞、反复心绞痛及缺血性卒中等发生率作用强；对防止新的缺血病变更有效；不良反应较轻。,利多格雷（Aidogrel ）,第二节 促 凝 血 药,Henrik Carl Peter Dam,Edward Adelbert Doisy,1943年，达姆与多伊西共同获得诺贝尔生理学或医学奖,维生素K（vitamin K ）,基本结构为甲萘醌。脂溶性（，）其吸收需要胆汁参与 存在于植物苜蓿中，现可人工合成存在于腐败的鱼粉中，人体肠道的细菌可以合成水溶性（，）为人工合成品，不需要胆汁参与吸收,-羧化酶,香豆素类,凝血因子前体 II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,【药理作用与机制】,临床应用维生素K缺乏引起的出血：如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻所致出血，新生儿及早产儿出血长期或大量使用香豆素类、水杨酸类药物等所致出血长期应用广谱抗生素：适当补充，以免维生素K缺乏不良反应新生儿/早产儿溶血、黄疸及高胆红素血症iv过快时，潮红、出汗、胸闷、支气管痉挛葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏病人也可诱发溶血,第三节 抗贫血药及造血细胞生长因子,铁剂、叶酸和VitB12造血细胞生长因子- 红细胞生成素- 粒细胞集落刺激因子- 粒细胞-巨噬细胞刺激因子,缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血再生障碍性贫血,思考题,肝素、双香豆素的药理作用机制、严重不良反应及其出现时的急救措施华发林的作用会受哪些药物影响，并简述原因,
