第5章 免疫器官和组织ppt课件.ppt

第五章 免疫系统的组织与细胞,第一节 免疫器官与组织一、组成1.中枢免疫器官免疫细胞发生、分化和成 熟的场所。 包括：胸腺和骨髓(人和哺乳动物) 法式囊(禽类) 2.外周免疫器官及组织T、B细胞定居的场所； 免疫应答的发生部位。 包括：淋巴结、脾脏、粘膜伴随淋巴组织等。,3.免疫细胞T、B细胞、淋巴细胞、吞噬细胞、NK细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，4.免疫系统分子：补体系统、急性期蛋白、细胞因子、胃酸、蛋白溶解酶（眼泪、唾液）、乳酸和脂肪酸（汗液）,二、中枢免疫器官(一) 骨髓 造血组织，各类免疫细胞的发生场所 1.组成及分化（1）骨髓基质细胞（stromal cell）（2）造血干细胞（hematopietic stem cells）,Development of the Immune System,2.B细胞在骨髓内的发育 （1）发育过程：（从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行并逐渐发育） 淋巴样前体细胞 祖B细胞（pro-B ） 前B细胞(pre-B) 未成熟B细胞 成熟B细胞(在外周免疫器官),重链重排,轻链重排,（2）骨髓基质细胞在B细胞发育中的作用 粘附性接触 提供生长因子（3）B细胞不同发育阶段区别 免疫球蛋白的轻、重链基因重排及表达 B细胞的特征性蛋白分子的表达,Bone marrow stromal cells nurture developing B cells,Stromal cell,（4）未成熟B细胞自身耐受性的四种命运选择 通过受体编辑(receptor-editing)产生新受体； 导致B细胞克隆程序死亡，即克隆消除（clonal deletion）； 诱导永久性的对抗原无反应状态和克隆忽视（clonal ignorance）； 进入外周淋巴组织发育为成熟B细胞。,（二）胸腺,1.胸腺为T细胞分化提供微环境 影响胸腺内T细胞的分化、增殖和选择 性发育,微环境构成,胸腺基质细胞：胸腺上皮细胞、巨噬细胞、树突状细胞,细胞外基质成分,胸腺上皮细胞 影响胸腺细胞分化的两种方式 细胞细胞间相互接触 分泌细胞因子 树突状细胞 较集中存在于皮质-髓质交界 处，表达高水平的MHC-类分 子。 巨噬细胞 散在表达低水平的MHC-类分子。,细胞外基质（extracellular matrix） 组成：胶原蛋白、网状蛋白纤维、 葡萄糖胺聚糖和糖蛋白 功能：a.维持胸腺内细胞的正常生理功能； b.促进细胞细胞间的相互接触； c.胸腺细胞移行成熟。,2.T细胞在胸腺内的发育 发育过程 胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞） 被膜下区 皮质区 髓质的移行成熟过程（1）细胞表面分子的变化 “双阴性”(CD4- CD8-）胸腺细胞 胸腺被膜下区和皮质边缘区 “双阳性”（CD4+ CD8+）胸腺细胞 主要存在于皮质深区 “单阳性”(CD4+或CD8+ )TCR T细胞 皮质和髓质交界处及髓质区,（2）阳性选择与阴性选择 阳性选择（positive selection） 指发育中的双阳性(CD4+CD8+)胸腺细胞表达的TCR同胸腺上皮细胞表达的自身MHC-抗原肽分子相互作用，且具适当亲和力的DP细胞分化为单阳性T细胞，其中与类分子结合的DP细胞分化为CD8+T细胞;与类分子结合的DP细胞分化为CD4+T细胞;而不能与MHC-抗原肽结合或亲和力过高的DP细胞则发生凋亡遭克隆清除。决定T细胞对抗原应答的MHC限制性。, 阴性选择 经过阳性选择的胸腺细胞表达的TCR与树突状细胞和巨噬细胞表面的自身抗原肽-MHC或类分子复合物结合，导致自身反应性T细胞克隆清除或形成克隆不应答状态。决定T细胞自身耐受性。,发育部位 表面标志 细胞类型 被膜下区 CD4- CD8- “双阴性” 皮质区 CD4+ CD8+ “双阳性” 皮质、髓质 CD4+或CD8+ “单阳性” 交界处 髓质区 成熟T细胞,T细胞在胸腺内的发育,细胞主要表面 标志的变化,阳性选择阴性选择,二、外周免疫器官与组织T、B细胞定居的场所；,组织抗原,血液抗原,粘膜抗原,APC处理提呈抗原 T淋巴细胞 T 细胞活化分化成效应T细胞,B细胞识别特异性抗原 活化分化成浆细胞 特异性抗体,免疫应答的发生部位,淋巴结脾MALT,（一）淋巴结 T细胞约占75%，B细胞约占25% 1.