脂肪肝与动脉粥样硬化分解ppt课件.ppt

脂肪肝与动脉粥样硬化,脂肪肝的基本概念,相关临床事件,在发达国家和地区脂肪肝呈高流行状态与内脏性肥胖和代谢综合征关系密切健康体检人群肝功能异常的首要原因富裕地区慢性肝病的最常见的病因促进其他肝病进展并影响抗病毒治疗的反应隐源性肝硬化的重要前期病变隐源性肝硬化肝移植后脂肪肝复发率高脂肪肝作为供肝移植后易发生原发性肝无功能,独立性疾病,脂肪性肝病（fatty liver disease) 是一种病变主体在肝小叶，以肝细胞弥漫性大泡性脂肪变为主的临床综合征。FLD由遗传-环境-代谢应激相关因素所致，分酒精性和非酒精性脂肪性肝病两大类。脂肪肝时肝细胞内蓄积脂质的种类很多，但以中性脂肪-TG增多为主。丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝细胞脂肪变以及类脂质沉积病一般不列入FLD的范畴。,NAFLD的概念,非酒精性脂肪性肝病，是一种肝组织学改变与酒精性肝病相类似，但无过量饮酒史的临床病理综合征。NAFLD包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。,NAFLD的分类,根据病因，NAFLD分原发性和继发性两大类，前者与IR和遗传易感性有关，后者则由药物、毒物、感染或其他可识别的外源性因素所致。当前NAFLD的发病率不断增高，并从营养不良性向热量过剩性脂肪肝转变，药物及中毒性脂肪肝仅占5%。大多数NAFLD为代谢综合征累及肝脏的病理表现，至今仍有20的NAFLD病因不明(隐源性)。,流行现状,ALD为欧美肝病相关残疾和死亡的主要病因，近年来有下降趋势。嗜酒者中57.7%有脂肪肝，其中可能有40合并AH。欧美、日本成人NAFLD检出率1733(平均20-25%)， 肥胖及其相关代谢综合征与其高发有关。NASH检出率217(平均3%)。某些特定人群NAFLD和NASH发病率更高 不明原因血清ALT慢性升高者（4290）、肥胖症（66、19）、2型糖尿病（33 45）及高TG血症患者。29 肝活检证实的NASH（n=144)和16.4% B超证实的NAFLD患者体重、血脂、血糖正常。与遗传易感性、内脏性肥胖、体格性消瘦/代谢性肥胖有关。,肥胖、嗜酒与脂肪肝 Bellentani S et al.Ann Intern Med 2000;132:112-7,方法：抽查257名成人，其中67名对照，66名肥胖，69名嗜酒，55名肥胖+嗜酒。结果：嗜酒组和肥胖组脂肪肝患病率高于对照组，肥胖+嗜酒组脂肪肝高达94.5%。与对照组相比，脂肪肝危险性在嗜酒组增高2.8倍，肥胖组增高4.6倍，并存组增高5.8倍。 在嗜酒组，肥胖使脂肪肝危险性增加2倍；而肥胖组嗜酒仅使脂肪肝危险性增加1.3倍。结论：肥胖比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切。,中国脂肪肝的流行病学调查 范建高，世界华人消化杂志，01年第1期；中华消化杂志，02年第2期,818名北京市职员：18.3%4009名上海市职员：12.8%1050名北京市职工：11.01119名南京市干部：10.2%11372名绍兴市职工：9.58%3015名杭州市工人：5.2%4100名大庆油田工人：5.15%四川10个寺庙和尚：0.27%6553名连云港职工：离退休干部10.1%,公安干警9.0%,职员5.7%,工人3.6%,中国饮酒与肝病的流调,王辉对1987-1997年182例ALD病因分析显示，ALD在肝病中的比例呈增高趋势（4.2%/1991;17.5%/1995;21.3%/1996)2001年陕西省西安地区职工饮酒率为35.1% 2000年浙江省18237名居民调查，酒精性肝病4.34% 酒精性脂肪肝为0.94%2003年上海市4205名成人抽样调查显示，饮酒率为12.33(M22.56%,F1.43%),上海市机关职员脂肪肝流行病学研究 范建高,等.中华流行病学杂志,1998;19:407-10 World J Gastroenterol 2003,9:1106-10,研究对象：4009名上海市机关职员，男/女1.8:1,年龄18-81岁。结果：脂肪肝、眼底动脉硬化和冠心病检出率分别12.9%、10.9%、1.6%。结果：脂肪肝与年长、男性、肥胖，腰/臀比、血脂、血糖、血压增加，冠心病等16项指标密切相关。,248例脂肪肝危险因素分析 范建高,等.