药物化学抗肿瘤药 烷化剂 氮芥类ppt课件.ppt

1,肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，抗肿瘤药都是一些抗恶性肿瘤的药物，又称为抗癌药。,抗肿瘤药Antineoplastic Drugs,2,一、烷化剂二、抗代谢药物三、抗肿瘤抗生素四、抗肿瘤天然药物四、肿瘤治疗的新靶点及其药物,抗肿瘤药,3,烷化剂（Alkylating agents）,一类能与生物大分子（DNA）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基等）发生共价结合的药物，即通过正离子或者通过烷基化反应，对生物大分子，尤其是DNA中的一些亲核性的基团或是一些负电子的基团能够发生作用，从而抑制肿瘤的生长 。,4,一、氮芥类二、乙撑亚胺类三、亚硝基脲类四、磺酸酯五、金属铂配合物,烷化剂分类,5,基本特征：氯原子的乙胺，他是把芥子气中的S原子换成了N原子，他的活性部位是-氯乙胺，R称为载体，不同的R作用机制不一样。 。,一、氮芥类,氮芥类 259,芥子气 259,6,脂肪族的氮芥，碱性很强，进攻乙基的能力很强，去除氯原子，形成高度活泼的乙撑胺离子，然后进攻DNA的负电子基部分。 脂肪族的氮芥抗肿瘤作用很强，毒性也很强。,氮芥类药物的作用机制 259,7,由于N原子和芳香基之间的共轭，减弱了其亲核性，向位C原子进攻的能力减弱，氯原子首先水解成一个正碳离子（速度慢），正碳离子和DNA中的负电子基团去进行烷基化。 脂肪氮芥活性比芳香氮芥高；脂肪氮芥毒性也比芳香氮芥要高。,芳香族氮芥 260,8,一、脂肪氮芥二、芳香氮芥三、氨基酸氮芥四、甾体氮芥五、杂环氮芥,氮芥类根据载体结构分类,9,盐酸氮芥是脂肪族氮芥，这是最早用于临床的氮芥类药物，毒性很高，选择性很大。 苯丁酸氮芥是芳香氮芥，毒性相对小很多，主要用于治疗慢性的淋巴细胞白血病。,盐酸氮芥与苯丁酸氮芥,代表药物,盐酸氮芥 259,苯丁酸氮芥 260,10,美法仑：载体是苯丙氨酸，其通过氨基酸被肿瘤组织利用而把药物带到肿瘤组织中。,美法仑 260,代表药物,11,把美法仑类的苯丙氨酸的氨基上面引入一个甲酰基，降低了毒性，可以口服给药（美法仑必须通过注射给药，其左旋体比右旋体活性强。,氮甲 260,代表药物,12,化学名：N，N-双-（-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺内酯。前药 (pro drug) ：如果药物经过化学结构修饰后在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效，修饰后得到的化合物简称前药。,环磷酰胺（Cyclophosphamide）261,代表药物,13,主要是环磷与氮芥之间容易被水解，同时Cl原子被水解成羟基，而这磷酰基被水解的同时环打开，水解以后形成羟基的氨基乙醇，以及氨基的磷酸酯。,环磷酰胺的不稳定性 262,14,正常组织,酶,肝脏 酶,酶,正常组织,Pro-prodrug,环磷酰胺的代谢 262,15,在肝脏的作用下，4位氧化成一个羟基，得到羟基环磷酰胺，这个羟基的环磷酰胺在肿瘤组织和正常组织的代谢途径不一样，在肿瘤组织他是一个非酶的代谢途径，生成丙烯醛和磷酰氮芥，进一步水解生成一个脱甲基的氮芥。,环磷酰胺的代谢 262,16,本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。,环磷酰胺的合成 262,吡啶,丙酮,