淋巴结的基本结构 被膜 皮质：浅皮质区 主要由淋巴滤泡构成，B细胞区 深皮质区(副皮质区) 主要含T细胞和树突状细胞,T细胞区 髓质：主要由髓索构成,（二）脾 T细胞：占45%； B细胞：占55% 被膜 白髓：T细胞分布：动脉周围淋巴鞘（PALS ) 白髓内靠近中央动脉 B细胞分布：PALS的外周构成的滤泡 红髓 收集来自血液的抗原诱导免疫应答的发生 破坏衰老红细胞的场所,1. 组成,2.功能,（三）粘膜伴随淋巴组织 (mucosal- associated lymphoid tissue ，MALT) 指存在于呼吸道、肠道和泌尿生殖道粘膜上皮下的散在淋巴组织和一些带有淋巴滤泡的器官化的淋巴组织。,鼻相关淋巴组织（NALT）,支气管相关淋巴组织（BALT）,肠伴随淋巴组织（ GALT）,包括：扁桃体、增殖腺、阑尾和派氏集合 淋巴结（Peyer patches）,Recirculating B cells are trapped by foreign antigens in lymphoid organs,三、淋巴细胞归巢与再循环,1.归巢 成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域。,2.淋巴细胞再循环 淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程。,第二节 免疫细胞 一、T淋巴细胞（T细胞） 胸腺依赖性淋巴细胞 （thymus- dependent lymphocyte） 外周血：约占淋巴细胞总数的65%75% 胸导管：高达95%以上,（一）TCR-CD3复合物,TCR： T细胞抗原受体(T- cell antigen receptor） T细胞表面特异性识别抗原的结构。,CD3：传递T细胞活化信号。,链：同质二聚体，帮助活化信号的传导。,1.TCR（1）分类 TCR 主要分布于外周血 TCR 主要分布于皮肤和粘膜 膜外区V区和C区 跨膜区 胞浆区,（2）肽链构成,2.CD3分子（1）组成 链(1条)、链(1条)、链(2条) 均含Ig样功能区和免疫受体酪氨酸激活基序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs， ITAM) 。 （2）功能 参与T细胞发育过程中的TCR的膜表面 表达； 介导TCR与抗原接触后产生的活化信 号的传递； 成熟T细胞表面的表面标志，用于成 熟T细胞的检测。,3.链 （1）组成特点 每条链含有三个ITAM序列； 胞外区较短（9个氨基酸残基）， 胞浆区较长（113氨基酸残基）。 （2）功 能 有助于TCR-CD3复合体启动的信号的最大转导。,1.CD4分子和CD8分子 (1)CD4：CD4T细胞约占65% 组成：由单体肽链组成，胞外部分含有4个Ig样 的功能区,(二)T细胞其它主要表面膜分子,功能 协同受体 人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体 鉴定T细胞亚群（CD4）的标志,协同受体 CD4分子和TCR结合于同一MHC-抗原肽 复合物 CD4分子与MHC-类分子结 合，TCR与抗原肽结合； CD4分子增加TCR对MHC-类分子提呈的 抗原的敏感性； 促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合物介导 的信号转导作用。,(2)CD8：CD8T细胞约占35%,CD8分子与MHC-类分子的2功能区结合，可增加TCR对 MHC-类分子递呈的抗原的敏感性；促进TCR识别抗原后的TCR-CD3复合体介导的信号转导作用。,组成：由链和链或链和链组成，每 条链的胞外部分均含有一个IgV区样的 功能区。,功能,协同受体,鉴定T细胞亚群（CD8）的标志。,2.CD2分子 又称LFA-2 (lymphocyte function associated antigen-2, 淋巴细胞功能相关抗原-2)和E受体 (绵羊红细胞受体)。 （1）组成：单一肽链 （2）分布：成熟T细胞、双阳性胸腺细胞、部分双 阴性胸腺细胞及NK细胞。活化T细胞 表达水平升高。 （3）配体：LFA-3(CD58分子) （4）功能：介导T细胞与抗原递呈细胞间的粘附作 用，刺激T细胞非特异性活化；介导胸 腺细胞的发育成熟。