中华预防医学杂志,1998;32(3):189；上海医学，2001年第5期,248例，男/女为141/107，平均年龄46岁，1:1配对病例对照研究。危险因素：肥胖、特别是内脏性肥胖，高血脂、糖尿病、高血压、冠心病、过量饮酒、高脂高蛋白饮食、嗜睡、遗传、服用相关药物等。保护因素：体育锻炼、有一定工作量、少量饮酒。单因素分析显示肝炎病毒现症及既往感染与脂肪肝有关，但多元回归分析未能证实病毒性肝炎与脂肪肝的关系。,265例脂肪肝的病因分析 范建高,等.上海医学,1998;18(2):68,男147例，女118例，平均年龄49岁。肥胖(53.2%)、糖尿病(17%)和高脂血症（7.9%)，即NAFLD合计78.1%。酒精性、 HBV和HCV相关性、药物性及其他原因性脂肪肝分别占7.2%、6.4%、2.3%、6.0%。,1995至2002年宝钢队列人群脂肪肝和ALT异常的变化趋势（平均每次检查15000职工）,年龄与脂肪肝患病率改变的关系,上海市成人脂肪肝的患病率与危险因素 范建高,等.中华肝脏病杂志,2005,13:83-88；J Hepatol 2005,43:508-14,年龄性别调整后，上海市成人脂肪肝患病率为17.29%，其中NAFLD占88.78%，而酒精性脂肪肝只占4.53%。肥胖与脂肪肝的关系比过量饮酒与脂肪肝的关系更为密切。肥胖但无过量饮酒者患脂肪肝的风险是过量饮酒但无肥胖者的3.2倍(95%CI 1.0-10.1)。,Prevalence of fatty liver after adjustment by age and sex,Influence of age and sex on prevalence,Mutual influences of obese and drinking on the prevalence of fatty liver,脂肪性肝病的自然转归,脂肪肝的自然史,局灶性脂肪肝对身体一般并无影响，而弥漫性脂肪肝往往有临床危害。急性脂肪肝病情重，近期死亡率高；慢性脂肪肝远期预后不良，酒精性比非酒精性预后差。肝炎后脂肪肝的预后取决于肝炎本身进程，但并存的肝脂肪变及其基础疾病可促进肝病进展，并影响其对干扰素的治疗效果。脂肪肝一旦发生肝硬化其预后同病毒性肝硬化，可导致肝细胞癌、肝功能衰竭和移植肝复发。,单纯性脂肪肝与肝硬化Dam-larsen S, et al. Scand J Gastroenterol 2005;40:460-7,方法：417例肝活检证实的单纯性脂肪肝，其中非酒精性170例、酒精性247例，分别随访19.9年和12.8年。结果：非酒精性脂肪肝组仅1例(0.6%)发生肝硬化，而酒精性脂肪肝组有54例（22%）发生肝硬化。结论：与ALD不同，NAFL为相对良性肝病，很少发生肝硬化。没有NASH就没有肝硬化，而没有肝硬化就无肝病残疾和死亡。,NAFLD与肝硬化,Matteoni 1999等发现，59例NAFL10年内仅3%发生肝硬化，而73例NASH 5年、10年肝硬化的概率分别为15%和25%。Fassio 2004 等对106例NAFLD动态肝活检显示，NASH患者肝病进展速率为0.059纤维化单位/年，约为丙型肝炎的一半。Farrell 2005 认为，尽管10年内可能有15-25%的NASH并发肝硬化，其中30-40%最终死于肝病，然而NAFL发生NASH的概率可能仅有10-20%。,影响NAFLD预后的主要因素Gut 2004;53:750-55,Dam-Larsen等发现，与酒精性脂肪肝不同，单纯性非酒精性脂肪肝患者肝脂肪变程度与其远期预后无关。然而，众多研究研究显示NAFLD患者远期死亡率显著高于同期年龄和性别配对的普通成人。NAFLD可使50岁以下患者寿命缩短4岁，50岁以上者缩短10岁？,影响NAFLD寿命的因素Matteoni Ca, et al. Gastroenterology 1999;116:1413-19,方法：132例肝活检证实的NAFLD随访8.3+/-5.4年，98例再次肝活检。结果：随访中共有48例死亡，其中恶性肿瘤11例，肝硬化9例，冠心病9例，其他心脏病2例，感染及糖尿病相关死亡各3例，急性肺栓塞、外周血管疾病、血管炎各1例。结果：尽管单纯性脂肪肝组与脂肪性肝炎组死亡率无显著差异，但肝病死亡主要见于脂肪性肝炎患者。,影响NAFLD的寿命的因素Adams LA, et al. Gastroenterology 2005;129:113-21,方法：420例社区确诊的NAFLD，随访4.6+/-4年，累计3192人年，其中男性231例，入选时平均49岁，8例有肝硬化。结果：新发13例肝硬化，13例肝病并发症，1例肝移植；91例糖尿病、96例血脂紊乱、94例高血压。结果：53例（12.6%）死亡，其中恶性肿瘤15例，冠心病13例，肝病7例，感染6例，COPD 2例，充血性心衰2例，肺栓塞、脑卒中、动脉夹层血肿各1例。如将入选时肝硬化患者剔除则仅2例死于肝病。整组病例死亡率随血糖增高而显著增加。,糖尿病合并NAFLD患者死因分析,Younssi2004等报道，与88例无糖尿病者相比，44例合并糖尿病的NAFLD患者肝硬化（25% vs 10.2%)和肝病死亡(18.2 vs 2.3%)显著增加。Marchesini2005等发现，糖尿病和心血管疾病住院患者肝活检脂肪性肝炎、肝纤维化检出率并不低于肝病病区。老年糖尿病患者尸检肝硬化检出率高达10%，糖尿病脂肪肝患者肝病死亡可能被心脑血管事件所隐盖。Sasaki1989等对1939例糖尿病随访9年，发现血管事件为最常见死因，心脏病占19%，脑血管病16%，肾病13%，而肝病仅为6%。,影响NAFLD预后的主要因素,NAFLD 10-20%NASH 15-25%肝硬化30-40%肝病相关死亡（亚急性肝衰，肝细胞癌，移植肝复发）NASH很少需要肝移植（2%），美国每年因NAFLD而肝移植者仅占全部NAFLD的0.002%。NASH5年和10年生存率分别为67和59，而同期对照ASH分别为38和15。NAFLD随着BMI和血糖升高，寿命明显缩短，死亡率增高，但死因主要为代谢综合征相关肿瘤、动脉粥样硬化性心脑血管事件，肝病相关死亡主要见于NASH患者。,脂肪肝与动脉硬化的关系,脂肪肝与动脉硬化关系密切范建高,等.中华预防医学杂志,1998,32:189; 中华肝脏病杂志2002;10:176-78,与动脉粥样硬化密切相关的是非酒精性脂肪肝而非酒精性脂肪肝。非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化享有许多共同的危险因素。非酒精性脂肪肝与动脉粥样硬化和冠心病关系密切，且不受年龄、性别、BMI、吸烟和少量饮酒的影响。,脂肪肝为动脉硬化的危险因素Volzke H, et al. World J Gastroenterol 2005;11:1848-53,方法：随机抽查4222名无病毒性肝炎的成人，利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。结果：脂肪肝患病率29.9%，在45岁以上成人中脂肪肝与动脉硬化呈正相关，但此关系在去除冠心病的危险因素后不再存在。结果：脂肪肝组颈动脉斑块检出率显著高于对照组；调整危险因素后，脂肪肝与颈动脉斑块之间仍存在相关性，NAFLD患者尤其明显。,脂肪肝为动脉硬化的危险因素Brea A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1045-50,方法：对40例NAFLD进行1：1配对研究，利用超声波检测脂肪肝和颈动脉硬化。结果：脂肪肝组颈动脉粥样硬化检出率显著高于对照组（50% vs 25%），伴IMT显著增加。结果：多因素分析显示年老、脂肪肝和血清铁增高为IMT增加的独立危险因素。在腰围正常者，脂肪肝组IMT仍显著高于无脂肪肝组。结果：性别年龄调整后，IMT增高次序为无FL和无MS组无FL的MS组无MS的FL组FL+MS组。,脂肪肝与冠心病关系密切Lin YC, et al. World J Gastroenterol 2005;11:4838-42,方法：比较2088例常规体检的男性 B超脂肪肝检出率和ECG心肌缺血之间的关系，平均年龄41岁。结果：超重、脂肪肝和冠心病检出率分别为41.4%,29.5%,17.1%。各危险因素检出率均随脂肪肝程度的加重而增高。结果：脂肪肝组中超重者冠心病检出率显著高于无超重者（30.1%vs19.1%)。与对照组相比，脂肪肝+超重、脂肪肝、以及超重者冠心病的OR值分别为2.95,1.60,1.11。,NAFLD患者心脑血管事件增加Hamaguchi M,Third JSH NASH Conference,2004,方法：1998年健康体检的450例NAFLD以及性别年龄相配的1394名对照，随访中分3组：持续脂肪肝组C，一直无脂肪肝组N，变化组I。指标：比较各组间心血管事件、脑血管事件、以及冠心病的发病率差异。结果：C组危险因素检出率以及冠心病和心、脑血管事件均显著高于N组。