,3.LFA-1(淋巴细胞功能相关抗原-1) 整合素家族成员 （1）组成：链1条，链1条 （2）分布：全部白细胞，活化T细胞增加表达 （3）配体：ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1,细胞间粘附分子1，CD54) （4）功能：介导T细胞的移行；在T细胞同APC或 靶细胞间起粘附作用。,4.CD28分子和CTLA-4 (cytotoxic lymphocyte antigen- 4, CD152) （1）组成：同质二聚体，每条链含一个IgV样功能区 (两者同)。 （2）配体：B7分子(两者同)。（3）分布：CD28分子 主要表达于人外周T细胞； CTLA-4分子 表达于活化T细胞。（4）功能：CD28分子与表达在APC上的B7分子结 合，为初始T细胞提供协同刺激信号，促使 T细胞活化和增殖。 CTLA-4分子同B7分子结合提供抑制信号 给化T细胞，阻止T细胞的增殖，限制T细 胞分泌IL-2。,5.CD40L(CD40 ligand，又称gp39分子)（1）分布：活化T细胞表面的糖蛋白。（2）功能 CD40L同APC表面的CD40结合， 信号给活化T细胞； 活化APC表达B7分子； T细胞表面的CD40L与B细胞表面 的CD40相互作用,产生Ig类转换。,6.丝裂原受体 如刀豆蛋白A(ConA)受体，植物血凝素(PHA)受体。,7.其它表面分子 包括细胞因子受体(IL-1R,IL-2R,IL-4R,IL 6R,IL-7R)和诱导凋亡的FasL(CD95L)，分别与相 应的细胞因子和Fas(CD95)相结合。,（三）T细胞亚群及其功能 按表达TCR类型不同 按对抗原应答所处状态不同：初始T细 胞、活化T细胞和记忆性T细胞,1.分类,T细胞,T细胞,按CD分子不同,按功能不同,T细胞,CD4T细胞,CD8T细胞,辅助性T细胞(Th),细胞毒性T细胞(CTL或Tc),抑制性T细胞(Ts),T细胞 分布：大部分分布于粘膜伴随淋巴组织；,生物学功能,细胞毒作用：介导粘膜局部细胞性免疫应答免疫调节作用：释放细胞因子（IL-2、IL-3、 IL-4、INF-、GM-CSF等） 促B细胞分化、产生抗体； 活化单核-巨噬细胞；损伤粘膜的修复作用：NKG2D与MIC-A和 MIC- B（损伤粘膜细 胞）结合受损粘膜 细胞凋亡，被正常细 胞代替。,T细胞和T细胞的比较, CD4T细胞 CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要为Th细胞亚群,识别抗原时受MHC-类分子限制 通过分泌细胞因子发挥效应功能 CD4T细胞(部分)也具有细胞杀伤功能,作用特点, CD8T细胞 CD表型：CD3+CD8+CD4-，主要为CTL细胞亚群,识别抗原时受MHC- 类分子限制 免疫调节作用, 如释放IFN-、TNF-和TNF-等细胞因子 具有细胞杀伤功能,作用特点,Th细胞 依据产生细胞因子的不同区分为Th1 和Th2,Th1细胞,主要分泌IL-2、IFN-和INF-,Th2细胞,主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,功能,功能,主要辅助细胞免疫效应 a.活化巨噬细胞，抗胞内寄生微生物 b.诱导 B细胞活化,分泌调理性抗体 c.活化CTL免疫调节作用 如IFN-可促进Th0细胞向Th1细胞分化,主要辅助体液免疫效应 a.诱导B细胞活化、分泌中和性抗体 b.通过活化补体等方式抗胞外寄生微生物免疫调节作用 如IL-4可促进Th0细胞向Th2细胞分化,功能,Th1细胞,Th2细胞,CTL(TC)细胞,特点：具有MHC-类分子的限制性,功能：细胞毒作用，免疫调节,机制,CD8+CTL,CD4+CTL,主要通过自身表达的FasL介导杀伤表达Fas分子的靶细胞,清除分泌自身抗体的B细胞, Ts 细胞（suppressor T cell）,具有抑制免疫应答作用的细胞，如Tr，Th3细胞。,初始T细胞、活化T细胞和记忆性T细胞,初始T细胞是没有接受过抗原刺激的成熟T细胞,活化T细胞是执行机体免疫效应功能的细胞,记忆性T细胞维持机体免疫记忆功能,初始T细胞与记忆性T细胞的特性比较,2.NK1.1+ T细胞 （1）表面分子：NK1.1分子、TCR-CD3复合体（2）分布：骨髓、肝和胸腺（3）组成：CD4-CD8-T细胞（多数），CD4+T细胞（少数）（4）识别抗原特点：识别由CD1分子递呈的脂类和糖脂类 抗原，不受MHC限制。（5）生物学功能： 免疫调节作用,分泌,IL-4,IFN-： Th0 Th1,细胞毒作用 杀伤肿瘤细胞,Th0 Th2,参与体液免疫应答,IgE类转换,趋化因子：MCP-1,MIP-1,NKT细胞是联系固有免疫和获得性免疫的桥梁,固有免疫,IL-2,活化,IFN-,IFN-,二、B淋巴细胞（B细胞）（一）BCR复合体,1.组成,BCR (mIg),功能：特异性识别抗原,意义：B细胞的主要标志，成熟B 细胞 主要表达mIgM和mIgD,Ig(CD79a)Ig(CD79b),结构特点：各含一个ITAM结构,功能,传导BCR同抗原结合产生的活化信号（为主要信号传导分子） 参与mIg合成后的转运和表达。,（二）B细胞其它主要表面膜分子 1.CD19和CD21分子,(1)B细胞协同受体： CD19，CD21（CR2）， CD81(TAPA-1),增强BCR识别抗原产生的信号： 补体系统活化 C3d片段 与Ag结合 同CD21和BCR结合 协同受体与BCR交叉连接 增强BCR识别抗原产生的信号。 B细胞重要标志，表达于前B细胞到成熟B细胞各发育阶段。,(2)功能,CD45,The B cell co-receptor,2.CD40分子TNF受体家族成员 (1)分布：B细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。 (2)生物学功能 同CD40L(活化T细胞)结合 促B细胞对TD- Ag应答； 诱导Ig同种型的类别转换； 同BCR交叉连接，再通过与T细胞直接接触维持 生发中心B细胞的存活。,3.Fc受体 (1)组成：主要为FcR-B1分子，含一个ITIM (immuno-receptor tyrosine-based inhibitory motifs)基序。 (2)功能：FcR-B1+IgG抗体（可溶性的）结合， 抑制初始B细胞对抗原应答的活化。,4.补体受体(1)组成：CR1(CD35)和CR2(CD21)(2)功能： CR1+C3b(或C4b、iC3b) 调节B细胞 的活化增殖。 B细胞协同受体组成分子 与iC3b、C3d和C3dg结合促进B细胞活化 EB病毒的受体, CR2,5.B7分子 协同刺激分子 (1)组成：B7.1（CD80），B7.2（CD86） (2)分布：成熟B细胞 初始B细胞低表达; 活化B细胞高表达。 (3)功能：高水平表达B7分子的B细胞是有效抗原 提呈细胞。,6.丝裂原的膜结合分子 如LPS受体，与LPS结合后，直接诱导静息B细胞活化，增殖与分化。,（三）B细胞亚群及其功能 根据对抗原的刺激状态 依据CD5分子表达,分类,初始B细胞活化B细胞记忆B细胞,B1细胞（CD5 B细胞） CD5+ B2细胞 CD5-,表4-2 B1和B2细胞特性的比较,三、抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC) 概念：指能摄取处理抗原，将蛋白质降解成肽片段，并同MHC分子结合，一同表达在细胞膜表面，提供给T 细胞识别活化的一类高度专门化的细胞 主要包括：树突状细胞、巨噬细胞和B细胞,(一)树突状细胞(dendritic cells，DC) 1.来源 来自于骨髓内的髓样前体细胞未成熟DC（骨髓内） 血液 外周非淋巴组织，受到病原体感染或摄取抗原 外周淋巴组织，发育为成熟的DC。 2.功能 提呈抗原给T细胞。,未成熟DC与成熟DC区别,4.未成熟DC摄取抗原物质的两种方式(1)通过表面受体识别和吞噬抗原(2)通过巨胞饮作用（macropinocytosis）,（二）巨噬细胞 抗原提呈作用与DC基本类似。 （三）B细胞 BCR识别、结合抗原 抗原内化 处理、 提呈给CD4 T细胞识别。,（四）抗原提呈的机制,1.溶酶体提呈途径（MHC-类分子途径）,摄取抗原,吞噬小体,吞噬溶酶体,MHC-类分子,Ii链,复合体,MC,+,抗原肽MHC-类分子复合物,Ii链降解,CLIP,2.胞质溶胶提呈途径（MHC-类分子途径）,胞浆内的抗原，经酶降解成小的肽片段，与MHC-类分子结合成复合物，然后转送到细胞膜表面，供CD8+ T细胞识别的过程。,3.交叉提呈途径,交叉提呈指DC可将某些外源性抗原肽循MHC-类分子途径提呈。外源性抗原被APC摄取后，从内体转向胞质溶胶中，循经典的MHC-类分子途径被提呈。,4.非经典MHC 分子（CD1）提呈途径,APC摄入脂质抗原并转运至MC， MC中大量的酶可以降解脂质抗原的糖基；新合成的CD1分子经高尔基体进入MC并与脂质抗原结合，然后转运至细胞表面，提呈给DN和CD8+T细胞识别。,要点1.T、B细胞表面重要的膜分子及其功能2.人类成熟T细胞的主要亚群3.阳性选择与阴性选择4.Th1与Th2细胞5.抗原提呈细胞的概念以及提呈机制,