,脂肪肝促进动脉硬化发病机制和治疗对策,脂肪肝促进动脉硬化的机制,内脏性肥胖的作用，胰岛素抵抗影响，肝脏成脂性改变。NAFLD可能反映危险因素聚集，NAFLD患者代谢紊乱危险性增加。肝细胞损伤的不良影响，肝细胞功能减退的作用。 NASH可能为全身低度炎症反应的大本营，与内皮功能障碍、高凝低纤状态等有关。,NAFLD与内皮功能障碍Villanova N, et al. Hepatology 2005 Jun 4,方法:对52例NAFLD及28例性别年龄相配对的对照，通过测定肱动脉对缺血的扩张反应性反映内皮功能。结果：在调整了年龄、性别、BMI和IR后，NAFLD仍与内皮功能减退密切相关。结果：NASH患者内皮功能减退和10年内发生冠心病的危险性比NAFL更为明显。,NAFLD与全身炎症反应和糖尿病Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:193-197;Diabetes 2004,53:2623-32;Eur J Clin Invest2005,35:369-74,NAFLD患者血清CRP和TNF等炎症指标增加，CRP与NAFLD患者转氨酶水平增高独立相关。NAFLD患者血清ALT和AST水平为并发2型糖尿病和代谢综合征的独立预测因素。,脂肪肝与MS关系的横断面研究范建高,等.中华内分泌代谢杂志,2005;21:337-343; J Ggastroenterol Hepatol ( in press),方法:随机多级分层整群抽得3175例上海市成人,发现脂肪肝和MS检出率分别为22.87%和20.82%。结果：与肥胖、内脏性肥胖相比，脂肪肝判断危险因素聚集率、特异率、阳性预测值以及归因度百分比最高。结果：脂肪肝与代谢紊乱和MS的关系并不完全依赖于BMI。,Influence of age on prevalence,Analysis of risk factors for fatty liver,Analysis of risk factors for fatty liver,NAFLD患者代谢紊乱危险性增加Friis-Liby I, et al. Scand J Gastroenterol 2004;39:864-69,方法：102例NAFLD平均随2.8+/-1.2年，其中男性62例，中位年龄46岁。结果：随访中平均BMI无明显变化，新发DM或IGT18例，高血压22例。确诊高胰岛素血症19例，血脂异常65例。结果：19例再次肝活检，89%为NASH，但肝纤维化并不严重，未见肝硬化。,脂肪肝与MS关系的队列研究,方法：对1995-96年查体B超确诊的358例脂肪肝与性别年龄相配的788例对照，逐年随访至2002年。结果：入选时脂肪肝组各项代谢紊乱检出率均显著高于对照组；随访中脂肪肝组新发代谢紊乱和MS的概率显著高于对照组。结果：去除入选时已确诊MS者剩下862例研究对象，其中脂肪肝组175例，对照组687例。随访中脂肪肝组代谢紊乱和MS检出率显著高于对照组，脂肪肝为MS重要的独立危险因素，肥胖可促进脂肪肝患者MS的发生。,代谢综合征与脂肪肝,MS与脂肪肝关系密切，NAFLD是MS的组成部分，为MS累及肝脏的病理改变，IR是MS和脂肪肝的中间环节，IR为NAFLD的原发病因而非结果。IR和代谢综合征的检出率及其严重程度：NASH合并进展性肝纤维化NASH单纯性脂肪肝对照人群。IR既可作为初次打击又可作为二次打击参与NAFLD的发生和发展。,细胞因子（TNF- ),NAFLD的发病机制,二次打击学说,脂肪肝与MS和动脉硬化,对于热量过剩的个体，脂肪肝对MS和动脉硬化的影响可能比内脏脂肪沉积更为重要。脂肪肝判断危险因素的聚集和动脉粥样硬化的价值显著优于BMI和腰围。脂肪沉积的肝脏及其所致的炎症可诱发和（或）加剧IR，促进糖脂代谢紊乱和动脉硬化的发生和发展。脂肪变的肝细胞生物学特性发生改变（成脂性改变、原有肝细胞功能减退），可能有助于动脉硬化的发生。影响NAFLD，特别是NAFL预后的主要因素为动脉硬化性心脑血管事件，而非肝硬化。,NAFLD的治疗对策,首要目标为控制代谢紊乱，防治2型糖尿病和血管事件；次要目标为逆转肝细胞脂肪变，减少肝损伤、胆囊炎和胆结石的发生；附加要求为防治NASH，阻止肝纤维化进展，减少肝硬化的发生。,NAFLD的治疗措施,健康宣教提高对疾病的认识，改变不良的生活方式；控制体重/减少腰围、改善胰岛素抵抗、降低血糖和血压、调整血脂；减少或避免“附加打击”，必要时使用保肝药物防治脂肪性肝炎/阻止肝病进展。,谢谢！,